近年来，中国甲状腺癌发病率增长迅速[1]，同时5年生存率与发达国家仍存在较大差距，疾病负担不容小觑。《“健康中国2030”规划纲要》中提出2030年我国应实现“总体癌症5年生存率提高15%”，为了尽早达成癌症防治目标，甲状腺癌治疗尤其是占比最高的分化型甲状腺癌（DTC）治疗需要创新、高效、安全的药物来改善患者预后，并进一步规范和提升中国临床诊治水平。
据世界卫生组织（WHO）最新数据统计，2020年中国新增甲状腺癌病例超22万例[2]。中国甲状腺癌5年总生存（OS）率以5.4%的比例逐步提高，2015年龄标化的5年OS达84.3%[3]，但与美国[98.3%（2016）]仍存在一定差距[4]。
根据组织病理学特征，甲状腺癌分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）、髓样甲状腺癌（medullary thyroid cancer，MTC）和未分化甲状腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid cancer，FTC），且DTC是最常见的类型，占所有甲状腺癌的94.4%[5]。
大多数DTC患者经规范化治疗后预后良好，但仍有高达23%的患者发生远处转移[6]。远处转移患者中约1/3在其自然病程或治疗过程中，肿瘤细胞形态和功能发生退行性改变，浓聚碘的能力丧失，最终发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）。
RAIR-DTC患者的生存期较摄碘良好的DTC患者显著缩短，平均生存期仅为3~5年，10年生存率约为10%[6]。针对RAIR-DTC的治疗选择有限，患者预后较差，如何进一步填补这部分患者的治疗空白？如何使RAIR-DTC患者生存现状改善成为亟待解决的问题。
随着对甲状腺癌分子生物学机制的深入研究，RAIR-DTC作为一种富血供的肿瘤，血管内皮生长因子（VEGF）与其发生、发展及远处转移密切相关，因此，干预VEGF/VEGF受体（VEGFR）以及其下游的MAPK通路的治疗研究逐渐展开。
SELECT研究探索并验证了仑伐替尼治疗RAIR-DTC的疗效和安全性。SELECT研究显示，仑伐替尼能够显著延长RAIR-DTC患者的中位PFS至18.3个月（P<0.001，HR 0.21），其ORR以及DCR高达64.8%和87.7%[7]。SELECT研究的事后（post-hoc）分析提示：既往未接受过和接受过一次VEGF靶向治疗的患者,仑伐替尼组的中位PFS分别为18.7个月和15.1个月，意味着仑伐替尼二线治疗仍旧能为患者带来获益。随后，在中国人群中开展的桥接研究即308研究则显示：仑伐替尼治疗RAIR-DTC中国患者PFS获益更显著，PFS长达23.9个月，同时疾病进展或死亡风险显著下降了84%（P<0.0001，HR 0.16）[8]。
2020年11月，继索拉非尼后，仑伐替尼正式成为中国第二个获批用于治疗DTC的药物，进一步丰富了国内DTC领域的临床治疗策略，同时仑伐替尼也获得国内外多个权威指南推荐作为RAIR-DTC系统治疗的一线优选方案，特别被2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南作为系统性治疗优选方案的1类推荐。以仑伐替尼、索拉非尼为代表的多靶点激酶抑制剂正式开启了RAIR-DTC靶向治疗的“大门”，其它抗血管生成激酶抑制剂如阿帕替尼、舒尼替尼等药物也在不断探索中。
除此之外，针对RAIR-DTC的特异性靶点药物同样发展迅速，比如针对RET融合阳性的普拉替尼、Selpercatinib，靶向BRAFV600E突变的Vemurafenib，治疗TRK基因融合的拉罗替尼等等，均为晚期甲状腺癌的治疗注入了“全新血液”。值得一提的是，目前特异性靶点药物普拉替尼以及拉罗替尼已经在我国批准上市，为更多RAIR-DTC患者带来治疗福音。
原研仑伐替尼10mg剂量获批上市，捍卫患者精准用药
尽管仑伐替尼等抗血管生成络氨酸激酶抑制剂已经获批RAIR-DTC适应症，但在真实世界当中的应用仍存在优化空间。原研仑伐替尼作为率先上市治疗RAIR-DTC的药物，在为无数患者带来获益的同时，仍不断探索如何把握TKI使用剂量以及更好地平衡疗效和不良反应等方面的问题，积累并丰富真实世界使用经验，致力于为患者持续创造更加高效、安全的治疗方案。
