大豆+肠道菌竟会影响靶向治疗! 研究发现大豆的肠道菌代谢物会加速药物代谢, 降低疗效

大家都知道，肠道菌会影响免疫治疗的效果，还和放化疗的不良反应有关。其实对于靶向治疗，肠道菌也有可能产生影响。

 

近日，美国普林斯顿大学的一项研究就发现，肠道菌会把大豆中的大豆皂苷代谢为大豆皂苷醇，通过孕酮X受体诱导肝药酶Cyp3a11，加快PI3K抑制剂阿培利司的代谢，降低药物疗效^[1]。

 

在接受阿培利司治疗的胰腺癌小鼠中，去除大豆皂苷等其它成分的纯化饮食相比普通饮食，让小鼠的生存期延长了数个月。乳腺癌小鼠中，纯化饮食下阿培利司的治疗也会有更好的效果。

 

大豆中大豆皂苷的肠道菌代谢物加快药物代谢，降低疗效

 

研究人员注意到大豆皂苷和肠道菌的作用，还要从生酮饮食说起。此前，不少研究都发现生酮饮食能减缓肿瘤生长，增强抗癌药物的活性。特别是在胰腺癌的小鼠模型中，生酮饮食能与PI3K抑制剂产生明显的协同作用，延长小鼠的生存期^[2]。

 

不过这项研究有一个bug——试验小鼠的标准饲料主要由未精制的食物（包括玉米、大豆、小麦和鱼类等）组成，而生酮饲料则是纯化的油脂和酪蛋白。也就是说，研究所用的生酮饲料少了很多食物中的活性物质。

 

生酮饮食对阿培利司的增效作用，到底是因为生酮，还是因为缺少了食物中的活性物质？研究人员专门又制作了一种高碳水的纯化饲料作为对比。

出人意料的是，纯化饲料和生酮饲料都大大增强阿培利司对胰腺癌的治疗效果。而且相比生酮饲料，纯化饲料还没有降低小鼠体重的副作用，耐受性更好，大部分小鼠都能完成160天后的试验并在结束时存活。

 

纯化饲料联合阿培利司，显著延长小鼠生存期

 

也就是说，阿培利司疗效的增强，并不是因为生酮，而是食物中缺少了某种“活性物质”。经过重重对比筛选，研究人员终于确定了这个“活性物质”——大豆皂苷。

 

大豆皂苷主要来自大豆，有大豆皂苷A和大豆皂苷B两种。在肠道中，大豆皂苷A和大豆皂苷B会被肠道菌代谢成大豆皂醇A和大豆皂醇B。这两种物质都能激活孕酮X受体，增加肝药酶Cyp3a11的表达，其中大豆皂醇A的作用更强。

 

而在食蟹猴中，研究人员发现使用肝药酶Cyp3a11的抑制剂利托那韦，同样可以提高阿培利司的血药浓度。

 

 

食蟹猴中使用利托那韦，提高阿培利司血药浓度

 

通常来说，人体内药物的浓度会随着用药周期出现波动，有波峰也有波谷。有些药物的疗效依赖于峰浓度，而有些药物则依赖于谷浓度。此前研究人就发现阿培利司属于后者，谷浓度高于2μM时才能维持肿瘤控制。

 

而目前批准的阿培利司用药方案，药物的谷浓度其实低于这一关键值。如果通过饮食控制或者使用肝药酶Cyp3a11的抑制剂，延缓药物代谢，提高药物的谷浓度，或许能够达到更好的治疗效果。

 

遗憾的是，研究人员并没有分析是哪种肠道菌将大豆皂苷代谢为大豆皂醇，影响了阿培利司的疗效。不过在免疫治疗和放化疗中，哪些肠道菌能够增强免疫治疗效果，减轻放化疗副作用，已经得到了充分的研究。

 

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参考文献：

[1]Roichman A, Zuo Q, Hwang S, et al. Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors[J]. Cell, 2025.

[2]Hopkins B D, Pauli C, Du X, et al. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors[J]. Nature, 2018, 560(7719): 499-503.