免疫检查点抑制剂

一些由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAE）与患者的临床获益相关已在黑色素瘤中被证实。而肝细胞癌患者不良事件与药物疗效方面的研究也多次被报道，但大多数样本量较小且缺少统计学差异。 在本月马德里进行的第16届肝癌国际大会上，一篇回顾性研究调查了真实世界中使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（A+B）治疗的肝细胞癌（HCC）患者，治疗相关不良事件（TRAEs）的发展是否与接受治疗的生存率改善相关。结果表明在真实世界中，接受A+B治疗的患者，发生高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。 01 任何级别AE与OS和PFS改善相关 该实验选取2019年至2021年间来自欧洲（n=111，26%）、美国（n=86，20%）和亚洲（n=236，54%）的433例患者进行了多中心回顾性研究。收集根据CTCAE v5.0分级的治疗相关不良事件（TRAEs）的数据，并使用Cox比例风险回归模型将TRAEs与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关联。 其中大多数患者为男性（n=368,85%），根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，纳入的BCLC C期患者最多（n=308,71%）。最常见的病因是慢性病毒性肝炎（n=265,61%），其中HBV患者占大多数（n=155）。肝功能分级Child-Pugh（CP）A为335例（77%），B为90例（21%），C为8例（2%）。 307例患者报告有任何级别的TRAE（n=71%），而（G）3-5级的有85例（20%）。发生与阿替利珠单抗（atezo）相关的任何级别的AE和G3-5的患者分别有221例（51%）和30例（7%）；而与贝伐珠单抗（beva）相关的任何级别的AE和G3-5分别有210例（48%）和60例（14%）。 剔除55名一线以外治疗的患者和CP-C患者，整个队列的中位OS为14.7个月（95% CI，13.2-16.2），而CP-A和CP-B的中位OS分别为15.7个月（95% CI,13.8-17.6）和6.5个月（95% CI,5.7-7.3）。 整体中位PFS为5.8个月（95% CI,4.6-6.9），CP-A为6.7个月（95% CI,5.3-8.1），CP-B为3.2个月（95% CI,2.7-3.7）。 OS 根据基线临床特征进行调整后，与没有任何TRAE的患者相比，发生任何级别atezo相关AE的患者获得了更好的中位OS（HR=0.61[95% CI,0.39-0.95];p=0.028），与beva相关的任何级别AE的患者同样获得了更好中位OS（HR=0.63[95% CI,0.43-0.94];p=0.025）。OS与3-5级atezo相关的AEs和3-5级beva相关的AEs之间未见相互作用。 PFS 同样，发生任何级别atezo相关AE（HR=0.53[95% CI,0.38-0.75]，p<0.001）和任何级别beva相关AE（HR=0.61[95% CI,0.45-0.81]，p<0.001）的患者PFS均有所改善。 有趣的是，在与beva相关的AE中，高血压和蛋白尿与改善OS和PFS相关，但与血栓或出血事件无关。 任何级别的AE 接受贝伐珠单抗并有任何级别AE的患者PFS的HR如下： 高血压：0.64（95% CI，0.42-0.96；P=0.033） 蛋白尿：0.57（95% CI，0.35-0.91；P=0.02） 血栓形成和出血：1.17（95% CI，0.70-1.95；P=0.56） 有3至5级TRAE的患者与没有TRAE的患者的OS，HR分别为阿替利珠单抗组1.02（95% CI，0.43-2.41；P=0.97）和贝伐珠单抗组0.80（95% CI，0.46-1.40；P=0.44）。 3至5级的AE 接受贝伐珠单抗并有3至5级AE的患者的OS的HR如下： 高血压：0.56（95% CI，0.21-1.54；P=0.26） 蛋白尿：0.13（95% CI，0.02-1.04；P=0.055） 血栓形成和出血：1.67（95% CI，0.91-3.06；P=0.099） 结果显示在真实世界中，接受A+B治疗的患者，相关的高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。在生物标志物缺失的情况下，TRAEs可以成为预后的潜在预测因素。 02 阿替利珠单抗加贝伐单抗获批回顾 FDA于2020年5月29日批准阿替利珠单抗加贝伐单抗用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性HCC患者。 这次获批是基于3期IMbrave150研究，试验中患者分别接受了阿替利珠单抗加贝伐单抗（n=336）或索拉非尼（n=165）。根据RECIST1.1标准，总缓解率（ORR）为阿替利珠单抗加贝伐单抗组28% vs索拉非尼组12%。估计的中位PFS分别为6.8个月（95% CI，5.8-8.3）和4.3个月（95% CI，4.0-5.6）（HR，0.59；95% CI，0.47-0.76；P<0.001）。 在初步分析后12个月进行的试验更新显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS延长了5.8个月。双联疗法的ORR为30%，中位缓解持续时间为18.1个月。中位随访15.6个月后，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS为19.2个月（95% […]

肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占原发性肺肿瘤的 85%。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发已经发展到第三代 EGFR-TKI 奥希替尼! 然而，对 EGFR-TKI 的耐药性是患者与医生都不得不经历的痛苦过程，据悉约 30% 的EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者在接受奥希替尼治疗后会获得三级EGFR C797S 突变 。 免疫检查点抑制剂 (ICI) 在各种恶性肿瘤中显示出了有希望的疗效和可控的安全性。但是ICI 在EGFR C797S的 NSCLC 患者中的疗效尚未得到证实。在此，找药为您报告两例EGFR突变 NSCLC 患者，其携带三级EGFR突变 C797S，皆受益于程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂联合铂类双药化疗。 肝、肾、脑转，仍获益超 5 个月！ 一名没有吸烟史的 28 岁女性于 2015 年 10 月 18 日出现 2 周的头痛、心力衰竭和恶心。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右上肺有一个肿块 (3.1 cm × 3.1 cm)，并且纵隔淋巴结肿大（3.1 cm […]

免疫检查点抑制剂和血管内皮生长因子的系统联合治疗为改善不可切除或转移性肝细胞癌患者的预后提供了基础。然而，对于可切除疾病的患者，单纯手术或原位肝移植仍然是标准的治疗方法。在移植肿瘤领域，新辅助全身治疗目前被认为是改善HCC患者预后的一种潜在策略。在这里，我们报道了一名被诊断为低分化HCC的患者在接受阿特唑单抗和贝伐单抗新辅助治疗后，以安全的方式取得了良好的疗效和显著的降期。  患者整体情况及入院经过 一名66岁男性因腹痛和腹胀就诊，发现肝脏肿块，确定为肝细胞癌。患者既往史包括良性前列腺增生(BPH)、用干扰素治疗的丙型肝炎、Child Pugh A级肝硬化。 对系统进行复查，除出现腹痛外，均为阴性。体格检查显示肠音正常，腹部柔软无压痛，有一定的膨胀，没有肝脾肿大。本院肺部检查不明显，生命体征正常，ECOG评分为1。 肝脏超音波及CT扫描显示右肝部有一个直径5公分的肿块。门脉高压伴中度脾肿大及小至中度腹水。在影像学上也可见胆总管支架（何时放置未知），胆囊壁无特异性增厚。 肝功能检查结果：丙氨酸转氨酶11(正常5 ~ 35)U/L，天冬氨酸转氨酶17(正常5 ~ 30)U/L，碱性磷酸酶173(正常25 ~ 100)U/L。肿瘤标志物α-甲胎蛋白（AFP）在出现时约为43.9ug/L，而CA19-9在初始时为62u/mL。 患者入院接受肿瘤评估，初诊为低分化、多发、3级HCC。肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS)评分为5分(动脉增强、冲洗和尺寸大于20mm)。同时也发现轻微的肝内胆道扩张。肿瘤局限于肝脏，边缘清晰，无血管侵犯，影像学标准区域淋巴结正常，无远处转移迹象. 抗肿瘤治疗经过 患者接受了静脉注射共6个周期的阿替利珠单抗1200mg，每3周一次；加上每3周一次给予的贝伐珠单抗15 mg/kg(共5个周期)。治疗8周后MRI随访显示7节段肿瘤缩小，治疗间隔明显。 6个月的影像学随访显示，治疗后肝右叶萎缩，稳定无强化的第7节段肿块(LR-TR不能存活)；肝脏第2段有一个8mm的新病变。PET/CT扫描显示右肝无代谢摄取，胆总管疑有炎症摄取。骨扫描未发现骨转移。 患者接受全肝切除/外植体+胆囊切除，肝活检显示典型的3级低分化肝细胞癌：肿瘤大小为3.3 cm，位于右叶第7段，左叶第2段。肿瘤局限于肝脏，边缘呈阴性。肝门可见前腔长轴径(LAD)，最大结节2.7 cm。KRAS、NRAS、BRAF和HER2的分子检测均为阴性，微卫星不稳定性(MSI)稳定。 病例分析 此次我们报告了使用新辅助联合全身治疗阿替利珠单抗(免疫治疗)和贝伐珠单抗(靶向治疗)成功实现肿瘤降期。阿替利珠单抗是一种特异性结合PD-L1的单克隆抗体，抑制PD-1和B7.1(即CD80受体)之间的相互作用。PD-L1是一种在癌细胞上发现的免疫检查点蛋白，通过结合PD-1和B7.1下调抗肿瘤T细胞特性。随着PD-1和B7.1相互作用的抑制，T细胞能够正常发挥抗肿瘤细胞的功能。贝伐珠单抗选择性结合循环VEGF(血管内皮生长因子)，并抑制VEGF与其细胞表面受体的结合。这种抑制作用直接减少了肿瘤血管的微血管生长，从而使肿瘤组织供血不足。VEGF抑制的附加效应是血管通透性的增加，改善了化疗药物对肿瘤细胞的传递，进一步加速了细胞凋亡。 本报告中的患者在原位肝移植前接受了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗未分化肝癌(III级)。经新辅助治疗后，影像学表现出明显的反应，包括肝肿物缩小，没有观察到以前注意到的导管周围肿瘤扩散。他的肝酶也随着治疗反应而降低。在最后一次免疫治疗8周后进行原位肝移植治疗。之后，患者开始服用他克莫司1 mg胶囊，2次/ d，霉酚酸酯500 mg片，2次/ d进行免疫抑制。本例患者没有出现术后并发症或移植排斥反应。在移植后大约1年的随访中，患者继续健康良好，移植稳定，没有癌症复发的迹象。 目前，正在进行一项临床试验，以说明在肝移植前使用免疫检查点抑制剂的可行性(NCT05185505)。鉴于这一领域的结论性结果的数据缺乏，相信这一病例报告为前瞻性试验提供了基础，以进一步研究靶向血管生成和PD-L1信号在可切除肝癌患者中的临床效益。

专家点评 1. 免疫治疗终止后进展是否可以再次使用 ICIs？ ICIs再挑战包含几类不同的情况：停药后进展、irAE 停药进展、治疗中进展 irAE 停药后，患者疾病进展再挑战免疫治疗仍可获益，但需要密切关注 irAE 的再次发生； 患者使用 ICIs 时发生缓慢进展，若继续使用 ICIs 仍可获益，寡进展联合局部治疗可继续获益； PD-1 和 PD-L1 进展后切换使用可能获益； ICIs 进展后间隔使用化疗，然后再挑战可能获益最大。 2. 目前在免疫经治人群中的探索：双免疫检查点抑制剂；联合化疗；联合放疗；联合抗血管；联合 TKI；免疫微环境；新靶点新疗法；联合肠道菌群  联合CTLA-4/LAG3/TIGIT/Siglac-15效果有限，可能需要biomarker指导人群筛选； 联合放疗有成功案例，但放疗方案需要优化，以最大化免疫协同效应； 联合抗血管和多靶点 TKI 前期数据积极，值得后续大样本量确证；  联合 OX40/4-1BB/IL-10/TGF-β/IL-15/HDAC 等疗效有限，需要更多尝试，比如 CD73，NKG2A，STAT3 等；联合肿瘤疫苗和细胞治疗可能获益，更多研究数据有待公布；  肠道菌群逆转耐药概念火热，早期临床结果积极，值得进一步探索。 3.免疫检查点耐药机制复杂，且动态变化，需要从敏感人群筛选、耐药动态监测、联合用药探索和新靶点开发四个大方向共同努力克服耐药问题。 一、免疫治疗现状 免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应用显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的临床获益，在已随访超过 5 年的几项临床研究中，我们可以看到，相比于对照组的化疗，免疫单药大大提高了患者的缓解持续时间（Duration of response, DoR）和总生存期（Overall survival, OS）。 免疫单药治疗后患者一旦获益，则持久获益（DoR：13-68个月）、长生存突破（5 年 OS 率 12.3%-31.9%）。   虽然免疫治疗获益的患者生存期显著延长，但 ICIs […]

