免疫疗法来袭！K药降低三阴乳腺癌进展风险37%，最难治乳腺癌有望得到治愈！-咚咚肿瘤科

文章来源：汝爱一生

乳腺癌就像一个“大家族”，可细分为luminal A型、luminal B型、HER-2阳性和三阴型四大亚型。其中三阴型乳腺癌（TNBC）是最“毒”的一种。正如其名，“三阴”指的就是雌激素受体、孕激素受体和HER-2这三个主要治疗靶点均为阴性。多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，有相当一部分的TNBC患者承受了化疗毒副作用带来的痛苦，且一旦化疗耐药复发转移几乎不可治愈。所以科学家们对TNBC的治疗研究一直在不断地探索，也逐渐找到了适合TNBC的新靶点和治疗方向。

K药到达双重主要临床终点！

将EFS事件风险降低了37%！

今日，默沙东（MSD）宣布，其抗PD-1疗法Keytruda在治疗高风险早期三阴性乳腺癌（TNBC）中达到达3期主要临床终点。

在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。

在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）观察到了 pCR，而在单独接受化疗的患者中为 51.2%（n = 201；P = .00055）。且无论 pCR 定义如何，都能从K药免疫治疗方案中获益。

在 498 名 PD-L1 阳性患者（定义为综合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高）的亚组中，K药研究组的 pCR 率为 68.9%，而安慰剂组为 54.9%，增加了 14 %（CI，5.3-23.1）；在 97 名 PD-L1 阴性（定义为 CPS 小于 1）的患者中，研究组和对照组的 pCR 率分别为 45.3% 和 30.3%，增加了 15%（CI，-3.3 -36.8 ）。

图片来源：八卦小和尚（感谢分享）

中位随访 39.0 个月后，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案使 EFS 事件的风险降低了37%（HR，0.63；95% CI，0.48-0.82；P = .00031）。此外，与化疗/安慰剂方案相比，免疫治疗方案使死亡风险降低了 28%（HR，0.72；95% CI，0.51-1.02；P = .03214），但是这一区别尚未达到统计显著水平，没有统计学意义。

在安全性方面，K药组中观察到≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为5.7%（vs 1.9%）。最常见的 TRAE 包括关节痛（7.9% vs 6.7%）、皮疹（4.9% vs 2.2%）和瘙痒（4.2% vs 2.2%）。

相较于单独化疗新辅助，K药+化疗作为新辅助方案后K药单药辅助给EFS带来了具有统计学意义和临床意义的改善，KEYNOTE-522在高位的早期TNBC患者中达到了EFS和pCR的双终点，K药也成为首个为TNBC的新辅助/辅助治疗的EFS带来统计学显著改善的anti-PD-1疗法。此前，3月30日FDA决定推迟批准帕博丽珠单抗（Keytruda）用于高危早期三阴性乳腺癌患者（TNBC）联合化疗作为新辅助治疗，以及术后继续单一药物作为辅助治疗这一适应症，直到获得KEYNOTE-522试验的进一步结果。此次的EFS和PCR结果不知能否让FDA监管局满意？期待它的正式获批。

指南推荐！T药联合白蛋白紫杉醇将TNBC患者生存期延长整整7个月！

除了K药，罗氏的T药在TNBC乳腺癌领域也有涉猎。T药+白蛋白紫杉醇以经典的Impassion130研究结果成功获得FDA批准一线治疗晚期TNBC PD-L1阳性乳腺癌，也是首个获得FDA批准用于乳腺癌的化免疗法。

结果显示，相对于白紫单药组（n=451），化免联合组（n=451）PFS显著延长，中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（HR 0.8，95%CI：0.69-0.92，P=0.002）。在PD-L1阳性亚组：T药联合组对比安慰剂组进展或死亡风险显著降低，中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（HR 0.62，95%CI：0.49-0.78），1年的PFS率，T药组也高于安慰剂组，分别为29.1%和16.4%。

OS分析中，在PD-L1阳性患者中，T药+白蛋白紫杉醇组对比安慰剂+白蛋白紫杉醇组，中位OS分别为25个月和18个月（HR 0.71，95% CI: 0.54-0.93），足足延长了7个月！

在今年的2021 ASCO大会上再次对Impassion130研究结果进行分析，再次明确了其获益人群，虽然T药+白蛋白紫杉醇的组合可以让所有TNBC患者都获得PFS获益，只有PD-L1 IC+炎症型肿瘤患者可以从中获得OS获益。

基于此研究结果，在2021 CSCO乳腺癌指南中首次将化免联合列为二级推荐，对于化疗耐药后的三阴乳癌患者推荐行白蛋白紫杉醇联合PD-1/PD-L1抑制剂。

I药新辅助治疗早期TNBC患者3年iDFS达92%！

在2021 ASCO大会上还公布了一项I药新辅助治疗早期TNBC乳腺癌的研究结果。

GeparNuevo试验将 cT1b-cT4a-d 肿瘤和集中确诊的 TNBC 患者随机分配至度伐利尤单抗（I药）1.5 g iv 或安慰剂，每 4 周一次。前 2 周（窗口期）给予 I药或安慰剂单药治疗（0.75 g iv），随后给予 I药或安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m² 每周一次，持续 12 周，随后给予 I药或安慰剂联合表柔比星/环磷酰胺（EC ) q2 周，共 4 个周期。

2016年6月至2017年9月，共有174名患者入组。总治疗期间，I药的pCR 率为 53.4%，而安慰剂为 44.2%（OR 1.45，95% CI 0.80–2.63，未调整的 Wald p = 0.224），未得到显著改善；但在窗口期，I药组pCR得到显著改善(61.0% vs 41.4%, OR 2.22, 95% CI 1.06–4.64, p = 0.035)。

与安慰剂相比，度伐利尤单抗显著改善3年DDFS率(91.4% vs 79.5%; HR 0.37, 95%CI 0.15-0.87, p = 0.0148)和OS率(95.1% vs 83.1%;HR 0.26, 95%CI 0.09-0.79, p = 0.0076)，3年iDFS呈延长趋势（84.9%vs76.9%；HR 0.54，95%CI 0.27-1.0，p = 0.0559）。