当前位置: 首页肉瘤正文

肉瘤的免疫检查点抑制剂治疗—我们看到希望了吗?

作者:半夏|2021年09月27日| 浏览:1342

图片


骨与软组织肉瘤是一类高度异质性的实体瘤。它是一种分类亚型比较多的广义肿瘤,例如胃肠道间质瘤、子宫肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、骨源性肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、软骨细胞肉瘤、Ewing肉瘤和未分化性肉瘤等等。

软组织和骨肉瘤是非常罕见的肿瘤,占所有恶性肿瘤的不到1%。由于其发病率较低,难以得到医学研究者的关注,因此诊疗研究进展较为缓慢。近年来免疫治疗,尤其是免疫检查点抑制剂(ICB)的应用,已经在多种肿瘤中获得成功,但ICB并未纳入肉瘤的标准治疗方案。到目前为止,还没有确定有效的肉瘤免疫治疗策略。

鉴于ICB是日常临床实践中广泛使用的免疫治疗策略,同时迫切需要新的肉瘤治疗方案,近期发表在Cancers(Basel)杂志(IF=6.126)上的一篇综述“Immunecheckpoint inhibitory therapy in sarcomas: is there light at the end of thetunnel?”概述了ICB在肉瘤中应用的临床试验结果1

 

图片

1
文献检索
截止到2020年11月11日,通过对ClinicalTrials.gov和Pubmed的检索,作者共查询到14个肉瘤免疫治疗相关临床试验已公布研究结果(见下图)。
图片
2
免疫检查点抑制剂单药用于肉瘤的治疗
Pembrolizumab
SARC028研究:这是一项多中心、单臂Ⅱ期研究,主要探索pembrolizumab单药二线及以上治疗晚期软组织肉瘤和骨髓瘤患者的有效性和安全性(NCT02301039)。该研究入组84例患者,肉瘤的亚型包括平滑肌肉瘤(LMS)、低分化/去分化脂肪肉瘤(DDLPS)、未分化的多形性肉瘤(UPS)、恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和尤因肉瘤等。

主要研究终点为ORR,次要研究终点为安全性、PFS、OS等。结果显示,pembrolizumab在总体入组患者中未达到其预设的主要研究终点(25% ORR),其中,在UPS组的ORR为23%,DDLPS组的ORR为10%。贫血和淋巴细胞计数减少是最常见的3级或以上的不良反应,整体看肉瘤患者使用pembrolizumab安全性良好。

生物标志方面,有治疗响应的患者中,75%的UPS患者(6/8)PD-L1阳性表达;因此UPS患者中的PD-L1表达阳性可能与疾病缓解相关。研究人员得出结论,ICI在软组织肉瘤患者,特别是UPS和DDLPS患者中诱导了持久的疾病响应并显示出有意义的临床活性。

NCT03469804研究:在这项前瞻性II期临床试验中,研究者考察了pembrolizumab单药对地方型和经典型卡波西肉瘤患者的疗效,其结果发表在ESMO 2020上。该研究共纳入17名患者,接受200mg pembrolizumab, IV,Q3W,持续6个月。主要终点是BOR。

结果表明,71%的患者出现了疾病响应,另有24%的患者为SD。安全性上,药物毒性是可耐受的,只出现了1个3级不良反应。这项研究的一个关键发现是,在基线肿瘤组织和免疫细胞上缺乏PD-L1表达的患者,使用pembrolizumab治疗效果有限。这表明PD-L1表达有可能是地方病/经典型KS免疫治疗疗效的预测因子。

AcSé研究:AcSé研究是一项非随机II期临床试验(NCT03012620),考察了pembrolizumab对不同肉瘤组织学亚型的疗效。纳入的患者中有24例患有脊索瘤,13例患有ASPS,6例患有增生性小圆细胞瘤(DSRCT),另外6例smarca 4恶性横纹肌样瘤(SMRT),还有31例具有其他组织学亚型。

研究的主要终点为研究开始后第84±7天的ORR,次要终点为CBR(临床获益率)、PFS、OS、DOR和安全性等,患者每三周静脉注射pembrolizumab 200 mg,最长可达两年。研究结果表明,PR为15%,SD为37%,研究人员强调了组织学类型对治疗疗效的重要影响,因为在33.3%的SMRT和35.7%的ASPS患者中分别观察到疾病响应。