随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用率和有效率不断提高，ICIs在临床的使用极大地改善了多种癌症的临床预后。 2018年USA的数据表明，近50%的患者有免疫检查点抑制剂适应症，且ICIs对近15%的患者有效[1]。 4月24日，2022 CSCO指南会上，来自山东第一医科大学第一附属医院肿瘤中心的王俊教授针对免疫检查点抑制剂的临床应用指南更新要点进行了解读。 复发或转移性头颈部鳞癌 更新要点： 新增“卡瑞利珠单抗或特瑞普利单抗+吉西他滨+顺铂”列为鼻咽癌一线治疗I级推荐，“替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂”列为Ⅲ级推荐。 将“卡瑞利珠单抗”升级为鼻咽癌二线或挽救治疗Ⅱ级推荐。 新增“派安普利单抗”列为二线或挽救治疗Ⅲ级推荐。 食管癌 更新要点： 新增“特瑞普利单抗+顺铂+紫杉醇、信迪利单抗+顺铂+紫杉醇/5-FU、纳武利尤单抗+顺铂+5-FU、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、卡瑞利珠单抗+顺铂+紫杉醇”为一线治疗I级推荐。 二线治疗新增“替雷利珠单抗”I级推荐。 非小细胞肺腺癌（NSCLC） 03-1：无驱动基因突变的非鳞NSCLC 更新要点： 将“阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A类）、替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类）”升级为IV期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗I级推荐。 将“阿替利珠单抗联合培美曲塞+卡铂（1A类）、舒格利单抗联合培美曲塞和铂类（1A类）”列为IV期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗I级推荐；将“特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类（1A类）”列为IV期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗Ⅱ级推荐。 将“替雷利珠单抗（1A类）”升级为晚期非鳞NSCLC二线治疗I级推荐。 将“同步或序贯放化疗后使用舒格利单抗（1A类）”列为局部晚期非鳞NSCLC巩固治疗Ⅲ级推荐。 将“ⅡA-ⅢA期术后辅助化疗后阿替利珠单抗维持治疗（PD-L1 TC≥1%）”列为非鳞NSCLC辅助治疗Ⅱ级推荐。 将“纳武利尤单抗联合含铂化疗（1A类）”列为非鳞NSCLC新辅助治疗Ⅲ级推荐。 03-2：无驱动基因突变的鳞状NSCLC 更新要点： 将“阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A类）、信迪利单抗联合吉西他滨和铂类（1A类）、卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和铂类（1A类）”升级为晚期鳞状NSCLC一线治疗I级推荐； 将“舒格利单抗联合紫杉醇和铂类（1A类）”列为晚期鳞状NSCLC一线治疗I级推荐；将“派安普利单抗联合紫杉醇和铂类（1A类）、特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类（1A类）”列为晚期鳞状NSCLC一线治疗Ⅱ级推荐。 将“替雷利珠单抗（1A类）”升级为晚期鳞状NSCLC二线治疗I级推荐。 将“同步或序贯放化疗后使用舒格利单抗（1A类）”列为局部晚期鳞状NSCLC巩固治疗Ⅲ级推荐。 将“IA-IIA期术后辅助化疗后阿替利珠单抗维持治疗（PD-L1 TC≥1%）”列为鳞状NSCLC辅助治疗Ⅱ级推荐。 将“纳武利尤单抗联合含铂化疗（1A类）”列为鳞状NSCLC新辅助治疗Ⅲ级推荐。 广泛期小细胞肺癌 更新要点： 将“度伐利尤单抗+依托泊苷/卡铂或顺铂”调整为广泛期小细胞肺癌一线治疗I级推荐。 胸膜间皮瘤 更新要点： 一线治疗中，I级推荐不再区分非上皮型和上皮型MPM；Ⅱ级推荐增加“度伐利尤单抗联合培美曲塞+顺铂”；Ⅲ级推荐增加“纳武利尤单抗+联合培美曲塞+顺铂”。 二线治疗中，“纳武利尤单抗”由Ⅲ级推荐改为I级推荐；Ⅲ级推荐增加“帕博利珠单抗”；增加“三线及以上治疗”；I级推荐增加“纳武利尤单抗”；Ⅲ级推荐增加“帕博利珠单抗”。 乳腺癌 更新要点： 仅更新/新增注释。 晚期胃癌 更新要点： 一线治疗中，新增“PD-L1 CPS≥5，XELOX联合信迪利单抗（IA类证据）”为I级推荐；新增“PD-L1 CPS<5或检测不可及，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗（IB类）”、“PD-L1 CPS<5或检测不可及，XELOX/联合信迪利单抗（IB类）”Ⅱ级推荐。 一线治疗中，新增“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2B类，dMMR/MSI-H）、帕博利珠单抗单药联合顺铂/氟尿嘧啶（2B类，dMMR/MSI-H）、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX（2B类，dMMR/MSI-H）”为Ⅲ级推荐；新增“一线治疗（HER2阳性）”内容。 二线治疗，新增恩沃利单抗（2A类证据，dMMR/MSI-H）为I级推荐。 三线或后线治疗，删除“帕博利珠单抗”Ⅱ级推荐。 中晚期肝细胞癌 更新要点： […]

肝内胆管癌(ICC)是一种侵袭性胆道癌(BTC)，具有独特的解剖、分子和临床特征。在过去的10-20年里，ICC已成为人们日益关注的焦点，因为它在世界各地的发病率和死亡率不断上升。手术是唯一可能治愈ICC的治疗选择，但患者复发率高，预后差。吉西他滨-顺铂(GemCis)化疗方案仍然是不可切除转移性ICC患者的标准治疗方案。对于姑息性系统性治疗的病理性ICC反应数据有限。   考虑到与ICC相关的不良结果，患者和医生迫切需要新的治疗选择。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现极大地改变了癌症治疗的前景。此外，最近有报道称肿瘤切除前新辅助免疫治疗的可行性和安全性。然而，TMB-H型ICC对新辅助免疫治疗的反应数据有限。在这里，我们给大家分享一例47岁的转移性ICC患者，其微卫星稳定(MSS)和高TMB突变，在连续使用GemCis/白蛋白结合紫杉醇和帕博利珠单抗治疗后获得了完全的病理缓解。 患者抗肿瘤治疗经过 患者男性，47岁，既往有复发性胆管结石的病史，由于进行性肩部和背部疼痛而就诊于骨科医生。在脊柱MRI评估患者背痛时，发现肝脏中央有一个肿块。 磁共振胰胆管造影(MRCP)及四期肝脏CT扫描显示一个跨越双侧肝叶的大肿块，测量10*8*8cm，怀疑ICC，侵犯左、中肝静脉，并直接累及右肝静脉。肝动脉左支和门静脉左支也有损伤。由于肝内下腔静脉(IVC)的侵犯，肿块造成了显著的压迫。同时可见几个增大的肝胃淋巴结和右侧腹主动脉旁淋巴结。     胸部CT显示肺部未见任何病灶或肿块。MRCP显示左侧肝内胆管扩张，但肝总管和胆总管均未扩张。甲胎蛋白(AFP)水平正常，碳水化合物抗原(CA) 19-9肿瘤标志物升高至173 U/mL(阴性< 35 U/mL)。活检证实为中分化腺癌。 免疫组化染色(IHC)结果如下：CK 7和CA19-9阳性，CDX2局部阳性，细胞角蛋白20 (CK20)染色偶见肿瘤细胞，甲状腺转录因子1 (TTF-1)和肝细胞石蜡1 (HEF-1)阴性。 最终诊断为晚期胆管癌。突变分析未检测到成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)重排和人表皮生长因子受体2 (HER2)突变。在NGS分析中没有发现神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK) 1、2、3和IDH 1和2突变。 他开始接受吉西他滨800mg/m2和顺铂25mg/m2治疗，在第二个周期加入紫杉醇100mg/m2。患者总共完成了三个周期的GemCis和nab-紫杉醇治疗，没有出现意外的副作用。NGS显示微卫星稳定性(MSS/pMMR)，TMB高表达。 考虑到患者为TMB-H，遂停用GemCis+nab-紫杉醇化疗，开始每三周使用帕博利珠单抗200mg进行免疫治疗。后续CT扫描显示肿瘤反应，肿瘤大小在开始免疫治疗的三个月内从10*8.3cm减少到6.2*4.3cm。 在接受了5个周期的帕博利珠单抗治疗后，肿瘤在接下来的CT中显示为囊性转变，基于这种情况，肝胆外科团队重新评估患者是否可进行手术切除。标准化肝脏体积估计为57.6%，因此，患者接受了开放的扩大的左肝切除术，部分下腔静脉切除，门静脉和腹膜后淋巴结切除术，并重建右肝静脉。病理分析证实，患者对治疗有完全的反应，在标本中没有存活的肿瘤。肿瘤最大直径6.5 cm，切除的淋巴结未见癌变。患者术后未见严重不良反应，并在术后6个月继续保持良好的状态。患者计划继续使用两年的帕博利珠单抗辅助治疗。 病例讨论 在本病例报告中，我们描述了一个独特的转移性TMB-H型ICC患者，对序贯化疗和免疫治疗取得了完全的病理反应。从ABC-02试验到最近的BILCAP试验，标准化疗显示出有限的疗效，只有中等的缓解率和OS。最近GemCis和nab-紫杉醇三联疗法显示有效率(ORR)达45%，OS达到19个月。事实上，在标准的新辅助化疗中，pCR在ICC是一种罕见的事件。在ABC-02试验中，161名接受GemCis的患者中只有1名患者获得pCR。因此，细胞毒性化疗有限的反应率推动了对这种疾病的新替代治疗的研究。 很少胆管癌病例报告了帕博利珠单抗的疗效，既往，在微卫星不稳定或错配修复基因缺陷(MSI-H/dMMR)患者中，极少数单独使用帕博利珠单抗获得pCR。相反，本例患者是pMMR和MSS，但同时为TMB-H。TMB已经成为一种独立的预测生物标志物，FDA已批准帕博利珠单抗治疗既往治疗、复发或转移性TMB-H型晚期实体瘤患者。 在确诊时，肿瘤体积为10*8.3 cm，侵犯血管系统，在技术上无法切除。起初，患者接受了使用吉西他滨、顺铂和白蛋白-紫杉醇的三联姑息性化疗。在三个周期后，评估为部分反应（PR），然而，肿瘤仍然被认为是不可切除的。考虑到TMB-H状态，给予帕博利珠单抗之来哦。7个周期后，CT仍显示一个相当大的肿瘤，并伴有肝右静脉的囊性转变；然而，现在可以通过肝静脉重建手术切除。由于治疗完全缓解，病理检查无存活肿瘤，因此不提供辅助化疗。 综上所述，本案例突出了化疗序贯免疫治疗晚期ICC的疗效，也强调了基于NGS的基因组检测在局部晚期或转移性ICC病例中获得的信息对指导治疗的重要性。这一治疗方案值得进一步的研究，为患者带来新的治疗选择！

