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不知道大家还记不记得三阴性乳腺癌的“神药”戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）？通过靶向Trop2精准释放细胞毒性药物SN38，一举让三阴性乳腺癌治疗的有效率提高了7倍。 而在我们国内，其实也有一款与戈沙妥珠单抗十分相似的ADC药物——ESG401，同样靶向的是Trop2分子，同样搭载的是细胞毒性药物SN38。 目前，ESG401正在国内开展I/II期研究，参与研究就可以免费使用这一国产新型ADC药物。 乳腺癌发病率居所有女性恶性肿瘤首位，被称为“粉红杀手”。根据《2020年全球最新癌症负担》数据显示，乳腺癌已超越肺癌，成为“全球第一大癌症”。同时，中国的乳腺癌发病率正以每年3%~4%的速度迅速增长。 在乳腺癌中，雌激素、孕激素和HER2表达均为阴性的三阴性乳腺癌（TNBC）是最难治疗的一类。但TNBC也有它自己的命门，90%左右的TNBC都有中高水平的Trop2表达。 在今年的ASCO年会上，诗健生物公布其靶向TROP2 ADC（ESG401）的I期研究数据： 截至2023年2月3日，35名（年龄中位数为53岁）患者在剂量递增试验中（剂量为2-20mg/kg）接受了≥1剂量的ESG401治疗。33名可评估疗效的患者中，观察到12例部分缓解（PR），4例患者达到SD≥24周。其中： ● 11名TNBC患者的ORR和DCR分别为36%（4/11）和64%（7/11）； ● 13名HR+/HER2-BC患者的ORR和DCR分别为62%（8/13）和77%（10/13）； ● 2名有脑转移的患者都有明显的颅内反应。 数据截止时，有11名（31%）患者仍在接受治疗，3名患者的治疗时间超过12个月，最长的治疗时间达到12.9个月。 有效剂量组患者的疗效 研究中最常见的治疗相关不良反应（TRAE）是白细胞减少（80%），中性粒细胞减少（69%），贫血（66%），疲劳（54%），恶心（51%）和呕吐（46%）。最常见的≥3级TRAE是白细胞减少症（29%）和中性粒细胞减少症（31%）。没有≥3级的血小板减少症、腹泻、皮疹或口腔黏膜炎。没有观察到间质性肺病（ILD）。 本次临床招募仅限乳腺癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】队列1：HR+/HER2-乳腺癌既往接受过1-2线化疗。队列2：三阴性乳腺癌初治。 【2】排除既往接受过含有靶向拓扑异构酶I化疗药物的任何治疗（包括ADC）；或接受过靶向Trop2的治疗（包括ADC）的患者。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：  

乳腺癌是女性健康的一大威胁，也是目前患病率最高的一种癌症。在乳腺癌中，最难治的当属三阴性乳腺癌（TNBC）。 TNBC易转移易复发，进展迅速。而且，癌细胞表面的激素受体和HER2均为阴性，缺乏可靶向的靶点，治疗选择十分有限。不过近些年来也诞生了不少TNBC的新疗法。 乳腺癌的分型 1 早期TNBC治疗的进展 近些年来，早期TNBC治疗的最大进展当属新辅助治疗的广泛应用。所谓新辅助治疗，指的就是在手术切除肿瘤前，预先通过化疗、免疫治疗等全身治疗手段，缩小肿瘤，降低肿瘤分级。 研究显示，如果能通过新辅助治疗达到病理完全缓解，TNBC患者的5年生存率也能达到90%左右，与其它亚型的乳腺癌相当。而且，通过新辅助治疗让肿瘤降级，也让更多的患者得以保留乳腺，避免创伤很大的腋窝淋巴结清扫。 除了化疗外，PD-1抑制剂和PARP抑制剂也开始分别被用于PD-L1阳性和BRCA突变的TNBC患者，效果也都不错，病理完全缓解率更高。 早期TNBC的治疗手段 2 晚期TNBC治疗的进展 近些年来，新的晚期TNBC治疗方法可谓层出不穷，在ADC药物、PARP抑制剂等诸多治疗方法的围攻下，晚期TNBC早已不是一个不治之症了。 晚期TNBC的治疗手段   欲使其灭亡，先使其疯狂 在TNBC中，大约有15%左右的患者携带了种系BRCA突变。这一突变让她们的DNA损伤修复能力被削弱，患乳腺癌的风险大大增加，但也让癌细胞对剩余的DNA损伤修复途径——PARP更为依赖。 PARP抑制剂就是针对BRCA突变癌细胞的这一弱点，让癌细胞的基因疯狂突变而死亡。在BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中，PARP抑制剂奥拉帕利相比化疗，把患者的中位生存期从17.1个月延长到了19.3个月。 