Nivolumab
ADVL1412研究:这是一项多中心、单臂、I–II期研究(NCT02304458),探索nivolumab单药在复发或难治性实体瘤或淋巴瘤患者中的有效性和安全性。分为剂量确认和剂量扩展两部分(A、B),A部分患者接受nivolumab 3mg/kg,IV,D1、D15,Q4W,剂量限制性毒性降级以建立RD;B部分患者接受RP2D剂量。最终入组85例患者,其中A部分患者13例,3mg/kg确定为RP2D;B部分患者入组72例患者。疾病的响应只在淋巴瘤中看到,其他癌种(包涵肉瘤)未观察到肿瘤缩小。

NCT02428192研究:这是一项在转移性或不可切除性子宫LMS患者中尝试进行Nivolumab单药治疗的单中心II期临床试验研究,这些患者需先前接受过化疗治疗。研究的主要终点是ORR。

其次,作者还研究了对nivolumab的应答与肿瘤组织样本的PD-1、PD-L1和PD-L2表达之间的相关性。患者接受nivolumab 3mg/kg,IV,Q2W。最终,入组了12例患者,中位PFS为1.8个月,中位OS未达到。未发现PD-1、PD-L1和PD-L2的表达与患者预后的显著相关性。安全性方面,12例患者中有9例出现3级或以上的不良事件,其中血清淀粉酶和脂肪酶的升高与用药有关。

OSCAR研究:该研究是日本一项主要针对腺泡状软组织肉瘤(ASPS)的II期临床试验。该研究考察了nivolumab在晚期透明细胞肉瘤(CCS)和ASPS治疗中的疗效和安全性。研究在CTOS2020上公布了初步结果。共有11例CCS和14例ASPS患者入组,患者接受240mg nivolumab治疗,Q2W,直到疾病进展或出现无法忍受的药物毒性。该研究未达到主要终点(疾病响应率,RR)。然而令人鼓舞的是,疾病控制率达到64%。中位PFS为4.9个月,中位OS为15.8个月。

Geptanolimab
Gxplore-005研究:Gxplore-005是一项单臂,II期临床研究(NCT03623581),入组了37例复发或转移性或不可切除的ASPS患者,接受3 mg/kg geptanolimab(国产新型PD-1单抗),IV,Q2W,主要终点为ORR。

研究结果为:ORR:37.8%,mPFS为6.9个月(95%CI,5.0–未达到),在32例(86.5%;95%CI,71.2–95.5)患者中实现了疾病控制。37例患者中有3例报告3级治疗相关不良事件(TRAEs),包括贫血,垂体炎和蛋白尿[各1例(2.7%)]。

没有观察到4级TRAEs。两名(5.4%)患者由于TRAEs而停止治疗(1名患有垂体炎,1名患有Mobitz I型房室传导阻滞)。CD4+T细胞的基线百分比与疾病响应呈负相关(P=0.031)。

3
双免疫检查点抑制剂联合用于肉瘤的治疗
AllianceA091401研究:这是一项随机II期临床试验(NCT02500797),旨在比较nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗转移性或不可切除肉瘤患者的差异,这些患者至少接受过一种系统治疗。Nivolumab 3mg/kg,Q2W;Nivolumab 3mg/kg和ipilimumab 1mg/kg,Q3W,直到疾病进展,最长不超过两年。

主要终点为ORR。次要终点为DOR、临床获益患者比例、PFS和OS。结果表明,与联合治疗相比,单药治疗的耐受性更好。单一治疗组2例确诊为PR,其中1例为ASPS,1例为非子宫LMS,ORR为5%。联合组ORR较高,达16%。单药治疗的中位PFS为1.7个月,联合治疗为4.1个月。与目前可用的治疗方案相比,nivolumab单药临床获益较差,且nivolumab单药治疗未达到预定的主要终点。但联合治疗达到了预定的主要终点,中位OS为14.3个月,接受TKI治疗的类似患者群体的OS约为11-15个月。这表明,nivolumab作为单药可能活性较低,只有联合治疗才能显示出有效性。

SWONGS1609研究:该项前瞻性II期临床试验(SWONG S1609,cohort 51)主要研究了转移性或不可切除的血管肉瘤患者接受1 mg/kg ipilimumab IV Q6W和240 mg nivolumab IV Q2W联合治疗的疗效。在ASCO 2020(NCT02834013)上公布了其结果,主要终点是ORR,次要终点包括PFS和OS。最终入组9例为皮肤血管肉瘤,7例为非皮肤血管肉瘤。ORR为25%,6个月PFS率为38%,而60%的皮肤血管肉瘤存在确定的疾病响应。