免疫检查点抑制剂（ICIs）加酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的主要机制是通过使肿瘤血管正常化来改变缺氧和免疫抑制肿瘤微环境（TME）。一方面，TACE会加重缺氧和免疫抑制性TME。另一方面，ICIs加TKI可以改善缺氧和免疫抑制TME。局部区域治疗已被证明具有全身免疫反应，如TACE后外周血单个核细胞中PD-1表达增加，CD4+/CD8+细胞比值降低。因此，TACE与TKI和ICI相结合可能具有进一步提高uHCC疗效的潜力。然而，TACE联合ICIs和TKIs治疗HCC的具体疗效以及该三联疗法是否能激活全身免疫反应尚不清楚。 在一项单中心回顾性研究中，研究人员试图证实TACE+TKIS+ICIs对uHCC的疗效，并探索这种三联疗法诱导的细胞和体液免疫反应。从2019年8月1日至2021年3月30日，共有53例uHCC患者符合标准并被纳入研究，均接受TACE +ICIs+TKI联合治疗。其中，20名患者在基线时采集血液样本，并在开始治疗后每月采集一次，持续4个月。 每位患者的接受TACE手术中位次数为2。ICI免疫治疗的中位时间为5个周期（范围，1-20个周期）。TACE和ICIs之间的中位时间间隔为14.32天。20名患者在TACE之前接受了TKI，其他33名患者在TACE之后接受了TKI。对于后者，TACE和TKI之间的间隔为5.7天（范围，5-11）。其中，34名患者接受了索拉非尼治疗，19名患者接受了仑伐替尼治疗。 研究结果显示，截至2021年7月31日，有18名患者死亡，中位随访时间10.8个月。中位至疾病进展时间（TTP）为8.0个月[95% CI，5.5-10.5]，中位PFS为8.5个月（95%CI，5.4-11.5）；中位OS暂未达到。10名患者完全缓解（CR，18.9%），18名患者达到部分缓解（PR，33.9%）。因此，客观缓解率（ORR）为52.8%。15例患者病情稳定（28.3%），疾病控制率（DCR）为81.1%。 安全性方面，45名（85%）患者在治疗期间至少经历了一次不良反应（AE）。发生率>20%的AE包括反应性毛细血管内皮增殖（RCCEP;n = 18;34%），甲状腺功能减退症（n = 11;21%），总胆红素增加（n = 21;40%），丙氨酸氨基转移酶增加（n = 12;23%），天冬氨酸氨基转移酶增加（n = 12;23%）和蛋白尿（n = 11;21%）。15例（28%）患者出现较高级别（≥3级）的AE。3例患者分别因3级消化道出血、心肌炎和垂体炎停用卡瑞利珠单抗。 在基线时，外周血中的细胞免疫成分与其他报告相似。研究人员评估了细胞免疫和体液免疫成分从基线到治疗后4个月的动态变化趋势。在细胞免疫中，CD8+ T细胞显著增加（p = 0.01）；除此之外，研究人员发现Ig G，Ig κ和Ig λ抗体在肿瘤反应时增加，并随着肿瘤进展再次降低到基线水平。无论反应或肿瘤进展如何，治疗后B细胞均减少，CD8+ T细胞未显示出与治疗反应之间的关系。 TACE已被用于治疗全球uHCC。TACE重复治疗通常是必要的，以最大限度地提高疗效。然而，TACE的疗效随着时间的推移而减弱，这可能是由于TACE后残余肿瘤组织的缺氧和免疫抑制TME恶化。抗血管生成疗法，如TKI，可以通过”肿瘤血管正常化”缓解缺氧和免疫抑制性TME。因此，TACE+ ICIs + TKI应该是uHCC的有希望的联合疗法。在这项研究中，ORR为52.8%，优于IMbrave 150研究中30%的ORR。尽管队列中的中位数OS未达到，整体中位TTP为8.0个月，PFS为8.5个月。 既往的研究已经研究了TACE治疗后HCC患者外周血中T细胞亚群的变化。在联合治疗中，Tremelimumab联合射频消融（RFA）或TACE的研究，观察到循环CD8+T细胞显著增加，直到术后3个月。在本研究中，CD8+ T细胞也显著增加。这些数据支持联合治疗具有激活全身免疫功能的能力。 总的来说，局部区域疗法由于其免疫刺激，可以与基于ICI的免疫疗法结合使用。在本研究中，TACE + ICIs + TKI的组合公布ORR为52.8%，DCR为81.1%，TTP为8.0个月，PFS为8.5个月。同时，这种联合治疗可能具有刺激全身免疫反应的能力，因为循环CD8+ T细胞和Ig G抗体在治疗后显著增加。这为三联方案进行更大规模的临床研究提供了新的证据。    

免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）   一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A 类证据）   一线治疗III级推荐 纳武利尤单抗联合依匹木单抗（限PD-L1≥1） 纳武利尤单抗联合依匹木单抗和2周期培美曲塞+铂类 晚期非鳞NSCLC二线治疗 […]

免疫检查点抑制剂（ICI）在部分晚期或转移性癌症（例如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、梅克尔细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌和非小细胞肺癌等）患者中展示出了显著的治疗效果。临床前研究以及部分临床研究显示，新辅助化疗联合免疫治疗能够提高患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），改善患者预后。 然而，目前有些临床前以及临床研究，发现化疗联合免疫治疗时，改变两者间的给药顺序、剂量以及药物组合后能够进一步提高新辅助治疗的疗效。 给药顺序或将影响免疫治疗疗效 此前的临床前肿瘤模型和患者中的研究表明，化疗和免疫治疗的顺序可能会影响临床结果[1][2][3]。目前开展的临床实验中，研究者们着眼于二者联合时不同的给药顺序，希望寻找到其更好的治疗方案。 01 免疫治疗与化疗同时进行 以铂类药物为主的联合化疗方案是历史上治疗非小细胞肺癌的一线标准方案。 IMpower130等[4]对于Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗方案的研究结果表明，与单纯化疗相比，同时将免疫抑制剂与化疗药物结合的治疗方案OS和PFS面都有显著改善且无新的安全问题发生。 在NADIM研究中[5]，受试的非小细胞肺癌患者在术前完成3个周期的化疗（紫杉醇加卡铂）联合免疫治疗（纳武利尤单抗）的新辅助治疗方案，并在术后运用纳武利尤单抗进行辅助治疗。中位随访时间24个月时的数据显示：主要病理缓解（MPR）率高达83％， 且有63％患者达到病理完全缓解（pCR），PFS率为77.1%，OS率为90%。 尽管不良事件发生率较高，但总体仍可耐受。NADIM的治疗相关不良事件发生率为93%，3级或更严重的治疗相关不良事件发生率为30%，没有与手术延迟或死亡相关的不良事件。最常见的3级或更差的治疗相关不良事件是脂肪酶升高（7%）和发热性中性粒细胞减少症（7%）。IMpower130中与治疗相关的严重不良事件发生率为24%，并且有8例患者（2%）发生治疗相关（任何治疗）死亡。 这是否与免疫治疗和化疗之间的顺序有直接关系目前并不清楚，后续仍需试验探索不良事件发生率与给药顺序之间的关系。 02 免疫治疗序贯免疫联合化疗 KEYNOTE-407试验针对免疫抑制剂联合化疗药物对IV期鳞状非小细胞肺癌患者的一线疗法的安全性和有效性进行研究，研究人员[6]设计了先行四个周期的帕博利珠单抗联合卡铂加紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇，后续单用帕博利珠单抗治疗的治疗方案。 最终数据显示，受试患者的中位OS和中位PFS有临床意义上的改善，分别为17.1月与8.0月。此种给药顺序对于患者预后的改善提醒我们，在选择新辅助治疗方案时，是否可以通过调整同周期治疗时的化疗与免疫治疗的顺序，以期提高新辅助治疗的疗效。 03 免疫治疗序贯化疗 SAKK 16/14试验[7]探究了先行化疗后序贯免疫治疗的临床效果， 68名IIIA期非小细胞肺癌患者接受了3周期化疗（顺铂加多西他赛）加2周期免疫治疗（度伐利尤单抗）的新辅助治疗方案。研究结果显示在新辅助化疗后序贯免疫治疗的用药方案进一步提高了影像学缓解率。在55例接受手术切除的患者中，MPR率为60％，pCR率为18.2％。(在最终完成手术的55名患者中pCR率达 18.2%，MPR率为60.0%。3级以上不良反应发生率为88.1％，较高的严重不良事件发生率是否与免疫抑制剂和化疗药物的给药顺序有关，由于该试验并未设计对照试验，后续仍需进一步探索。 04 免疫联合化疗序贯化疗 在TOP1201试验[8]中，受试的非小细胞肺癌患者先接受1个周期单纯化疗（紫杉醇加顺铂/卡铂），在第2和第3周期在原化疗方案的基础上加入了伊匹木单抗。对于所有24名开始伊匹木单抗新辅助治疗的患者，中位OS为29.2个月，24个月OS率为73.0%。 在另一项2期研究[9]中，广泛期小细胞肺癌患者随机分组，接受同期伊匹单抗方案（伊匹单抗+紫杉醇+卡铂，序贯安慰剂+紫杉醇+卡铂）、阶段性伊匹单抗方案（安慰剂+紫杉醇+卡铂，序贯伊匹木单抗+紫杉醇+卡铂）或对照方案（安慰剂+紫杉醇+卡铂）。 三组的免疫相关无进展生存期（irPFS）中位数分别为为5.7个月、6.4个月、5.3个月。PFS分别为3.7个月、5.2个月、5.2个月。阶段性伊匹单抗组的中位OS为12.9个月，比对照组的中位OS为9.9个月增加了3.0个月，同期伊匹单抗组的中位OS为9.1个月。 伊匹单抗联合紫杉醇/卡铂在以前未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者中分阶段给药比同时给药具有更好的临床效果。此项研究的NSCLC队列中也报告了分阶段给药方案的临床效果[10]。但在最近的一项3期临床实验[11]中，阶段性的伊匹单抗方案与对照方案相比，患者的中位总生存期（13.4/12.4月）与无进展生存期（5.6/5.6月）并未出现明显改善。 不同药物组合疗效或许有差异 以铂类药物为主的联合化疗是历史上治疗非小细胞肺癌的一线标准。在对非小细胞肺癌进行（新）辅助治疗时，化疗药物常常选紫杉醇/多西他赛、卡铂/顺铂以及培美曲塞等药物的不同组合。就目前临床研究而言，新辅助治疗时免疫治疗联合化疗的用药方案一般选用免疫检查点抑制剂与含铂双药化疗的组合，在此我们就着重探究免疫检查点抑制剂与不同含铂的联合化疗方案在非小细胞肺癌患者中的临床收益。 国内的一项前瞻性研究[12]将PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗）与化疗药物（白蛋白紫杉醇、卡铂）联合用于IIIA 期非小细胞肺癌患者，最终结果显示术后病理标本病理完全缓解（CPR）率为29.1%，部分缓解（CR）率为65.2%。所有患者均完成了新辅助免疫联合化疗的治疗周期，没有发生不可耐受的毒副作用。 KEYNOTE-189试验[13]与KEYNOTE-407 试验[9]分别将帕博利珠单抗与顺铂/卡铂联合培美曲塞或卡铂联合紫杉醇/纳布-紫杉醇这两种双联化疗方案结合，各自探究了免疫检查点抑制剂联合化疗药物的治疗方案对非小细胞肺癌的疗效及安全性。前者随访到12个月时的OS率为69.2%，中位PFS为8.8个月，相较于单纯化疗组有明显改善，在KEYNOTE-407试验的最终数据显示，受试患者的中位OS和中位PFS有临床意义上的改善，分别为17.1月与8.0月。 189与407两项试验的不良事件发生率相近，分别为99.8%和98.6%，其中189出现治疗相关的3级以上不良事件率为67.2% ，而407的则为56.5%，且两组均有患者（6.7%/4.3%）因出现与治疗相关的不良事件，导致死亡，但与单纯化疗相比未有明显升高。 同样，IMpower130试验[8]和IMpower132试验[14]将阿替利珠单抗分别与上述两种双联化疗方案结合，意以探究免疫检查点抑制剂联合化疗对NSNCL患者的疗效与安全性，IMpower130的最终结果获得了不错的总生存期和无进展生存期，而IMpower132试验在中位随访14.8个月时，数据显示患者的无进展生存期与单纯化疗相比有了明显的提高（7.6个月/5.2个月），但是患者的总生存期并没有统计学意义上的改善，治疗相关的不良事件方面，IMpower130中与治疗相关的严重不良事件发生率为24%，并且有8例患者（2%）发生治疗相关（任何治疗）死亡，而IMpower132中3/4级不良事件发生率分别为54.6%，5级不良相关事件发生率分别为3.8%。 在新辅助以及一线治疗方案中免疫检查点抑制剂与紫杉醇、多西他赛以及培美曲塞等化疗药物的组合大多数获得了比单独免疫治疗或化疗更加明显的临床获益。但是哪种组合的临床效果更佳，仍需后续临床试验进行验证。 改变给药剂量，疗效或许更好 在一些临床前和临床研究中发现[15][16][17]，低剂量环磷酰胺（CTX）与单次大剂量相比能够稳定诱导肿瘤特异性T细胞反应，这提示我们能否通过调整免疫治疗联合化疗方案里化疗药物的剂量来达到更好的临床效果。 01 低剂量化疗联合免疫治疗 在免疫治疗联合化疗的新辅助方案中，KEYNOTE-173的研究者通过改变卡铂的给药剂量（连续低剂量或单次大剂量）来探究不同剂量的化疗药物与免疫治疗联合对三阴乳腺癌（TNBC）患者的安全性与2期推荐剂量（RP2D），最终结果显示连续低剂量组达到了RP2D[18]。国内的一项临床前研究把不同剂量的紫杉醇与肿瘤细胞疫苗进行组合，最终结果显示与20mg/kg、40mg/kg剂量的紫杉醇相比，4mg/kg紫杉醇方案对小鼠的肿瘤消退效果最好[19]。另一项小鼠模型研究结果同样提示小剂量紫杉醇加瘤内树突状细胞疫苗治疗的小鼠肿瘤生长受到显著抑制[20]。 02 高剂量化疗联合免疫治疗 一项高剂量化疗联合免疫治疗与标准剂量化疗的对比试验中，标准剂量化疗（SDC）组里紫杉醇剂量为75mg/m2，大剂量化疗联合DC/CIK（HDC+DC/CIK）组的紫杉醇剂量为120 mg/m2。最终结果显示HDC+DC/CIK组与SDC组相比，PFS和OS均有改善（中位PFS 10.2个月比3.7月；中位OS 33.1个月比15.2个月）。但是由于缺乏与标准剂量化疗联合免疫治疗的对照，患者中位PFS和OS的改善是否与化疗剂量有关仍不能确定。 新辅助免疫治疗联合化疗面临的挑战和未来的前景 当免疫治疗联合化疗时，免疫检查点抑制剂在部分晚期或转移性癌症（例如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、梅克尔细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌和非小细胞肺癌等）患者中显示出了显著的治疗效果。一项2018年的Meta分析[21]数据显示，接受（新）辅助化疗的早期乳腺癌患者里有大概25%会发生5年远处转移复发。为明确在新辅助化疗方案中加入帕博利珠单抗是否对此有所改善，I-SPY2试验[[22]]将帕布利珠单抗与标准的新辅助化疗方案（紫杉醇/阿霉素/环磷酰胺）结合，最终的结果评估显示，帕博利珠单抗与对照组的PCR率相比分别为44%/17%、30%/13%和60%/22%。 此结果在Ⅲ期队列KEYNOTE-522试验[23]中得到了证实。新辅助免疫治疗联合化疗的给药方案展示出了令人鼓舞的MPR率、PCR率以及提高了患者的中位OS与PFS，通过调整二者之间的组合方式，能够获得更好的临床获益，这也进一步展示了新辅助免疫治疗联合化疗治疗方案的显著潜力。尽管现在免疫治疗联合化疗的治疗方案现在已广泛运用到临床中，但是在二者联合时，它们之间的给药顺序是否需要调整、二者结合后剂量是维持单药治疗时的标准剂量，还是减量联合、以及免疫抑制剂与化疗药物进行不同的组合是否可以达到最佳的临床效果以及最小的毒副作用发生率。这些问题由于缺乏对照试验的数据支持，后续仍需更多的临床试验来探索。  