PARP抑制剂让BRCA突变的癌细胞突变致死 靶向其它靶点 TNBC难治是因为它表面缺乏激素受体和HER2，传统的靶向药物无法应用。但是，TNBC表面还有其它可控靶向的靶点，比如Trop-2。Trop-2是一种广泛存在于多种实体瘤表面的标志分子，在TNBC中的中高表达率有90%左右。 在III期临床试验中，靶向Trop-2分子的ADC药物戈沙妥珠单抗将晚期TNBC患者的中位无进展生存期从1.7个月大幅提高到5.6个月，中位总生存期也从6.7个月延长到12.1个月。目前，这一药物已经在国内获批上市。 除戈沙妥珠单抗外，同样靶向Trop-2的Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）也在初步试验中也取得了不错的疗效，客观缓解率达到了35%。 ADC药物通过靶向Trop-2，将其上搭载的细胞毒性药物送给癌细胞 你的三阴，真的三阴吗? 虽然说三阴性乳腺癌的定义是雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性，但阴性并不意味着完全不表达这些分子。比如说HER2，只有免疫组化评分达到3+才被视为阳性，1+和2+的低表达患者只是因为使用曲妥珠单抗等传统HER2靶向疗法效果不佳，才被视为阴性。 但最近，一款HER2靶向的ADC药物DS-8201挑战了HER2的阳性标准。在包括45%TNBC患者的HER2低表达患者中，DS-8201相比医生选择的化疗，将中位无进展生存期从5.1个月提高到9.9个月，中位总生存期从16.8个月延长到23.4个月，首次让HER2低表达患者也能从HER2靶向治疗中获益。 在HR阴性乳腺癌中，有22.5%为HER2低表达，原先被视为TNBC 此外，通过雄激素受体、PI3K、EGFR等靶点治疗TNBC的研究也都取得了一定的成果。大红大紫的免疫治疗虽说在TNBC中一路走的磕磕绊绊，多个适应症获批又被撤回，但K药联合化疗在PD-L1阳性的小部分患者中还是有不错的效果。 希望将来能有更多更有效的TNBC疗法诞生。但也不要忘了，定期筛查，及时在早期发现肿瘤，才是乳腺癌防治的最佳法宝。  

要点提示 1. Lancet Oncol：术前放疗+乳房切除术后即刻进行皮瓣重建可行且安全 2. Blood：口服阿扎胞苷可延长AML缓解期患者的生存期，且与MRD状态无关 3. 新药：针对宫颈癌，首个国产PD-1+CTLA-4联合疗法拟纳入突破性疗法 4. 新药：针对TNBC，国产TROP2-ADC获批开展Ⅲ期临床 01 Lancet Oncol：术前放疗+乳房切除术后即刻进行皮瓣重建可行且安全 在乳房切除术和自体游离皮瓣乳房重建前进行放疗可避免不良辐射对健康供体组织造成影响以及辅助放疗的延迟，然而目前仍缺乏相应证据。近日，Lancet Oncology上发表了PRADA研究数据，该研究旨在探讨在需要乳房切除术的乳腺癌患者中，在术前放疗后行保留皮肤的乳房切除术和深下腹上穿支（DIEP）皮瓣重建的可行性。研究表明，术前放疗后保留皮肤的乳房切除术后立即进行DIEP皮瓣重建是可行且安全的。 研究发表截图 在这项多中心、前瞻性、非随机的可行性研究中，研究人员纳入年龄在18岁以上、实验室诊断为原发性乳腺癌、需要乳房切除术和术后放疗且适合进行DIEP皮瓣重建的患者。术前新辅助化疗后3-4周开始放疗，并按需给予乳腺及区域淋巴结放疗。术前放疗结束后，计划进行2-6周的保留皮肤乳房切除术和DIEP皮瓣重建。主要终点是术后4周存在需要包扎的大于1cm的开放乳房创口的患者比例，在所有参与者中进行评估。 2016年1月25日至2017年12月11日期间，共入组33例患者。在术后4周，33例患者中有4例（12.1%，95% CI 3.4%–28.2%）的开放乳房创口大于1 cm。1例（3%）患者合并湿性脱屑（3级）。无严重治疗相关不良事件发生，无治疗相关死亡。 02 Blood：口服阿扎胞苷可延长AML缓解期患者的生存期，且与MRD状态无关 强化化疗缓解后的急性髓系白血病（AML）患者若存在可测量残留病（MRD），则预示着早期复发和较低的生存率。延长MRD阴性时间或将MRD+转化为MRD−状态的缓解后维持治疗可延缓或防止复发，并提高总生存期（OS）。近日，Ⅲ期QUAZAR AML-001试验数据在Blood发表，研究显示，对于强化化疗后首次缓解的≥55岁且不适合造血干细胞移植的AML患者，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷（AZA）显著延长了 OS 和无复发生存期（RFS）。