2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上公布了仑伐替尼治疗RAIR-DTC患者II期临床试验Study211研究的结果[9]，该研究比较了2种起始剂量（18mg vs 24mg，每日一次）的疗效和安全性。结果显示，24mg/d剂量组和18mg/d剂量组24周ORR分别为57.3%和40.3%，由于优势比置信区间低于预设下限0.4，因此研究结果未能达到18mg/d剂量组的非劣效性终点。安全性方面，24 mg/d剂量组和18 mg/d剂量组24周≥3级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率相似（分别为61.3%和57.1%）。因此该研究支持了SELECT研究中使用的仑伐替尼24mg/天的起始剂量，减量用药会使疗效减弱且不会降低不良反应发生率。因此，通过灵活的剂量调整方案保证疗效尤为重要。
另一项COLLECT研究收集了真实世界中接受仑伐替尼治疗的进展性RAIR-DTC患者的基线、疗效及不良反应的信息。该研究结果提示，当以24mg作为起始剂量时，采用有计划的停药模式进行患者管理有助于平衡疗效和不良反应，取得更好的生存获益[10]。
一项评估仑伐替尼以及索拉非尼在韩国DTC患者中的疗效与安全性的真实世界研究中，仑伐替尼组初始治疗剂量为20mg（即推荐剂量24mg的83%），研究结果显示仑伐替尼组由于AEs导致的剂量减少率（34.8%）较索拉非尼组更低（56.3%），除了两种药物本身安全性的差异以外，可能也与仑伐替尼较低的初始治疗剂量有关[11]。此外，Kiyota等人对参加SELECT研究的日本患者进行了亚组分析，结果显示，与非日本患者相比，日本患者某些不良事件（如高血压和蛋白尿）的发生率更高，剂量减少率也更高[12]。这些结果表明，东亚患者可能会受益于以较低剂量开始服用仑伐替尼，而不是随后减少剂量。
总之，通过灵活的剂量调整从而给予患者疗效与安全性的双重保障至关重要。原研仑伐替尼（乐卫玛）既4mg药物规格上市之后，10mg规格于2022年4月正式商业上市，也是其在华上市的第二个剂量规格。尽管仑伐替尼仿制药在国内陆续上市，但目前仅有原研仑伐替尼同时具备4mg剂量和10mg剂量两种药物规格。
此外，对于RAIR-DTC患者特别是存在吞咽困难等局部症状以及老年患者来说，原研仑伐替尼10mg新规格无疑大幅提高了用药便利性，通过两种规格的组合用药，可使服用药粒数大大减少——24mg初始剂量只需服用2粒10mg胶囊加上1粒4mg胶囊，如果以20mg为初始剂量，则只需服用2粒10mg胶囊，比起既往动辄5、6粒的服药量，大剂量药物规格能够进一步保障患者用药依从性。同时，在面对临床实际中出现的药物相关不良反应及对应的剂量调整、临床医生灵活处方等方面原研仑伐替尼可能也更具有优势，为DTC疾病的精准、全程管理提供更多选择。
以仑伐替尼为代表的抗血管生成多激酶抑制剂已经大大改善了RAIR-DTC的生存现状，然而学界对于RAIR-DTC新治疗模式的探索仍是永无止境。放射性碘治疗（RAI）与泛靶点或特异靶点激酶抑制剂联合模式治疗逆转RAIR-DTC摄碘功能的多项研究正在进行中，为RAIR-DTC的治疗提供了新思路。
除此之外，多瘤种机制证实仑伐替尼具免疫调节活性，联合免疫治疗双重阻断疗效增强，使得仑伐替尼联合PD-1抑制剂成为了研究热点，具有较高的ORR和良好的PFS，在RAIR-DTC[13]、低分化型甲状腺癌（Poorly Differentiated Thyroid Cancer，PDTC）以及ATC患者[14]中都展现出一定疗效，意味着基于仑伐替尼的治疗方案在甲状腺癌治疗领域大有可为。基于强而有力的循证医学证据以及10mg&4mg双规格灵活运用的加持，我们期待着原研仑伐替尼在中国临床实践中发挥更大的价值，为更多甲状腺癌乃至更多癌种的患者带来高效低毒的治疗方案！
北京协和医院
主任医师、教授、博士生导师
擅长领域：甲状腺疾病的核医学诊治
学术兼职：
中国临床肿瘤学会（CSCO）核医学专家委员会主任委员
中国人口文化促进会甲状腺疾病防治专委会主任委员
中国医师协会医学科学普及分会甲状腺科普学组组长
中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会副主任委员
中华医学会核医学分会治疗学组副组长
中华医学会核医学会及内分泌学会委员
中国抗癌协会（CACA）甲状腺癌专业委员会常委
中国医师外科学会甲状腺癌委员会委员
北京核医学分会常委和治疗组组长
2020《全国医疗服务项目技术规范》核医学专业临床专家工作组专家（聘期五年）