近年来，以PD-(L)1和CTLA-4抑制剂为首的免疫检查点抑制剂可谓是风生水起，几乎在所有肿瘤的治疗中都能看到他们的身影。 近日，免疫治疗家族再迎新成员！2022年1月，NEJM发表文章显示，抗LAG-3单克隆抗体Relatlimab+纳武利尤单抗的组合已经在晚期黑色素瘤中崭露头角。 结果显示，双免联合治疗组的中位无进展生存期为10.1个月，而纳武利尤单抗单药治疗组为4.6个月[7]。 点击链接查看相关报导 继PD-(L)1和CTLA-4抑制剂后，又一免疫检查点抑制剂来了！ 让NEJM都点赞的这个新药到底是啥？ 今天界哥就带你来唠唠！ LAG-3（CD223）是继PD-(L)1和CTLA-4这两位大哥之后的第三个走进人们视野的免疫检查点。 那么LAG-3是不是 最近才被科学家发现的呢？ 实则不然， LAG-3早在1990年 便被Triebel等研究者发现， 属于名副其实的“90后”了[1]。 LAG-3基因位于12号染色体上， 可转录、翻译为由498个 氨基酸构成的I型跨膜蛋白。 成熟的LAG-3蛋白由4个部分组成—— 疏水的头部、细胞外部分、 跨膜部分、细胞质部分。 细胞外部分又由 D1-D4这4个结构域构成， 其中距离细胞膜最远的 D1部分主要为一个由 独特氨基酸序列构成的环状结构 “extra loop”， 这一环状结构在与 配体结合的过程中发挥作用[2,3]。 位于细胞质的“胞内部分” 又由三部分组成—— 丝氨酸磷酸化位点（S484）、 KIEELE主体、 谷氨酸-脯氨酸重复（EP）[2,3]。 据研究，其中的KIEELE主体部分 对于LAG-3的免疫抑制作用 十分关键， 但同样有研究认为S484和EP部分 才是LAG-3发挥作用的关键， 因此目前尚无定论[3,4]。 提到LAG-3，就不得不 讲讲他的邻居CD4。 CD4基因同样位于12号染色体上， 这两位不但住得近，长得也很像。 LAG-3和CD4的氨基酸序列 有20%是完全相同的， 且这部分相同序列多 在LAG-3蛋白的胞外部分表达， 导致LAG-3与CD4所结合的配体很相似[1]。 CD4主要由辅助T（Th）细胞表达， 是Th细胞上的T细胞受体（TCR） 识别抗原的受体， 可以与抗原提呈细胞（APC）上的 MHCⅡ结合， 参与Th细胞TCR识别抗原过程[3]。 […]

免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批，靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究，局部治疗的作用也逐渐体现。多种靶向+免疫+局部治疗的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就。此次，来自中山大学附属第三医院介入科的柏明军医师给大家分享了一例晚期肝癌患者，在接受了多纳非尼+PD-1联合TACE治疗后，两个疗程即达部分缓解（PR）。 患者入院经过和整体情况 患者男性， 61岁，乙肝病史30余年，右上腹闷痛1周，当地医院彩超示：肝右叶占位性病变，为进一步治疗入我科。   查体：神清，对答切题，心肺查体无特殊，腹部软，右上腹轻度压痛、无反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢无明显水肿。ECOG评分为1分；Child-Pugh A级（5分）。   实验室检查： 白细胞计数 11.54*10^9/L、血红蛋白浓度 150.0 g/L、血小板计数 381*10^9/L；AST 30 U/L 、ALT 38 U/L、 ALB 35.2 g/L 、TBIL 7.78 umol/L、DBIL 2.56 umol/L；AFP 161.3 ng/ml；乙肝表面抗原 阳性、HBV-DNA定量 3.76E+6 IU/ml。   影像学检查： 2021年9月14日，行上腹部CT平扫+增强扫描，结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌并多发子灶形成；门静脉右后支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大；肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节（2枚），待排除子灶可能；右侧肾上腺结节，考虑转移瘤；肝硬化，门脉高压，脾稍大，食管胃底静脉、脾静脉曲张；肝多发囊肿；慢性胆囊炎。同时，根据外院CT增强报告提示，考虑患者伴有静脉癌栓。 诊断：CNLC IIIa期原发性肝癌，ECOG 评分 1分；肝功能Child-Pugh A级（5分）；慢性乙型肝炎肝硬化。 抗肿瘤治疗经过 考虑到患者存在影像学可见血管血栓，本例患者确诊为IIIa期肝癌，根据指南推荐的治疗方案有TACE、系统抗肿瘤治疗、手术切除和放疗。   经多学科诊疗(Multi disciplinary team MDT)，患者于2021年09月17日行TACE术：注入Callisphere（100-300um，负荷THP20mg），碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后予多纳非尼 0.2g bid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。   2021年10月19日复查，行上腹部CT平扫+增强扫描，结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后，瘤灶存活，较前缩小，肝S6包膜下子灶增大，累及邻近肝包膜；门静脉后右支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大；肝S8段近膈顶处、肝S2段包膜下结节（2枚），较前相仿，可疑肝S4、S7新发子灶；右侧肾上腺结节较前缩小，考虑转移瘤。   2021年10月20日再次行TACE术：注入Callisphere（100-300um，负荷THP20mg），碘化油10ml+洛铂20mg进行栓塞。术后继续予多纳非尼 0.2g bid口服及信迪利单抗注射液200mg滴注。   2021年11月26日第二次复查，上腹部CT平扫+增强扫描结果显示：肝S6段原发性巨块型肝癌介入术后，瘤灶存活，较前缩小，肝S6包膜下子灶缩小，累及邻近肝包膜；门静脉后右支受侵；右侧心膈角区淋巴结稍大，较前缩小；肝S4、S7子灶较前缩小，原肝S8、肝S2段包膜下结节（2枚）未见显示；右侧肾上腺结节较前缩小，考虑转移瘤。此次疗效评估为部分缓解（PR）。两次复查结果中，疑似肝右静脉癌栓并未发生明显变化。 […]

免疫检查点抑制剂（ICIs）加酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的主要机制是通过使肿瘤血管正常化来改变缺氧和免疫抑制肿瘤微环境（TME）。一方面，TACE会加重缺氧和免疫抑制性TME。另一方面，ICIs加TKI可以改善缺氧和免疫抑制TME。局部区域治疗已被证明具有全身免疫反应，如TACE后外周血单个核细胞中PD-1表达增加，CD4+/CD8+细胞比值降低。因此，TACE与TKI和ICI相结合可能具有进一步提高uHCC疗效的潜力。然而，TACE联合ICIs和TKIs治疗HCC的具体疗效以及该三联疗法是否能激活全身免疫反应尚不清楚。 在一项单中心回顾性研究中，研究人员试图证实TACE+TKIS+ICIs对uHCC的疗效，并探索这种三联疗法诱导的细胞和体液免疫反应。从2019年8月1日至2021年3月30日，共有53例uHCC患者符合标准并被纳入研究，均接受TACE +ICIs+TKI联合治疗。其中，20名患者在基线时采集血液样本，并在开始治疗后每月采集一次，持续4个月。 每位患者的接受TACE手术中位次数为2。ICI免疫治疗的中位时间为5个周期（范围，1-20个周期）。TACE和ICIs之间的中位时间间隔为14.32天。20名患者在TACE之前接受了TKI，其他33名患者在TACE之后接受了TKI。对于后者，TACE和TKI之间的间隔为5.7天（范围，5-11）。其中，34名患者接受了索拉非尼治疗，19名患者接受了仑伐替尼治疗。 研究结果显示，截至2021年7月31日，有18名患者死亡，中位随访时间10.8个月。中位至疾病进展时间（TTP）为8.0个月[95% CI，5.5-10.5]，中位PFS为8.5个月（95%CI，5.4-11.5）；中位OS暂未达到。10名患者完全缓解（CR，18.9%），18名患者达到部分缓解（PR，33.9%）。因此，客观缓解率（ORR）为52.8%。15例患者病情稳定（28.3%），疾病控制率（DCR）为81.1%。 安全性方面，45名（85%）患者在治疗期间至少经历了一次不良反应（AE）。发生率>20%的AE包括反应性毛细血管内皮增殖（RCCEP;n = 18;34%），甲状腺功能减退症（n = 11;21%），总胆红素增加（n = 21;40%），丙氨酸氨基转移酶增加（n = 12;23%），天冬氨酸氨基转移酶增加（n = 12;23%）和蛋白尿（n = 11;21%）。15例（28%）患者出现较高级别（≥3级）的AE。3例患者分别因3级消化道出血、心肌炎和垂体炎停用卡瑞利珠单抗。 在基线时，外周血中的细胞免疫成分与其他报告相似。研究人员评估了细胞免疫和体液免疫成分从基线到治疗后4个月的动态变化趋势。在细胞免疫中，CD8+ T细胞显著增加（p = 0.01）；除此之外，研究人员发现Ig G，Ig κ和Ig λ抗体在肿瘤反应时增加，并随着肿瘤进展再次降低到基线水平。无论反应或肿瘤进展如何，治疗后B细胞均减少，CD8+ T细胞未显示出与治疗反应之间的关系。 TACE已被用于治疗全球uHCC。TACE重复治疗通常是必要的，以最大限度地提高疗效。然而，TACE的疗效随着时间的推移而减弱，这可能是由于TACE后残余肿瘤组织的缺氧和免疫抑制TME恶化。抗血管生成疗法，如TKI，可以通过”肿瘤血管正常化”缓解缺氧和免疫抑制性TME。因此，TACE+ ICIs + TKI应该是uHCC的有希望的联合疗法。在这项研究中，ORR为52.8%，优于IMbrave 150研究中30%的ORR。尽管队列中的中位数OS未达到，整体中位TTP为8.0个月，PFS为8.5个月。 既往的研究已经研究了TACE治疗后HCC患者外周血中T细胞亚群的变化。在联合治疗中，Tremelimumab联合射频消融（RFA）或TACE的研究，观察到循环CD8+T细胞显著增加，直到术后3个月。在本研究中，CD8+ T细胞也显著增加。这些数据支持联合治疗具有激活全身免疫功能的能力。 总的来说，局部区域疗法由于其免疫刺激，可以与基于ICI的免疫疗法结合使用。在本研究中，TACE + ICIs + TKI的组合公布ORR为52.8%，DCR为81.1%，TTP为8.0个月，PFS为8.5个月。同时，这种联合治疗可能具有刺激全身免疫反应的能力，因为循环CD8+ T细胞和Ig G抗体在治疗后显著增加。这为三联方案进行更大规模的临床研究提供了新的证据。    