尽管MRD的存在与否是OS和RFS的一个强预后指标，但与安慰剂相比，口服AZA维持治疗带来了额外的生存获益，与患者基线MRD状态无关。 研究发表截图 研究人员对基线和每3个周期中第1天收集的系列样本采用多参数流式细胞术评估MRD（骨髓中≥0.1%的白血病细胞）。正如预期，基线MRD状态与OS和RFS显著相关。多因素分析显示，与安慰剂相比，口服AZA显著改善了OS和RFS，且与基线MRD状态无关。与安慰剂相比，口服AZA治疗还将MRD阴性持续时间延长了6个月，并导致治疗期间从基线时的MRD +到MRD−的转化率更高：分别为37%和19%。在口服AZA组中，24%的MRD缓解者在治疗开始6个月后达到MRD阴性。 03 新药：针对宫颈癌，首个国产PD-1+CTLA-4联合疗法拟纳入突破性疗法 4月6日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物PD-1单抗信迪利单抗+CTLA-4单抗IBI310联用方案拟纳入突破性疗法，用于经一线及以上含铂化疗失败或不能耐受的晚期宫颈癌。 CDE官网截图 信迪利单抗是一款PD-1抑制剂，目前已在中国获批4项适应证，包括3项一线治疗适应证：非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、鳞状NSCLC、肝细胞癌和三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤，且均已纳入医保；IBI310为伊匹木单抗生物类似药，是一款重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体。 04 新药：针对TNBC，国产TROP2-ADC获批开展Ⅲ期临床 4月7日，科伦药业宣布TROP2抗体偶联药物SKB264（TROP2-ADC）获批临床，治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。这项随机对照试验将作为支持上市申请的Ⅲ期临床试验。 SKB264为科伦博泰拥有自主知识产权的TROP2抗体偶联药物（TROP2-ADC），于2020年4月获得国家药品监督管理局的默示许可，目前正在中美开展针对多个瘤种的Ⅱ期临床试验。   参考文献： [1]. Paul T R Thiruchelvam, et al. Primary radiotherapy and deep inferior epigastric perforator flap reconstruction […]

文章来源：汝爱一生   乳腺癌就像一个“大家族”，可细分为luminal A型、luminal B型、HER-2阳性和三阴型四大亚型。其中三阴型乳腺癌（TNBC）是最“毒”的一种。正如其名，“三阴”指的就是雌激素受体、孕激素受体和HER-2这三个主要治疗靶点均为阴性。多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，有相当一部分的TNBC患者承受了化疗毒副作用带来的痛苦，且一旦化疗耐药复发转移几乎不可治愈。所以科学家们对TNBC的治疗研究一直在不断地探索，也逐渐找到了适合TNBC的新靶点和治疗方向。 K药到达双重主要临床终点！ 将EFS事件风险降低了37%！   今日，默沙东（MSD）宣布，其抗PD-1疗法Keytruda在治疗高风险早期三阴性乳腺癌（TNBC）中达到达3期主要临床终点。   在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。   在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）观察到了 pCR，而在单独接受化疗的患者中为 51.2%（n = 201；P = .00055）。且无论 pCR 定义如何，都能从K药免疫治疗方案中获益。   在 498 名 PD-L1 阳性患者（定义为综合阳性评分 (CPS) 为 1 […]

