172个潜在靶点，克服耐药，这种新技术或将改变靶向治疗

文. 许柯

在人类细胞中，大约有514种不同的蛋白激酶在运作，这些激酶占整个人类基因组的2.5%。激酶在调节细胞蛋白活性方面起着关键作用，但在异常情况下，激酶能够推动肿瘤细胞增殖。因此如果对激酶进行抑制，就可以起到抑制肿瘤生长的作用。

比如，我们常见的靶向药物吉非替尼就属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），它通过对表皮酪氨酸激酶进行抑制，也就是作用于EGFR靶点，可以抑制肿瘤细胞的生长和增殖，从而促进肿瘤细胞发生凋亡。

当然，一个蛋白激酶抑制剂可以开发出多种靶向药物，如阿法替尼、奥希替尼等都是作用于表皮生长因子酪氨酸激酶的抑制剂。

此外，还有血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK-TKI），周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）等等。

既然如此，那514种蛋白激酶每个都能开发出几种靶向药物那还愁无药可用？

理想很丰满，现实却很骨感。首先，并不是所有的蛋白激酶都可用于肿瘤治疗，而且很多蛋白激酶是尚未开发或无法开发出靶向抑制剂的。

蛋白激酶抑制剂除了数量有限，其作用方式也导致肿瘤细胞在经过一段时间后会出现耐药。

那么有没有一种方法可以克服耐药，好好利用这些珍贵的蛋白激酶呢？

当然有！它就是靶向蛋白降解（TPD）。

2004年诺贝尔化学奖颁发给了以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose，表彰其共同发现了细胞是如何清理异常蛋白质的，即泛素调节的蛋白质降解过程。

2004年诺贝尔化学奖获得者

他们发现细胞将异常蛋白质交给泛素连接酶（E3）进行泛素化，这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处，从而把蛋白分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。

可以理解为，泛素连接酶可以将异常蛋白给盖了个章（泛素标记），盖章的蛋白就会被送往蛋白粉碎机（蛋白酶体），蛋白酶体会将这些盖了章的蛋白集中销毁（降解）。

PROTAC技术就是基于此原理开发出来的一种靶向蛋白降解手段。

该技术理论上可作用于所有的药物靶点蛋白，利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白。

PROTAC双特异性分子的作用机制

也就是说那些之前无法被利用的靶点都能得到有效地利用，也就是破解了靶点的不可成药性。

一些激酶的小分子抑制剂产生耐药性的原因常常是发生了点突变，使得小分子抑制剂失去了对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，在一定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。

PROTAC小分子还有清除蛋白堆积，以及可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白等优势。

相较于之前标准的靶向抑制疗法，靶向蛋白降解法不需要依赖与靶蛋白活性位点的紧密结合。靶向蛋白降解只需要与靶蛋白弱结合就能将其标记从而使其降解。

技术路线铺设完毕了，接下来就是将它用于医药研发了。

然而在将其用于治疗药物时研究人员还是遇到了重重困难。首先需要知道，该激酶能否被降解，其次，还需要知道，哪种类型的降解剂可能最有效。

最近一篇发表于《Cell》杂志的研究显示，来自Dana-Farber癌症研究所的科学家们鉴定出了大约200种可被降解的激酶，并绘制了首张可降解激酶图谱。

可降解激酶图谱

这张图谱将帮助研究人员设计可靶向降解这些特定激酶的分子，找到更加有效地降解剂。

虽然说理论上靶向蛋白降解可作用于所有蛋白激酶，但还是有很多激酶对降解剂不敏感。研究人员对500多种蛋白激酶进行了鉴定，最后发现了172种可被降解的激酶。这172个可被降解的激酶中，有136个可被至少2种独立的化合物降解，其中个别激酶甚至可被40种以上独立化合物降解。

该研究将进一步推进激酶降解剂的发现和开发。

致力于利用其PROTAC发现平台开发靶向蛋白降解疗法的Arvinas公司在近期向我们公布了蛋白降解剂ARV-471的最新临床结果。

ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂。1期临床试验中招募的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者平均接受过5种前期疗法的治疗。

中期试验分析表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。

ARV-471显著降低肿瘤组织中的ER表达水平

在14名可以分析抗癌活性的患者中，一名患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两名患者获得未确认的部分缓解，还有一名患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。在12名能够评估临床获益率的患者中，5名（42%）的患者达到临床获益。

ARV-471的疗效数据

以当前的研究水平和认识程度来看，靶向蛋白降解疗法尚能发挥出不错的治疗以及克服耐药的水平。相信随着对其研究的深入，一定会开发出更加安全有效且持久有效的降解剂，实现肿瘤患者长期与癌共存的愿望。

参考文献：

[1] 黄卫, 曾富华, 胡晓敏. 蛋白激酶抑制剂在抗肿瘤药物中的应用[J]. 生命的化学, 2007(02):164-166.

[2] Jemilat, Salam, Craig, et al. Waste disposal—An attractive strategy for cancer therapy[J]. Science, 2017, 355(6330):1163-1163.

[3] 王瑞峰, 杨博文, 赵冬梅,等. 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的研究进展[J]. 中国药物化学杂志, 2019(3).

[4] Katherine A. Donovan et al. Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.038.

[5] Arvinas Releases Interim Clinical Data Further Demonstrating the Powerful Potential of PROTAC® Protein Degraders ARV-471 and ARV-110. Retrieved December 14, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/14/2144367/0/en/Arvinas-Releases-Interim-Clinical-Data-Further-Demonstrating-the-Powerful-Potential-of-PROTAC-Protein-Degraders-ARV-471-and-ARV-110.html