早期NSCLC新辅助免疫治疗应用困境 免疫检查点抑制剂（ICIs），包括PD-1/PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂等，已极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略。 尽管在当前的临床指南中，ICIs尚未被批准用于新辅助治疗，但大量的临床试验表明，早期可切除NSCLC新辅助免疫治疗后主要病理缓解率（MPR）较高，且毒副作用可控。 然而，并非所有患者都能从新辅助免疫治疗中获益，无效的新辅助治疗可能导致延迟手术，且增加不必要的免疫相关不良事件（irAEs）的风险。 因此，找到可靠的指标筛选新辅助免疫治疗的获益人群相当重要。 到目前为止，尚没有可靠的预测可切除NSCLC新辅助免疫治疗病理反应的标志物以帮助筛选可能获益的患者。 PD-L1、TMB能否预测 新辅助免疫治疗疗效？ 我们用研究数据说话 目前肺癌NCCN、CSCO指南均推荐IHC检测PD-L1表达水平作为晚期NSCLC患者一线免疫治疗选择的重要因素。 然而，在早期可切除肺癌新辅助免疫治疗研究中，PD-L1表达与病理反应（MPR、pCR）的相关性仍存在争议： Checkmate159研究显示PD-L1阳性与PD-L1阴性患者均对新辅助纳武利尤单抗治疗有反应； 而NEOSTAR试验表明PD-L1表达的中位值对比非MPR患者，在MPR患者中明显更高（80%vs.1%，p=0.02）。 肿瘤突变负荷（TMB）指特定基因组区域内每兆碱基对体细胞非同义突变的个数，其与肿瘤新生抗原产生相关，目前已被证实可预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。但同样，已发表的部分临床研究针对TMB疗效预测价值结果不一致。 此外，与晚期NSCLC相比，早期可切除肿瘤中PD-L1表达和TMB相对较低，ICI治疗周期较晚期少，这些差别可能影响PD-L1表达和TMB在早期可切除肺癌新辅助治疗的预测价值。 2020年底，广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）何建行教授牵头的首个肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识中，由于缺少充分证据，共识二提出“新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物”，关于标志物的价值，仍是悬而未决的问题。   在过去两年中，肺癌新辅助免疫治疗的临床试验及标志物分析结果陆续公布，针对上述问题，何建行教授团队对已发表的文献及会议摘要进行及时的汇总分析。2022年1月，该团队在线发表了题为“PD-L1 expression and Tumor mutation burden as Pathological response biomarkers of Neoadjuvant immunotherapy for Early-stage Non-small cell lung cancer:A systematic review and meta-analysis”的分析研究。广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授为通讯作者，在读研究生邓宏生为第一作者，成果发表于肿瘤学期刊《Critical Reviews in Oncology/Hematology》（IF:6.312）。   该研究最终纳入了10项研究共461名NSCLC患者。与PD-L1表达＜1%相比，PD-L1表达≥1%与MPR（OR=2.62，95%CI 1.51~4.56；P=0.0006）和pCR（OR=2.94，95%CI 1.69~5.09；P=＜0.0001）呈正相关。与PD-L1 expression＜50%相比，PD-L1表达≥50%与MPR（OR=3.57，95%CI 1.75~7.29）和pCR（OR=3.73，95%CI 2.04~6.83）呈正相关。   以MPR为研究结局，高TMB相较低TMB，其OR为3.40（95%CI 1.33~8.70；P=0.0109），且研究间异质性较低（I2=18%，P=0.30）；以pCR为研究结局，高TMB的OR为1.98（95%CI 1.08~3.63；P=0.0265），研究间异质性同样较低（I2=0%，P=0.41）。   […]

慈牛摇尾杳然去，福虎献瑞入户来。新年新气象，肿瘤诊疗也是时候整装待发，继续向前！近年来，肿瘤免疫治疗领域发展迅速，PD-1/PD-L1单抗是其中最为耀眼的新星。目前我国获批上市的PD-1/PD-L1单抗多达11款，入局者众，“内卷”不可避免。 在免疫治疗赛道竞争愈发拥挤的背景下，PD-1/PD-L1单抗如何在内卷的竞争中突出重围？近期获批上市的恩沃利单抗打响了剂型优化的第一枪，使国内肿瘤诊疗“如虎添翼”，下面为大家详细介绍一下剂型优化的进展。 盘点PD-1/PD-L1单抗静脉注射的风险 既往已上市的PD-1/PD-L1单抗均是通过静脉注射给药，然而，静脉注射存在一定的临床风险，主要为以下三点： PD-1/PD-L1单抗需要长期用药，长期静脉注射可能会引起输注反应，包括寒战、发热、皮疹、低血压和低氧血症等，从而增加了患者的身心负担和间接用药成本。 很多患者由于静脉塌陷或外周静脉狭窄等原因，无法进行常规静脉注射，因此不得不采用中心静脉插管（CVC）的给药方式，但这种注射方法操作复杂，感染风险大。 静脉注射的平均给药时间为0.5-2小时，患者还需要住院治疗，不仅加剧了医疗资源的紧缺，而且当前处在疫情防控常态化时期，患者进出医院相对不便，一旦出现疫情，可能就有入院隔离治疗的风险。 首款皮下注射PD-L1单抗 ——打响免疫治疗“进阶战”   随着肿瘤免疫治疗“慢病化管理”的理念逐步普及，为了缩短治疗时间、节省医疗保健资源、方便患者且让患者更容易接受，一个创新剂型横空出世——皮下注射PD-L1单抗，打响了免疫治疗“进阶战”。 2021年11月24日，皮下注射PD-L1单抗——恩沃利单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌（CRC）患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。 图1.国家药品监督管理局批附条件准恩沃利单抗注射液上市 恩沃利单抗是全球首个且目前唯一获准上市的皮下注射PD-L1单抗，其在抗体结构上进行了创新，分子量小且仅为常规抗体的一半，长度短，水溶性及稳定性高，组织穿透力强，故可以进行皮下注射给药。借助剂型的优化，恩沃利单抗在“进阶战”中开辟出一条全新的赛道。具体来看，皮下注射为恩沃利单抗带来的益处主要有以下三点： 恩沃利单抗仅需30秒就可以完成一次肿瘤免疫治疗，使免疫治疗的便捷性大大增加，降低了用药时间成本，极大地改善了患者生活质量。 恩沃利单抗避免了静脉输液反应的发生。很多肿瘤患者在经过治疗后，找到合适的静脉滴注部位愈发困难，恩沃利单抗打破了静脉给药不耐受的肿瘤患者无药可用的现状，为这类患者提供了更便捷的新选择。 在疫情常态化防控的当下，恩沃利单抗具有居家给药的潜力，有望从三甲医院住院简化到未来可在社区诊所注射，治疗可及性大大提升，医疗资源占用也相应减少，省去不断去医院需重复进行核酸检测的工作。 疗效和安全性“双重保障”， 让恩沃利单抗用药更放心 2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会公布的恩沃利单抗更新数据[1]，证实了恩沃利单抗单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的疗效和安全性，在间接比较之下，疗效并不输于静脉注射的PD-1/PD-L1单抗。 这项单臂、多中心的Ⅱ期临床研究纳入了国内103例经一线及以上系统性治疗失败的 MSI-H/dMMR晚期肿瘤患者，包括65例CRC患者，18例胃癌（GC）患者和20例其他肿瘤患者。所有患者接受恩沃利单抗治疗（150 mg），每周一次皮下注射，每8周进行一次肿瘤评估。 截至2021年2月21日，中位随访时间为17.7个月，总人群的客观缓解率（ORR）达44.7%，CRC患者的ORR达43.1%，GC患者的ORR达55.6%，其他实体瘤患者的ORR 达40.0%。所有患者、CRC患者、GC患者和其他实体瘤患者中分别有93.2%、89.3%、100%和100%肿瘤得到缓解的患者至今仍然处于持续缓解的状态，显示出恩沃利单抗的疗效具有明显的持久性。 该研究与其他用于治疗MSI-H/dMMR肿瘤的PD-1/PD-L1单抗临床研究的间接比较显示，恩沃利单抗与其他的PD-1/PD-L1单抗疗效接近，具体疗效如下表所示[1-7]。 表1. PD-1/PD-L1单抗治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的研究结果 在安全性方面，恩沃利单抗所有级别和3-4级药物相关的治疗期间不良事件（TRAE）发生率分别为85.4%和17.5%，未出现5级TRAE。恩沃利单抗无输注反应不良事件，注射部位反应发生率为8.7%，且均为1-2级。 免疫相关不良反应（irAEs）的发生不容忽视，它们几乎可以累及所有器官，限制了临床药物获益，严重者甚至危及患者生命。免疫相关性肺炎、免疫相关性肠炎等是其他PD-1/PD-L1单抗临床使用中可能出现的irAEs，恩沃利单抗Ⅱ期研究中单药治疗的免疫相关性肺炎、免疫相关性肠炎的发生率均为0。总的来说，恩沃利单抗具有可靠的安全性。 总结 在目前免疫为主导的肿瘤治疗大趋势下，药物剂型的优化可能带来肿瘤治疗的一次变革。恩沃利单抗凭借独特的分子结构为皮下注射提供可能性，更便利的给药方式将大幅节约患者时间和医疗资源，让患者更易于接受，为静脉给药不耐受人群提供新的选择。研究证实，恩沃利单抗的安全性良好，与静脉注射PD-1/PD-L1单抗的间接比较显示疗效相当。期待随着恩沃利单抗的上市，越来越多的患者能够享受到生物技术发展的创新成果，药物在真实世界的应用中积累更多的临床数据，未来在权威指南中占据一席之地。   参考文献： [1].沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究[J].2021 CSCO年会. [2].Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite […]

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现迅速改变了多种癌症的治疗模式。从2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过BMS的 伊匹单抗（Ipilimumab）用于治疗不能手术切除的晚期黑色素瘤，直到2014年默沙东的 K 药和 BMS 的 O 药率先上市，开启了肿瘤免疫治疗时代。截至目前PD-1/PD-L1抑制剂已经成为20多种不同癌症适应症的常规治疗手段。 国内已获批的 PD-1/PD-L1 产品及适应症 图标来源：Insight，国金证券研究所 PD-1/PD-L1 作用机理   T 细胞具有重要的免疫功能。T 细胞是淋巴细胞的主要组分，具有多种生物学功能，是机体抗感染、抑肿瘤的“卫士”。T 细胞在机体内主要参与细胞免疫，通过与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜而直接杀伤靶细胞，并可释放淋巴因子来扩大和增强免疫效应。 PD-1 属于 T 细胞抑制性受体。T 细胞的各种表现，是通过它表面的不同受体接受外界刺激来完成的。这些受体就如控制 T 细胞活性的开关，当受到不同刺激时，相应的受体产生效应，而这些效应不尽相同：有些可以激活 T 细胞，使其行使“杀手”职能，产生这些效应的受体叫做兴奋性受体；另一些却是抑制 T 细胞活性的，使 T 细胞放松警惕，轻松放行，这些受体叫做抑制性受体。PD-1 就属于 T 细胞的抑制性受体。 在肿瘤中，PD-1/PD-L1 通路可通过抑制肿瘤微环境中细胞毒性 T 细胞活性以及阻断淋巴结中新 T 细胞的启动和活化，下调抗肿瘤免疫应答。其中，PD-1 主要表达在活化 T 细胞等免疫细胞上，而 PD-L1 主要表达在肿瘤细胞上，PD-1 和 PD-L1 的结合可以使肿瘤细胞识别阶段的 T 细胞失活。 PD-1 抑制剂作用示意图 PD-L1 抑制剂作用示意图 […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)已越来越多地用于多种类型的癌症治疗，并已证实对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验表明，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）在晚期转移性或不可切除的HCC中取得了显著的无进展生存和总生存。根据这项临床研究的结果，晚期HCC的一线全身治疗已转向“T+A”方案。 与传统的抗癌药物不同，ICIs也可以引起非典型的反应模式。ICI治疗后，可观察到假性进展，即靶病灶在首次抗肿瘤治疗后影像学评估时呈明显呈增长趋势(或伴随新发病 灶出现),但在随后的评估对照中靶病灶保持稳定、缩小或消失的现象。今天我们就带大家看一例阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后出现假性进展的病例。 患者整体情况和抗肿瘤治疗经过 患者男性，74岁，因腹部超音波发现肝脏S8肿瘤而入院，既往有酒精性肝病、2型糖尿病和高血压，Child-Pugh分级为A级。 实验室评估显示肿瘤标志物升高：α-甲胎蛋白（AFP）为22,882 ng/mL；维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(PIVKA-Ⅱ)为4793.3 mAU/mL。 腹部动态CT显示一个直径54mm的圆形低密度S8肿瘤，在动脉期增强，在门静脉期和延迟期清除。基于患者的酒精性肝病史而被诊断为HCC。 患者不接受手术，遂给予经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗。第一次TACE后证实右髂转移，采用放射治疗治疗左髂转移，并对原发性肝脏肿瘤行另一次TACE。 因此，在首次治疗后5个月开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗。在给予联合治疗两个疗程后，CT扫描显示肺部肿瘤、左髂肿瘤和盆腔淋巴结肿瘤生长。肺部也有新的病变，提示疾病进展(PD)。肿瘤标志物水平也有所升高。 虽然考虑改变治疗方案，但在医生酌情思考后，决定继续进行联合治疗。在给予阿替利珠单抗加贝伐珠单抗三个疗程后，CT扫描显示肺和髂肿瘤均减少。在第四个疗程结束后，CT扫描显示肺部肿瘤消失。在给予联合治疗5个疗程后，CT扫描显示肺肿瘤无复发，髂和盆腔淋巴结转移进一步减少，疗效评估达到部分缓解（PR）。随着肿瘤的减小，肿瘤标志物水平也降低。 该患者正在持续接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗，没有出现任何重大不良事件。 病例讨论 近十年来，索拉非尼一直被认为是肝细胞癌一线标准治疗方案。基于IMbrave150研究数据，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗目前是肝癌的一线标准全身治疗，预计其应用在未来会增加。免疫检查点抑制剂是通过宿主的免疫功能发挥抗肿瘤作用的抗癌药物，在疗效和副作用方面具有独特的优势。当肿瘤出现一定的生长时，常规的抗癌药物被判定无效，但ICIs可能会出现一种叫做假进展的现象。之前的一项系统综述和荟萃分析报告称，在接受ICI治疗的癌症患者的临床试验报告中，假性进展的总发生率为6.0%。这种现象已在各种癌症中得到证实，恶性黑色素瘤发病率为10-15%，肺癌发病率为5 – 7%，头颈部癌症发病率为2-3%。 在本例患者中，使用阿替利珠单抗治疗HCC显示了短暂的肿瘤生长，这被认为是假性进展。假性进展的临床特征已被报道，包括CT所示肿瘤生长，但总体状况和性能状态没有下降，肿瘤标记物等测试值没有恶化，在组织活检中观察到免疫细胞持续浸润。然而，对于这一临床特征还没有达成共识。在本病例中，假性进展发生在相对较早的时候(治疗开始后6周)，当假性进展被证实时，肿瘤标记物增加。因此需要进一步积累的病例来确定使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后假性进展的特征。 在临床实践中，仅在一次诊断成像后，很难区分真进展和假进展，如果做出了错误的判断，可能会停止对ICI的有效治疗，因此，患者的预后可能会恶化。免疫相关反应标准( IrRC)、实体瘤免疫相关反应评价标准(irRECIST)、免疫相关RECIST (iRECIST)都已被提出用于ICIs治疗效果的判断标准。为避免错失可能从ICI中获益较大的患者的治疗机会，有必要利用新的评价标准仔细评估治疗效果。 综上所述，我们给大家介绍了一个用阿替利珠单抗加贝伐单抗治疗的HCC假性进展的病例。预计在未来，ICIs在HCC领域的应用将继续增加，因此有必要提高对假性进展的认识和诊断。 参考来源： A Case of Pseudoprogression in Hepatocellular Carcinoma Treated With Atezolizumab Plus Bevacizumab