文章来源：汝爱一生     三阴乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌患者，约占所有乳腺癌的10%-15%。其肿瘤病理组织学分级较差，恶性程度高，肿瘤组织生长快，侵袭性强，堪称“最难治”乳腺癌。 但幸运的是，与其他亚型相比，三阴性乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表达水平和表达强度高；且与非三阴性乳腺癌相比，三阴性乳腺癌高表达PD-L1。因此，三阴乳腺癌是最适合免疫治疗的乳腺癌亚型。化免联合的疗法已在三阴乳腺癌中取得了令人鼓舞的研究成果，且在两大指南中均被推荐。而本次2021 ASCO大会上将口头报道一项新型组合疗法——在PD1和紫杉醇的基础上添加抗血管生成剂一线治疗三阴乳腺癌的疗效和安全性。效果究竟能否1+1+1>3？让我们一探究竟。 PD-（L）1协同抗血管生成剂 抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋于正常状态，而肿瘤血管的正常化能够提升免疫细胞对肿瘤的浸润，让肿瘤微环境有更多的CD8+T细胞和B淋巴细胞等，从而改善肿瘤免疫微环境。 PD-1抗体的效果与肿瘤微环境中PD-L1表达有关，PD-L1阳性特别是PD-L1高表达的患者可能对该类药物更敏感，而抗血管生成药物能够诱导肿瘤PD-L1表达，使患者对免疫治疗更加敏感。从用药机制上免疫疗法联合抗血管生成治疗可以起到协同增效的作用。  卡瑞利珠单抗三联法， 一线治疗TNBC，ORR达81.3% 国产PD1卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在三阴性乳腺癌中已显示出其良好的抗肿瘤活性，在重症患者中观察到了52.6%的ORR率。在FUTURE-C-PLUS研究中评估了法米替尼(famitinib)联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。 在这项前瞻性单臂2期研究中，符合条件的患者年龄为18-70岁，均患有未经手术治疗的IM亚型、不可切除的局部晚期或转移性TNBC。通过免疫组织化学将IM亚型定义为CD8 +。符合条件的患者接受了卡瑞利珠单抗（200 mg ，d1、15，q4w），白蛋白紫杉醇（100 mg / m^2 ，d1、8、15，q4w）和法米替尼（20 mg，d1-28，q4w）直至病情进展（白蛋白紫杉醇至少6个周期）。主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。 从2019年10月到2020年10月，共招募到了48位患者。在意向性治疗人群中的48名患者中有39名（81.3％; 95％CI 70.2％-92.3％）达到了已确认的客观反应，中位反应时间为1.8个月（95％CI为1.8-2.0个月）。中位随访时间9.0个月，无进展生存期（PFS）和反应持续时间数据尚不成熟。有30名患者（62.5％）仍在接受研究治疗。9个月预估的PFS率为60.2％（95％CI，43.2％至77.3％）。3或4级不良反应是中性粒细胞减少（33.3％），贫血（10.4％），发热性中性粒细胞减少症（10.4％），血小板减少症（8.3％），高血压（4.2％），甲状腺功能减退（4.2％），蛋白尿（2.1％），败血病（2.1％）和免疫相关心肌炎（2.1％）。两名患者发生了与治疗相关的严重不良事件。没有报道与治疗有关的死亡。生物标志物分析结果表明，GSK3A体细胞突变可能具有预测免疫治疗反应的潜力。  再看IMpassion 130， 如何才能获得OS获益？ IMpassion 130研究是一项评价阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的关键3期研究，研究共计入组902例患者，按照1:1随机分组，分别接受阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗，直至疾病进展或毒性无法耐受。 该研究结果已经过数次数据分析，并在近两年的各大国际肿瘤学会议上报道。本次ASCO大会口头报道肿瘤微环境(TME)对其疗效的影响。结果发现：T药+白紫杉醇可以明显改善患者PFS，但其OS改善只存在于肿瘤浸润免疫细胞（IC）的 PD-L1 表达阳性（≥ 1% 认定为 PD-L1 阳性）基底细胞样免疫激活型（BLIA）亚组。 综合分析 可以看出，在IMpassion 130研究中，仅有PDL1阳性患者取得了OS获益，而在FUTURE-C-PLUS这项免疫联合抗血管疗法中，无论PD1状态如何，患者均获得了ORR获益。而卡瑞利珠联合法米替尼究竟能否再获得OS获益？是否与PD1状态有关？期待之后的研究结果。  参考 文献 中国医学论坛报社 ASCO 2021