4
免疫检查点抑制剂联合化疗用于肉瘤的治疗
化疗已被证明能够通过减少肿瘤患者的调节性T细胞和恢复T细胞、自然杀伤细胞(NK)的效应因子来显示免疫促进作用。因而目前免疫联合化疗在肉瘤中也有不少尝试。

PEMBROSARC研究:PEMBROSARC是一个单臂,II期,多中心临床试验,目的是用Pembrolizumab联合环磷酰胺节拍化疗治疗转移性或不可切除的骨肉瘤(NCT02406781)。该研究共纳入17例患者,主要终点是6个月PFS率和ORR率。结果1例为PR,2例SD。最终6个月PFS率仅为13.3%,未达到主要终点。mPFS为1.4个月,mOS为5.6个月。最常见的AE是疲劳和贫血。肿瘤组织样本的PD-L1表达分析结果显示,PD-L1阳性与肿瘤缩小无显著相关性。

NCT02888665研究:该项非随机临床试验采用阿霉素与pembrolizumab联合治疗未接受过蒽环类药物治疗的晚期肉瘤患者。该研究分为两个阶段:第一阶段为阿霉素的剂量爬坡,从45mg/m2开始,增加到75mg/m2,75mg/m2剂量耐受性良好。在随后的II期研究中,患者每三周接受200mg pembrolizumab和75mg/m2阿霉素,持续7个周期。

此后,患者可以继续使用pembrolizumab单药,最长两年。最终共37例患者被纳入研究,其中LMS最常见(11例)。主要终点是达到15% ORR,但II期研究的ORR为13%。而中位OS和PFS的结果较好,分别为27.6个月和8.1个月,12个月PFS率为27%。值得一提的是,75%(3/4) 的UPS患者和50% (2/4) 的DDLPS患者有持久的PR,75% (3/4)的软骨肉瘤患者有肿瘤消退。生物标志物方面,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和较差的PFS之间有较强的相关性。

 

 

5
免疫检查点抑制剂联合靶向药物用于肉瘤的治疗
与化疗类似,靶向治疗也可以产生免疫正向调节作用,从而增加疾病响应率。
NCT02636725研究:这项单臂II期试验旨在评估阿昔替尼联合pembrolizumab治疗晚期或转移性肉瘤的疗效和安全性。共有33例患者入组,其中36%为ASPS。患者接受5mg阿昔替尼,bid,连续服用,200mgpembrolizumab,IV,q3w,为期两年。

主要终点为3个月PFS率。次要终点为ORR、OS以及药物的安全性等。最终所有接受治疗的患者三个月PFS率为65.6%,其中大多数PR患者为ASPS。与接受其他类型单药治疗(包括阿昔替尼)的患者相比,非ASPS患者的中位PFS相似,ORR仅略高。

尽管如此,6个月PFS率在联合用药组更优,研究者认为这可能是由于ICIs的抗肿瘤作用延迟所致。所有ASPS患者均为PD-L1阳性,TIL评分较高。整体看药物不良反应是可控的。

NCT03359018研究:这项开放标签、单臂的II期临床试验研究了TKIs联合ICIs治疗化疗难治性骨肉瘤的协同作用。患者每天口服500mg阿帕替尼,每2周静脉输注200mg卡瑞利珠单抗,直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是6个月时的PFS和临床获益率(CBR)。研究共纳入43例患者,6个月PFS率为50.9%(95%CI 34.6%,65.0%),CBR为30.2%,ORR为20.9%(9/43)。

PD-L1肿瘤比例评分≥5%和只存在肺转移的患者与其他患者相比倾向具有更长的PFS。毒性作用导致43名患者中24名(55.8%)的剂量减少或中断,或两者兼有,4名(9.3%)患者永久停药。没有与治疗有关的死亡。结论:虽然阿帕替尼和卡瑞利珠单抗联合治疗晚期骨肉瘤似乎比单药阿帕替尼延长了PFS,但未达到6个月PFS 60%的预定目标。PD-L1的过度表达和肺转移的存在与较长的PFS相关。

 

 