要点提示 Lancet Oncology：与白天相比，晚间输注免疫检查点抑制剂增加黑色素瘤患者死亡率！ Cancer Discovery：帕博利珠单抗辅助治疗显著改善高危黑色素瘤患者无复发生存期（RFS）！ 新药：T-DXd进入海南博鳌乐城先行区，终与国内患者“见面”！ 新药：“可异体回输”CAR-NK疗法获批临床，治疗晚期上皮性卵巢癌！ 01 Lancet Oncology：与白天相比，晚间输注免疫检查点抑制剂增加黑色素瘤患者死亡率！ 适应性免疫系统与昼夜节律的关系是一个新兴的研究领域，对免疫治疗有潜在的指导意义。近日，一项探究免疫检查点抑制剂（ICI）的输注时间与对黑色素瘤治疗疗效的研究在The Lancet Oncology发表。结果显示，在晚期黑色素瘤的多学科管理中，可考虑尽量安排16：30前进行输注。 期刊官网截图 纵向研究MEMOIR分析了2012年至2020年间，在美国特定三级癌症中心接受易伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，以及以这些药物为基础的联合治疗的所有IV期黑色素瘤成人患者（年龄≥18岁）。研究排除了接受输注少于4次的患者。主要结局为患者的总生存期（OS），研究者计算了OS与16：30后接受ICI输注之间的相关性（16：30为根据免疫昼夜节律相关研究中得出的时间点，代表晚上的开始）。 299例IV期黑色素瘤患者被纳入研究，中位随访时间为27个月。结果显示，16：30后，若增加20%的ICI输注（在患者接受的所有输注中），患者OS风险比（HR）为1.31（95%CI 1.00-1.71；p=0.046）。 对16：30后接受（n=73）和未接受（n=73）至少20% ICI输注的患者进行倾向评分匹配分析的结果显示，在16：30后接受至少20%的晚间输注与患者OS缩短相关（中位OS 4.8年；95%CI 3.9-无法估计；HR 2.04；p=0.038）。 02 Cancer Discovery：帕博利珠单抗辅助治疗显著改善高危黑色素瘤患者无复发生存期（RFS） 近日，一项探究帕博利珠单抗辅助治疗1年（648例患者）与高剂量干扰素α-2b治疗1年或伊匹木单抗那治疗3年（655例患者）相比是否可以改善RFS或OS的随机III期试验在Cancer Discovery发表。结果显示，对于术后高复发风险的黑色素瘤患者，与既往标准治疗免疫治疗相比，帕博利珠单抗辅助治疗显著改善了RFS，但未改善OS。 期刊官网截图 在中位随访时间47.5个月时，帕博利珠单抗组的RFS显著长于既往标准辅助免疫治疗组（HR 0.77；99.62%CI 0.59-0.99；p=0.002）。在所有患者中，帕博利珠单抗治疗与OS的改善无具有统计学显著意义的相关性（HR 0.82；96.3%CI 0.61-1.09；p=0.15）。帕博利珠单抗组3-5级治疗相关不良事件的比例为19.5%，干扰素α-2b组为71.2%，伊匹木单抗组为49.2%。 03 新药：T-DXd进入海南博鳌乐城先行区，终与国内患者“见面” 近日，第一三共与阿斯利康合作开发、推广的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）率先落地海南博鳌，与海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局现场举行了“海南抗体偶联药物领域创新战略合作”备忘录签约仪式。 T-DXd由第一三共开发，将人源化的抗HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与新型拓扑异构酶1抑制剂连接。此前，T-DXd曾在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的主席研讨会中亮相，且已在国内被纳入突破性疗法药物品种。 04 新药：“可异体回输”CAR-NK疗法获批临床，治疗晚期上皮性卵巢癌 近日，国健呈诺生物科技（北京）有限公司研发的“靶向间皮素（MSLN）嵌合抗原受体NK细胞注射液”（简称：CAR-NK注射液）治疗晚期上皮性卵巢癌的临床试验申请获批。这是国内首例获批临床的“现货型”异体来源的CAR-NK产品。   该CAR-NK疗法有以下特点：①使用NK细胞内源性基因CD244作为CAR结构骨架，提升CAR-NK细胞的杀伤性；②可快速杀伤肿瘤，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应；③不会产生细胞因子风暴，体内存留时间短，不会出现记忆性细胞；④可进行异体回输，不会产生移植物抗宿主病（GvHD）；⑤基于自动化智能制造的‘现货’产品，可进行标准化批量生产，减少治疗成本。 参考文献： 1. Qian, David C et al. The Lancet Oncology. Online first. […]

近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)在肿瘤治疗中取得了显著的应用。然而，根据之前的随机临床试验，在晚期HCC中，单独使用ICI治疗并不比使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗显示显著的生存获益。最近的临床研究报道，PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成靶向药物联合治疗不可切除的HCC，其客观缓解率(ORR)为33.2% ~ 46.0%，疾病控制率(DCR)为72.3% ~ 88%，中位OS超过17个月，8.6%-11%的纳入患者达到完全缓解(CR)，且治疗安全性良好。 另一方面，一个令人惊讶的发现是，一些完全反应（CR）和部分反应(PR)的病例得到了手术的机会。此外，ICIs增强了肿瘤特异性免疫，这在后续手术后仍可维持。这增加了PD-1抑制剂和TKIs联合治疗作为晚期HCC转化治疗的可能性。然而，挽救性手术的有效性、安全性和长期肿瘤学效益还有待阐明。此外，还需要对相应的适应症和手术时机进行进一步的研究。 作为一项前瞻性临床注册研究的初步探索，在过去的2年里，研究人员开始了PD-1抑制剂联合TKIs的临床探索，以转化治疗不可切除的大血管侵犯的HCC。到目前为止，已有10例患者成功地接受了转化治疗。 在这项研究中，纳入患者均为BCLC C期原发性肝癌，无肝外转移。所有病例均采用PD-1抑制剂和TKI药物的一线或二线联合治疗(后者一线治疗不包括全身治疗方案)，联合治疗后在患者充分评估和许可的情况下进行挽救性手术。在本研究中，大多数患者采用帕博利珠单抗和仑伐替尼联合方案治疗。其他PD-1抑制剂包括信迪利单抗和特瑞普利单抗，其他分子靶向药物包括阿帕替尼。 在这项研究中，2018年8月至2019年12月对10例PD-1抑制剂联合TKI药物后符合手术条件的严重血管侵犯的HCC患者进行了检查。在这些患者中，有8人接受了抢救性手术。另有2例患者符合转化成功的标准，但拒绝手术治疗，并愿意继续原治疗方案。 临床特征及转化治疗安全性 所有患者均为肝炎相关肝硬化【9例乙肝病毒(HBV)和1例丙肝病毒(HCV)】， 1例非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。所有病例在治疗前肝功能Child-Pugh分级为A级，ECOG评分为0。VP4级PVTT 7例，VP3级2例，VP2级PVTT 1例，伴下腔静脉侵犯。1例左肝静脉侵犯。 其中9例患者接受了4至6个周期的TKI药物+PD-1抑制剂治疗，1例患者接受了10个周期的相同治疗。所有患者均未出现AEs或 3级以上严重不良事件(SAEs)。 放射学评价 联合治疗开始后第一次评估(免疫治疗三个周期后)，所有患者肿瘤靶区病变均明显减少，伴有肿瘤液化性坏死或凝固性坏死。根据mRECIST标准评估，在挽救手术前，10例患者中有7例记录了PR, 3例完全缓解(CR)患者。PVTT的完全坏死率通常先于原发肿瘤，在第一例患者中，门静脉海绵状改变，肝内门静脉再通，残肝明显增大。PVTT治疗后影像学表现为凝固性坏死、血供差、体积缩小等。 本研究中所有患者均成功转化为手术患者。2例患者决定继续依赖联合治疗方案，8例患者进行了抢救性手术。手术选择包括右肝切除术、左肝切除术和解剖性肝节段切除术，这取决于患者的肿瘤定位、肝硬化程度和肝脏储备。 在这个病例系列中，仑伐替尼停药和手术之间的间隔是3~7天。平均术中出血量为1650ml (50~3000ml)。所有患者在24小时内拔除气管插管，术后无死亡。术后无出血、胆漏，Clavien-Dindo III级以上无其他术后并发症(需手术、内镜或介入治疗)。转氨酶、胆红素等肝功能指标在术后7-10天内恢复正常(在正常上限的2倍内)。 病理及术后维持治疗 手术标本(如肿瘤病变和肿瘤血栓)由病理学家进行分析。PVTT级别VP3/VP4的6例患者中有2例肿瘤血栓中残留存活肿瘤细胞，PR病例的活肿瘤细胞率(基于mRECIST)从1.5%到100%不等。在3例达到CR的患者中，1例有病理证实的病理完全缓解(pCR)，另外两例标本中发现零星的活肿瘤灶。 除pCR患者建议每3周给药1次，至少给药6个周期外，抗PD-1抑制剂和TKIs联合治疗术后至少持续6个周期。所有患者术后1-3个月复查。 术后随访及长期生存率 所有接受挽救性手术的患者均获得良好随访，中位随访时间为19.7个月(9.1 ~ 24.9个月)。所有接受挽救性手术的患者12个月无复发生存（RFS）率为75%。 本病例系列的初步结果表明，PD-1抑制剂联合TKIs的免疫治疗可能是一种合理且有前景的晚期肝细胞癌大血管侵犯的转化治疗方法。PD-1抑制剂+TKIs转化治疗晚期HCC后，挽救性手术是有效和安全的，包括手术治疗的联合治疗方案可能增加长期肿瘤获益。当然，这需要更多前瞻性的临床试验，以提供更高水平的证据，并讨论术前放射学评估、病理评估和术后系统治疗。

