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EGFR突变阳性NSCLC患者辅助靶向治疗关注DFS or OS?

|2022年02月25日| 浏览:1.55万

本期要点

  • OS受后线治疗的影响非常明显,其统计学差异不仅仅取决于疗效,而且取决于样本量,对于NSCLC术后辅助治疗其临床意义更值得关注。
  • 无论辅助化疗时代,还是辅助靶向治疗时代,DFS均是OS的非常好的替代研究终点。
  • ADAURA研究显示,辅助靶向治疗可以为IB-IIIA期EGFRm NSCLC带来具有显著统计学差异和临床意义的DFS获益。

DFS可替代OS作为临床研究的

主要终点

OS(总生存期)是从随机化开始到因任何原因引起死亡的时间。直接体现了患者的生存获益,并且可以被准确的观察,所以它一直被认为是衡量疗效的金标准1,通常作为大型随机对照临床研究的首选指标。
但是,早期NSCLC患者的中位OS常超过5年2,若以OS为主要研究终点,则需要可能大>10年的观测时间,且容易受后续治疗、其他状况和伴发疾病的影响。
为加快药物研发进程,使更多患者更早获益,药物监管部门在特定情况下,如NSCLC的辅助治疗,认可DFS替代OS作为临床研究的主要终点。
DFS(无病生存期)是从随机化开始到出现疾病复发、远处转移或死亡的时间。一旦肿瘤复发,患者的死亡风险增加、身体衰弱、生活质量下降3-7,而DFS代表着术后无瘤生存的时间,有着非常重要的临床意义。
汇总NSCLC辅助化疗时代的临床研究,发现DFS与OS有良好的相关性8。汇总NSCLC辅助靶向治疗时代的临床研究,发现DFS与OS仍保持着很好的相关性9-11
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DFS获益可转换为OS获益

但需要注意的是,对于辅助靶向治疗时代,获益的幅度需要非常大(HR<0.3),DFS获益才能转换为OS获益。
第一代EGFR‐TKI辅助靶向治疗主要延长的是EGFR突变阳性早中期NSCLC患者的DFS,获益幅度较小。如厄洛替尼辅助靶向治疗EVAN研究(HR=0.268);埃克替尼辅助靶向治疗Ⅲ期EVIDENCE研究(HR=0.36)12-14
第三代EGFR‐TKI辅助靶向治疗,ADAURA研究的结果显示,其主要终点II/IIIA期患者的DFS获益显著(HR=0.17),IB-IIIA期患者的DFS也获益显著(HR=0.20)4

专家观点:

  • 推测ADAURA研究的DFS & OS
目前,距离观察到成熟和稳定的中位DFS还需要很长时间,但我们可以通过一些常用的换算公式来预估奥希替尼的中位DFS。例如,用HR换算法计算,预计奥希替尼组中位DFS =20.4/0.17 =120 m。或使用DFS率换算法,对应中位DFS=111 m。当然,以上结果都需要满足指数分布的前提,而且基于现有随访数据,需要谨慎解读。
除此之外,有统计学家基于ADAURA研究数据结果,运用马尔可夫模型进行了深度数学模拟,进一步预测了患者的10年生存获益,结果显示与安慰剂相比,奥希替尼辅助治疗可延长IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的预期生存,有更长的DFS,10年OS改善的绝对值达17.4%15
  • 如何看待ADAURA研究的OS结果
ADAURA研究的OS结果为次要研究终点,我们应更关注它的临床意义而不是统计学差异。
若ADAURA研究以OS作为主要研究终点,将大大延长随访时间,显著增加研究难度。假设Power=80%,α=0.05,对照组中位OS为70 m, 预计HR=0.8,需要的OS事件数是632例。入组时间为3年,随访7年,再考虑10%的脱落率,预计需要1182例患者。也就是说样本量是目前研究的2.5倍,研究时间长达10年。
另外,OS的结果是否有统计学差异不仅仅取决于疗效,而且取决于样本量。当样本量小时,即使差异有临床意义,结果可能仍然没有统计学差异,例如:假设对照组中位OS为80个月,收集195例OS事件,HR的界值= 0.755,那么对应试验组OS需要106个月,延长26个月;如果减小样本量,收集94例OS事件,HR的界值=0.667,那么对应试验组OS需要120个月,延长40个月才有统计学差异。
回顾今天的话题,我们发现无论辅助化疗时代,还是辅助靶向治疗时代,DFS均是OS非常好的替代研究终点,DFS不仅与OS相关,且能预测患者的OS,并且大大缩短了OS的观察时间。
OS受后线治疗的影响非常明显,其统计学差异不仅仅取决于疗效,而且取决于样本量。

 

参考文献:
[1]Fiteni F, Westeel V, Pivot X, et al. J Visc Surg, 2014, 151(1):17-22.
[2]Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 1;26(31):5043-51.
[3]Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723
[4]Nadler et al. Future Oncology 2020;16:1575-1584;
[5]Chouaid C et al. Lung Cancer 2018;124:310–316
[6]Kenny et al. J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):233-41.;
[7]Pignon et al. J Clin Oncol 2008;26:3552–3559.
[8]Audrey Mauguen, et al, Lancet Oncol 2013; 14: 619-26.
[9]Kelly, K., et al.Journal of Clinical Oncology (2015): 4007-4014.
[10]Wang CL, et al. ASCO 2021 Poster 8520.
[11]Ning Li, et al. Ann Surg Oncol. 2014 Jun;21(6):2091-6.
[12]Hirohito Tada, et al. ASCO 2021 abstract 8501;
[13]Zhong WZ, et al. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):713-722;
[14]Zhou CC, et al. 2020 WCLC  abstract 3605#.
[15]2021 ESMO  Abstacts: 1165P


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