6
免疫检查点抑制剂联合溶瘤病毒用于肉瘤的治疗
NCT03069378研究:这项开放标签的II期临床试验研究了在经治的晚期或转移性肉瘤患者接受talimogenelaherparepvec(T-VEC)溶瘤病毒(T-VEC是一种基因工程疱疹病毒,可产生全身性抗肿瘤免疫反应)联合pembrolizumab的有效性。两种药物每3周给药1次,共12个月。

主要终点为24周的ORR,次要终点包括24周PFS率、OS、安全性等。最终共入组20例各种亚型的肉瘤患者。最终,24周时ORR达到30%,达到研究终点。中位DOR为56.1周。上皮样肉瘤,皮肤血管肉瘤和未分类肉瘤是出现疾病响应的几个主要亚型。安全性方面,T-VEC与pembrolizumab的联合耐受性良好。

生物标志物方面,与疗效差的患者相比,疾病应答者的肿瘤组织TIL评分更高。所有疾病应答者的肿瘤周围具有CD3+/CD8+聚集,而无应答者则未观察到该现象。另外,在6名患者中,治疗前肿瘤组织样品中PD-L1表达阴性在治疗后变为阳性。总之,T-VEC联合pembrolizumab可能在治疗特定的组织学肉瘤亚型中发挥作用。

7
特瑞普利单抗在肉瘤中的研究数据
CT3:特瑞普利单抗治疗晚期或难治性腺泡状软组织肉瘤
该研究为一项I期前瞻性临床研究,目的是考察特瑞普利单抗治疗晚期或难治性ASPS的安全性和有效性。研究设计如下图所示:
图片
研究结果
最终纳入12例晚期或难治性ASPS患者。10例患者进入3mg/kg剂量组,2例患者进入10mg/kg剂量组。7例患者前期接受过系统性治疗,其中抗血管生成治疗4例,其他病人接受手术治疗。12例患者每6周至少进行一次临床影像学评估,患者肿瘤负荷的变化如下图所示:
图片
疾病客观缓解率为25.0%,疾病控制率为66.7%,1例患者完全缓解(8.3%),2例患者部分缓解(16.7%),5例患者疾病稳定(41.7%)。包括抗血管生成TKIs治疗在内的在多种治疗失败的患者中观察到了疾病缓解情况。

8
小结
免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中占有重要地位。但到目前为止,此类药物在肉瘤治疗中的临床价值还存在争议。由于肉瘤免疫原性较低,免疫单药治疗获益还较为有限。免疫联合治疗,尤其是免疫联合靶向治疗在肉瘤治疗中初步显示出一定的应用前景。生物标志物方面,仍需进一步探索。在肉瘤中PD-L1的表达与ICI疗效的相关性还缺乏足够的证据,暂不能作为生物标志物。

肿瘤免疫微环境的成分分析和TIL计数是值得探讨的方向,但在临床实践中还没有使用。其他因素,如特殊的突变,例如CTNNBN1或PTEN突变可能与免疫治疗疗效较差相关;而TMB可能是一种预测免疫治疗疗效较好的生物标志物。但这些生物标志物在肉瘤中的临床证据还很有限。

微卫星高度不稳定(MSI-H)与ICI疗效存在显著的正相关,但目前临床研究中关于这方面的数据还较少(在本篇综述中,仅有Gxplore-005研究中评估了肿瘤组织的MSI状况,但结果是所有样本均为MSI稳定型)。鉴于这种复杂性,我们认为未来引入一种多维度、多组分的预测性生物标志物,才可以确定哪些肉瘤患者更有可能受益于ICI治疗。
参考文献

图片

1.  Siozopoulou V, DomenA, Zwaenepoel K, Van Beeck A, Smits E, Pauwels P, Marcq E. Immune CheckpointInhibitory Therapy in Sarcomas: Is There Light at the End of the Tunnel?Cancers (Basel). 2021 19;13(2):360.

 

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: VIP说 由半夏 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
重大变革, 癌症免疫治疗2.0时代来了! FDA受理全新免疫药物LAG-3上市申请, 患者将迎来重磅获益
上一篇

重大变革, 癌症免疫治疗2.0时代来了! FDA受理全新免疫药物LAG-3上市申请, 患者将迎来重磅获益

一图读懂:战胜肝癌的十大法宝(上)
下一篇

一图读懂:战胜肝癌的十大法宝(上)

阅读相关文章