通过上调免疫系统，免疫治疗可导致炎症副作用，这些副作用统称为免疫相关不良事件(irAEs)。irAEs的发生与免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效之间的关系已经进行过多项研究。最近的研究表明，在接受ICI治疗的其他实体恶性肿瘤(即晚期黑色素瘤)患者中，两者之间表现为正相关。目前还不清楚irAEs的严重程度、irAEs的特定部位或累及的器官系统数量是否与ICI的疗效有关。     此外，irAEs通常用全身皮质类固醇治疗。有人担心它们的使用会对结果产生不利影响，因为它会抵消免疫刺激药物的作用。一项荟萃分析和系统综述表明，全身皮质激素的使用与临床结局之间存在负相关关系。本研究旨在描述aHCC患者中irAE的发生率、发病时间和预测因素，它们与aHCC患者中ICI的生存和疗效的关系，以及使用全身皮质类固醇治疗irAE是否与ICI疗效的降低相关。 这是一项回顾性队列研究，168例患者被纳入本研究，中位随访时间为25.1个月(95% CI: 22.3~35.4个月)。50.0%有大血管侵犯，65.5%有肝外转移。45.2%的患者AFP≥400μg/L。82.7%的患者接受单一免疫治疗，而17.3%的患者接受联合免疫治疗。接受联合治疗的患者比接受ICI单药治疗的患者更有可能经历3级irAE (31.0 vs. 10.8%，p = 0.009)。 irAE的发病率和发病时间 97例(57.7%)患者为全级irAE，24例(14.3%)≥3级irAE。最常见的全级irAEs是皮肤科(79,47%)、肝胆(24,14.3%)和内分泌(16,9.5%)；最常见的≥3级irAE为肝胆(12,7.1%)、胃肠道(5,3.0%)和肺炎(4,2.4%)。肝胆irAE的中位发病时间最短(3.9周)，肺炎的中位发病时间最长(43.3周)。 irAE的出现与客观反应率（ORR） 与无irAE患者相比，全级irAE患者的ORR (27.8% vs. 11.3%， p = 0.009)和DCR (67.0% vs. 28.2%， p<0.001)显著升高。irAE等级≥3、irAE等级为1~2级、无irAE的患者的ORR分别为50.0%、20.5%和11.3% (p<0.001)；DCR分别为分别为87.5%、60.3%和28.2% (p < 0.001)。 irAE的出现与生存期 与无irAEs患者相比，全级irAEs患者的中位无进展生存期(PFS)更长(5.5个月 vs. 1.3个月，p<0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位无进展生存期为8.5个月 vs 3.6个月vs 1.3个月(p<0.001)；累及≥2个系统irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为10.1个月 vs 2.8个月vs 1.3个月(p < 0.001)。 与无irAEs患者相比，全级irAEs患者的中位总生存期(OS)更长(16.2个月vs. 4.6个月，p < 0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位总生存期为26.9个月 vs 14个月vs 4.6个月(p<0.001)；累及≥2个irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为20.7个月 vs 13.9个月vs 4.6个月(p < […]

●免疫检查点抑制剂治疗在不可切除的肝细胞癌患者中显示了良好的结果。而随着“T+A”和“双达”方案的相继获批，靶免联合在肝癌治疗领域已经步入正轨。而随着对联合治疗的深入研究，局部治疗的作用也逐渐体现。 在2020年的ASCO会议上，就报道了一项“经动脉灌注化疗（HAIC）联合特瑞普利单抗及阿帕替尼一线用于晚期肝细胞癌——单中心回顾性研究”；此外，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和HAIC的三联方案荣登2020 ESMO ASIA，显著延长肝癌患者总生存，DCR高达90.1%。而在今年刚刚结束的ESMO会议上，一项HAIC联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗晚期肝癌的II期试验也显示出不俗的疗效，DCR达到92.31%。 多款以国产PD-1为主的三联方案都在肝癌领域取得了不错的成就，信迪利单抗同样不甘落后。今天，我们就给大家带来一项回顾性研究，旨在探讨信迪利单抗为主，联合索拉非尼、经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗不可切除肝癌的有效性和安全性。结果显示，患者可显著获益！ 这是一项为期22个月的中国单中心回顾性队列研究，分析了接受信迪利单抗单药治疗(信迪利单抗单药组)、信迪利单抗-索拉非尼双药治疗(双药组)或信迪利单抗-索拉非尼联合TACE治疗(三联组)的肝癌患者数据。共80例患者纳入本研究(22例给予信迪利单抗，23例给予信迪利单抗联合索拉非尼，35例给予信迪利单抗、索拉非尼联合TACE)。 研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、疾病控制持续时间(DDC)、客观缓解率（ORR)、客观缓解持续时间(DOR)和临床受益率(CBR)(最佳整体缓解被确认为部分或完全缓解，或6个月病情稳定的患者的百分比)。 截至2020年12月31日临床数据收集截止日期，所有患者的中位OS为11.0个月(95% CI 7.7-14.3)。 三联治疗组的中位OS为13.0个月(95% CI NE-NE)，是三个治疗组中时间最长的(p<0.0001)。相比之下，单药组的OS为3.0个月(95% CI 1.9 4.1)，而双药组的OS为9.0个月(95% CI 6.3 11.7)(p=0.005)。而三联组的OS明显长于双药组(p=0.040)。 在所有三种治疗方案中，60例患者(75.0%)观察到疾病进展或死亡，中位无进展生存期为4.0个月(95% CI 3.1-4.9)。 三联组和双药组的中位无进展生存期明显长于单药组：分别为5.0个月 vs 4.0个月 vs 2.0个月，p<0.001)。然而，双药组和三联组之间没有统计学差异(p=0.450)。 每组患者均以病情稳定(SD)为主(33例，41.3%)。80例患者中12例(15%)达到完全缓解(CR)，其中一半患者接受了信迪利单抗联合索拉非尼和TACE治疗。相反地，信迪利单抗单药组22例患者中15例(68.2%)病情进展(PD)。双药组与三药组的CR、PR、SD和PD比值分别为(17.4% vs 17.1%)、(8.7% vs 11.4%)、(47.8% vs 51.4%)和(26.1% vs 20%) (p> 0.05)。 此外，三组间临床获益率差异有统计学意义(p=0.008)，信迪利单抗单药组、双药组和三药组分别为13.6%、34.8%和54.3%。在DDC数据上，三联组优于信迪利单抗单药组(p<0.008)和双药组(p=0.005)。同样，三联治疗组的CBR明显高于信迪利单抗单药组(p=0.002)，双联治疗组与单药治疗组并无显著差异(p=0.099)，三联治疗组与双联治疗组也无明显优势(p=0.145)。 信迪利单抗单药治疗的中位DOR是3.5±1.6个月，优于双药组(2.6±1.0个月)和三联组(3.4±1.1个月)，但没有统计学意义(p=0.056)。信迪利单抗单药组(95% CI 0.8 3.2)和双药组估计的中位疾病控制持续时间为2.0个月，短于三联组(4.0个月，p=0.0025)。 安全性方面，最常见的治疗相关不良事件为高血压38例(47.5%)、疲劳19例(23.8%)、腹泻16例(20.1%)和肝功能异常16例(20.1%)。与1级和2级相比，3级或4级不良事件较少发生，最常见的是高血压(10%)和肝功能障碍(5%)。除疾病进展外，没有治疗不良事件相关的死亡或停药。经对症支持治疗后，所有不良事件均好转。 以信迪利单抗为主的三联疗法组(37.1%)发生严重不良事件的频率高于双药治疗组(30.4%)和单药治疗组(31.7%)。除高血压外，三联组中最常见的3级或4级不良事件是肝功能障碍(11.4%)。 据研究人员所知，该单中心回顾性研究是迄今为止中国首例以免疫治疗(信迪利单抗)为主的治疗不可切除肝癌患者的研究。结果显示，信迪利单抗与索拉非尼和TACE联合使用时的无进展生存期和疾病控制时间以及总生存期比信迪利单抗与索拉非尼联合使用或信迪利单抗单独使用时有显著改善。以信迪利单抗为主的免疫治疗联合索拉非尼和TACE可增强单药治疗的抗肿瘤活性，并有可能提高早期生存率。目前，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期肝癌已在国内获批，这一研究也为该方案联合局部治疗提供了新的临床证据，确定该方案在不可切除的肝癌患者中的疗效和安全性需要进一步的前瞻性研究。 参考文献： Therapeutic efectiveness and safety of sintilimab-dominated triple therapy in […]

骨与软组织肉瘤是一类高度异质性的实体瘤。它是一种分类亚型比较多的广义肿瘤，例如胃肠道间质瘤、子宫肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、骨源性肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、软骨细胞肉瘤、Ewing肉瘤和未分化性肉瘤等等。 软组织和骨肉瘤是非常罕见的肿瘤，占所有恶性肿瘤的不到1%。由于其发病率较低，难以得到医学研究者的关注，因此诊疗研究进展较为缓慢。近年来免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICB）的应用，已经在多种肿瘤中获得成功，但ICB并未纳入肉瘤的标准治疗方案。到目前为止，还没有确定有效的肉瘤免疫治疗策略。 鉴于ICB是日常临床实践中广泛使用的免疫治疗策略，同时迫切需要新的肉瘤治疗方案，近期发表在Cancers(Basel)杂志（IF=6.126）上的一篇综述“Immunecheckpoint inhibitory therapy in sarcomas: is there light at the end of thetunnel?”概述了ICB在肉瘤中应用的临床试验结果1。   1 文献检索 截止到2020年11月11日，通过对ClinicalTrials.gov和Pubmed的检索，作者共查询到14个肉瘤免疫治疗相关临床试验已公布研究结果（见下图）。 2 免疫检查点抑制剂单药用于肉瘤的治疗 Pembrolizumab SARC028研究：这是一项多中心、单臂Ⅱ期研究，主要探索pembrolizumab单药二线及以上治疗晚期软组织肉瘤和骨髓瘤患者的有效性和安全性（NCT02301039）。该研究入组84例患者，肉瘤的亚型包括平滑肌肉瘤（LMS）、低分化/去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、未分化的多形性肉瘤（UPS）、恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和尤因肉瘤等。 主要研究终点为ORR，次要研究终点为安全性、PFS、OS等。结果显示，pembrolizumab在总体入组患者中未达到其预设的主要研究终点（25% ORR），其中，在UPS组的ORR为23%，DDLPS组的ORR为10%。贫血和淋巴细胞计数减少是最常见的3级或以上的不良反应，整体看肉瘤患者使用pembrolizumab安全性良好。 生物标志方面，有治疗响应的患者中，75%的UPS患者（6/8）PD-L1阳性表达；因此UPS患者中的PD-L1表达阳性可能与疾病缓解相关。研究人员得出结论，ICI在软组织肉瘤患者，特别是UPS和DDLPS患者中诱导了持久的疾病响应并显示出有意义的临床活性。 NCT03469804研究：在这项前瞻性II期临床试验中，研究者考察了pembrolizumab单药对地方型和经典型卡波西肉瘤患者的疗效，其结果发表在ESMO 2020上。该研究共纳入17名患者，接受200mg pembrolizumab, IV，Q3W，持续6个月。主要终点是BOR。 结果表明，71%的患者出现了疾病响应，另有24%的患者为SD。安全性上，药物毒性是可耐受的，只出现了1个3级不良反应。这项研究的一个关键发现是，在基线肿瘤组织和免疫细胞上缺乏PD-L1表达的患者，使用pembrolizumab治疗效果有限。这表明PD-L1表达有可能是地方病/经典型KS免疫治疗疗效的预测因子。 AcSé研究：AcSé研究是一项非随机II期临床试验（NCT03012620），考察了pembrolizumab对不同肉瘤组织学亚型的疗效。纳入的患者中有24例患有脊索瘤，13例患有ASPS，6例患有增生性小圆细胞瘤（DSRCT），另外6例smarca 4恶性横纹肌样瘤（SMRT），还有31例具有其他组织学亚型。 研究的主要终点为研究开始后第84±7天的ORR，次要终点为CBR（临床获益率）、PFS、OS、DOR和安全性等，患者每三周静脉注射pembrolizumab 200 mg，最长可达两年。研究结果表明，PR为15%，SD为37%，研究人员强调了组织学类型对治疗疗效的重要影响，因为在33.3%的SMRT和35.7%的ASPS患者中分别观察到疾病响应。 Nivolumab ADVL1412研究：这是一项多中心、单臂、I–II期研究(NCT02304458)，探索nivolumab单药在复发或难治性实体瘤或淋巴瘤患者中的有效性和安全性。分为剂量确认和剂量扩展两部分（A、B），A部分患者接受nivolumab 3mg/kg，IV，D1、D15，Q4W，剂量限制性毒性降级以建立RD；B部分患者接受RP2D剂量。最终入组85例患者，其中A部分患者13例，3mg/kg确定为RP2D；B部分患者入组72例患者。疾病的响应只在淋巴瘤中看到，其他癌种（包涵肉瘤）未观察到肿瘤缩小。 NCT02428192研究：这是一项在转移性或不可切除性子宫LMS患者中尝试进行Nivolumab单药治疗的单中心II期临床试验研究，这些患者需先前接受过化疗治疗。研究的主要终点是ORR。 其次，作者还研究了对nivolumab的应答与肿瘤组织样本的PD-1、PD-L1和PD-L2表达之间的相关性。患者接受nivolumab 3mg/kg，IV，Q2W。最终，入组了12例患者，中位PFS为1.8个月，中位OS未达到。未发现PD-1、PD-L1和PD-L2的表达与患者预后的显著相关性。安全性方面，12例患者中有9例出现3级或以上的不良事件，其中血清淀粉酶和脂肪酶的升高与用药有关。 OSCAR研究：该研究是日本一项主要针对腺泡状软组织肉瘤（ASPS）的II期临床试验。该研究考察了nivolumab在晚期透明细胞肉瘤（CCS）和ASPS治疗中的疗效和安全性。研究在CTOS2020上公布了初步结果。共有11例CCS和14例ASPS患者入组，患者接受240mg nivolumab治疗，Q2W，直到疾病进展或出现无法忍受的药物毒性。该研究未达到主要终点（疾病响应率，RR）。然而令人鼓舞的是，疾病控制率达到64%。中位PFS为4.9个月，中位OS为15.8个月。 Geptanolimab Gxplore-005研究：Gxplore-005是一项单臂，II期临床研究(NCT03623581)，入组了37例复发或转移性或不可切除的ASPS患者，接受3 mg/kg geptanolimab（国产新型PD-1单抗），IV，Q2W，主要终点为ORR。 研究结果为：ORR:37.8%，mPFS为6.9个月（95%CI，5.0–未达到），在32例（86.5%；95%CI，71.2–95.5）患者中实现了疾病控制。37例患者中有3例报告3级治疗相关不良事件（TRAEs），包括贫血，垂体炎和蛋白尿[各1例（2.7%）]。 没有观察到4级TRAEs。两名（5.4%）患者由于TRAEs而停止治疗（1名患有垂体炎，1名患有Mobitz I型房室传导阻滞）。CD4+T细胞的基线百分比与疾病响应呈负相关（P=0.031）。 3 双免疫检查点抑制剂联合用于肉瘤的治疗 AllianceA091401研究：这是一项随机II期临床试验（NCT02500797），旨在比较nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗转移性或不可切除肉瘤患者的差异，这些患者至少接受过一种系统治疗。Nivolumab 3mg/kg，Q2W；Nivolumab […]