2021 “健康企业建设”专家委员会特聘委员（聘期一年）
2017年中华医学会核医学分会第十一届委员会委员
发表文章：第一作者或通讯作者撰写相关领域文章100余篇，其中SCI文章38篇
作为第一完成人获得奖项：中华医学科技奖2006年和2015年
华夏医学奖 2018年
[1]Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He,Cancer incidence and mortality in China, 2016,Journal of the National Cancer Center,Volume 2, Issue 1,2022,Pages 1-9,ISSN 2667-0054,https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002.
[2]THE GLOBAL CANCER OBSERVATORY.POPULATION FACT SHEETS
-CHINA.Retrieved from
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
[3]Zeng H et al. Lancet Glob Health 6:e555-e567.
[4]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/thyro.html#
[5]Lim H, et al. JAMA. 2017 Apr 4;317(13):1338-1348
[6]丛 慧, 梁 军, 林岩松. 碘难治性分化型甲状腺癌的诊断与靶向治疗［J］. 国际放射医学核医学杂志, 2015, 39(1): 25-31.
[7]Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621-30.
[8]Zheng X, et al. Clin Cancer Res. 2021 Jul 29.
[9]Marcia S. Brose et al. 2020 ESMO, poster 426P .
[10]Makoto Tahara, et al. 2021 ASCO.Abstract #6070
[11]Kim SY, Kim SM, Chang H, Kim BW, Lee YS, Chang HS, Park CS. Safety of Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Differentiated Thyroid Cancer: Real-World Use of Lenvatinib and Sorafenib in Korea. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Jun 12;10:384. doi: 10.3389/fendo.2019.00384. PMID: 31244783; PMCID: PMC6581694.
[12]Kiyota N, Schlumberger M, Muro K, Ando Y, Takahashi S, and Kawai Y.
Subgroup analysis of Japanese patients in a phase 3 study of lenvatinib
in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Cancer Sci. (2015)
106:1714–21. doi: 10.1111/cas.12826
[13]Bryan R Haugen et al. 2020 ESMO 1917P.
[14]Dierks C , Seufert J , Aumann K , et al. The Lenvatinib/Pembrolizumab combination is an effective treatment option for anaplastic and poorly differentiated thyroid carcinoma[J]. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association, 2021, 31(7).
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