越来越多的证据表明，免疫检查点抑制剂是成功的癌症治疗，这些药物已经成为治疗各种不可治愈肿瘤的关键。PD-1/PD-L1通路阻断是一种非常有前途的治疗方法，在广泛的癌症患者中引发了持久的抗肿瘤反应和长期缓解。然而，PD-1和PD-L1抑制剂在疗效和免疫相关毒性的发生率上存在差异，治疗性PD-L1抗体在阻断PD-1/PD-L1信号通路方面比PD-1抗体更有效。目前关于PD-1抑制剂在疾病进展后使用PD-L1抑制剂的有效性和安全性的数据有限。今天给大家介绍一例原发性肝癌患者，在抗PD-1抗体免疫治疗进展后，使用抗PD-L1抗体免疫治疗获益。 PD-L1克服PD-1耐药， 肝癌患者4个疗程即达完全缓解 一名49岁女性因右上腹痛在当地医院就诊，经腹部CT及B超检查发现右肝占较大位置，于2018年8月21日转院进一步检查。患者有多年的乙肝病史，没有接受常规的抗病毒治疗或其他治疗。住院期间，她被诊断为原发性巨大肝癌伴门脉肝静脉肿瘤血栓形成、肝硬化、肾囊肿。HBV-DNA水平为1.7×10^5 IU/ml。初始甲胎蛋白(AFP)水平超过检测限1200 ng/ml，CA125水平为382.62 U/ml。腹部CT示右肝叶肿块，肝门区及腹膜后多发大小不一的阳性淋巴结。PET-CT显示肝脏右下叶糖代谢增高的肿块影，放射学怀疑为肝细胞癌、轻度肝硬化和脾肿大。 于2018年8月29日收到基于CT图像的三维可视化结果，获得残肝体积，并进行右肝切除术。病理诊断为原发性巨大肝癌(巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期，IIIA期)，伴有门脉肝静脉肿瘤血栓。肿瘤大小为12.1cm×11.7cm，体积为1,085.2ml/m2。患者标准肝体积为1239.6cm3，残肝体积为483 ml/m2。残肝与标准肝体积之比为43.9%，足以避免术后肝衰竭。组织学示低分化肝细胞癌(结节状，9×7.5×6cm)，伴卫星状结节，肿瘤周围坏死，伴肝硬化。术后定期随访。 术后1月CT示肝内多发结节，肝右静脉、门静脉左侧有肿瘤血栓。AFP达到最高水平(8,221 ng/ml)。于2018年9月21日开始使用索拉非尼(0.4g，BID)治疗，在2018年9月至11月期间进行了三次动脉化疗栓塞(TACE)。2018年11月2日的CT扫描显示疾病进展和新的肺转移。 患者于2018年11月2日开始接受帕博利珠单抗(100mg/q3w)加仑伐替尼(8mg，QD)治疗。2019年2月CT扫描显示肺结节消失，当时AFP值恢复正常范围。2019年7月22日、2019年11月4日复查，AFP在正常范围内(2.34 ~ 3.93)，磁共振成像未见局部活动性病变。在疗效方面，患者达到了完全缓解。2020年2月复查，AFP水平上升至26.3 ng/ml。随后复查，AFP水平继续升高(2020年3月11日，46.63 ng/ml；2020年4月29日，134.5 ng/ml)，磁共振成像显示腹部淋巴结转移。 在患者于2020年4月29日未能接受TACE治疗后，我们将治疗方案和替代方案告知患者及其亲属，并于2020年6月2日开始阿替利珠单抗(120 mg)加贝伐珠单抗(700 mg)治疗。在2020年7月10日和8月2日接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后，行定向放疗。2020年10月，由于副作用而停止了治疗，但根据4个月的扫描结果，患者出现了完全缓解。截至2020年12月，我们的随访结果显示，患者健康状况良好。有趣的是，在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗疾病进展后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗导致了腹膜后淋巴结的完全缓解。这表明，从PD-1抑制剂转换为PD-L1抑制剂可能克服肝癌治疗中潜在的耐药性。目前患者正在接受局部高强度聚焦超声(Hifu)刀治疗，随访结果显示患者情况良好。 病例讨论 临床上最常用的免疫疗法是PD-1或PD-L1抑制剂。PD-1是一种重要的抑制受体，通过与其配体PD-L1和PD-L2相互作用，对维持中枢和外周T细胞的耐受性至关重要。PD-L1普遍表达于正常的外周组织、大多数免疫细胞和癌细胞中，而PD-L2主要表达于抗原提呈细胞上。PD-L1抑制剂可以阻断PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。有研究者发现PD-L1抗体的EC50值明显低于PD-1抗体，提示PD-L1抗体可能比PD-1抗体更有效。 由于PD-1单药治疗的反应率仍然较低，联合治疗已成为近期肿瘤治疗的趋势。仑伐替尼+帕博利珠单抗对HCC具有良好的抗肿瘤活性。本例患者开始接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼并获得完全缓解，但7个月后发生腹部淋巴结转移。但在此之后，患者接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合导致了完全缓解，腹膜后淋巴结的病灶消失，这表明从PD-1抑制剂转向PD-L1抑制剂可能克服治疗HCC的潜在耐药性。 目前，在研究从抗PD-1抗体治疗转向抗PD-L1治疗或从PD-L1转向PD-1治疗的文献中，只有少量回顾性图表综述和病例系列，目前还没有针对HCC患者的前瞻性研究。本病例的研究结果表明，在原发性肝癌患者中，在初次应答后获得对PD-1抑制剂的耐药，转向抗PD-L1治疗的潜在有效性。研究这一策略的临床试验将对这一不断增加的患者队列非常有益。此外，据研究人员所知，这是首个评估原发性大肝癌患者在“可乐”组合耐药进展后，“T+A”有效的病例，为晚期肝癌免疫联合治疗序贯治疗提供了新的思路。 参考文献： Case Report: Complete Response of Primary Massive Hepatocellular Carcinoma to Anti-Programmed Death Ligand-1 Antibody Following Progression on Anti-Programmed Death-1 Antibody  

免疫治疗，同手术、放疗、化疗、靶向治疗一起共同构成了当今抗肿瘤治疗的主要手段。2018年，两位科学家凭借对免疫治疗的研究获得诺贝尔医学和生物学奖。免疫治疗的出现，改变了很多癌种的治疗现状。   今天我们专注于免疫治疗中广泛用于实体肿瘤的免疫检查点抑制剂，为大家分享免疫治疗的那些事儿。   1 当我们在聊免疫治疗时 我们在聊什么？   免疫治疗与传统抗肿瘤治疗不同，免疫治疗是作用于人体免疫系统的治疗手段，而传统抗肿瘤治疗则是直接杀死肿瘤细胞。   对于我们身体内的免疫系统来说，它的主要功能就是：抵御病原体侵袭，消灭进入机体组织的异物、维持机体内环境的稳定、清除突变或者凋亡的组织细胞，可以说，免疫系统就是我们身体的禁卫军。   可癌细胞的大量出现，意味着免疫系统内部出现了问题，敌人混进来甚至发展壮大，免疫细胞竟然毫无察觉。   而免疫治疗更像是一股“内部肃清”的力量，它没有直接去瞄准敌人，而是从自己出发，找到免疫逃逸的漏洞。例如PD-1/PD-L1抑制剂就是靶向被敌人迷惑的PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点，给它们松绑，让其从“休眠失职”的状态唤醒，重新“识别”并摧毁癌细胞，把试图“隐藏和逃避监视”的癌细胞通通找到。   这类主动免疫的特点可以产生免疫记忆，下次再遇到同样的肿瘤细胞，免疫系统就会“识别出来”，下次直接产生免疫反应，这可能也是为何免疫治疗有长拖尾效应，一旦起效，就能长期起效的原因。   目前，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了革命性成果，成为改写多种恶性肿瘤治疗模式的里程碑事件。   2 国内已上市的 免疫检查点抑制剂有哪些？   从2018年，第一款PD-1抑制剂上市开始，目前已有10种PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市，其中PD-1抑制剂8种，PD-L1抑制剂2种，如下图所示： 面对这么多种药物选择，咱们患友和家属在了解时，要注意3个信息： 【1】所适应的癌种 【2】所应用的时机（一线、二线、三线甚至后线） 【3】应用的方式（单用还是联合其它药物使用） 虽然免疫治疗已经改写了不少癌种的治疗现状，但PD-1/PD-L1抑制剂是不是就完美了呢？答案当然不是。 目前大家所熟知的PD-1单抗，基本都采用IgG4亚型单抗，这种单抗经过纯化后，磷脂酶B样2蛋白（PLBL2）等宿主蛋白仍可能较高的残留，影响药物安全性，容易引起发热、输注反应[1]，另外IgG4亚型的Fc端不稳定，PD-1药物可能相互聚集，降低疗效[2]，与体内抗肿瘤IgG1结合，可能有免疫治疗的超进展相关[3]。而且因为IgG4亚型的Fc段大部分没有被改造，具有ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）效应，影响抗肿瘤免疫反应的发挥[4]，还可能促进IL-8释放降低疗效[5]，促进IL-6释放增加免疫相关的不良反应（irAE）[6]。此外，部分PD-1单抗的Fab段存在非特异性结合现象，还可能引起反应性皮肤毛细血管增生症（REECP）等特殊不良反应[7]。 3 新一代PD-1抑制剂强势到来！ 在2021年8月5日，新一款PD-1抑制剂派安普利单抗强势到来，以更优化的结构，更安全强效的姿态获批成为国内上市的第五款国内PD-1抑制剂。 派安普利单抗是目前唯一的IgG1亚型的PD-1单抗，这种亚型的Fc段稳定，不与体内肿瘤IgG1形成二聚体，不会介导免疫逃逸，在制备过程中易于纯化，杂蛋白残留少，减少发热、输注反应[8]。 另外派安普利单抗还对Fc段和Fab段进行了改造，避免免疫细胞被吞噬或杀伤，还能减少IL-8释放增强疗效，减少IL-6释放降低免疫相关的不良反应（irAE），对Fab段的优化，可以有效激活免疫细胞，而且特异性强，不会因激活其他通路引起不良反应。 总结来说：派安普利单抗的获批代表着结构更优化，强效更安全的新型PD-1抗体的出现。 回首来看，从2014年全球首个PD-1抑制剂的获批，到今天国内已经拥有了10款PD-1/PD-L1抑制剂，其中包括6款国产PD-1抑制剂，我们也从对免疫治疗的完全陌生，到如今数十万国内患友已经用上PD-1/PD-L1抑制剂，甚至获得长期生存以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的确让我们向“与癌共舞，战胜癌症”的目标又近了一步，我们期待着科研先行，有更多更优秀的方案和药物能为患者们提供更多选择，让肿瘤患友的未来不是梦！ 参考资料： [1]. 专利WO2018065389 [2]. Rodolfo Bianchini, et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5017 [3]. Wang […]

免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌   帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌     帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC   Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐   帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）   一线治疗II级推荐   阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A […]

文章来源：医学界肿瘤频道 ‍   要点提示 J Immunother Cancer：体重指数、给药策略与免疫检查点抑制剂疗效的相关性 新药：奥拉帕利片在中国获批新适应证 新药：索凡替尼在中国获批新适应证 新药：全球首个治疗胶质瘤的溶瘤病毒产品获批上市 01 J Immunother Cancer：体重指数、给药策略与免疫检查点抑制剂疗效的相关性 日前，J Immunother Cancer在线发表了一项研究。结果显示，体重指数（BMI）增加与多种癌症类型对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应改善有关。该项研究评估了BMI、ICI给药策略以及临床结果之间的关联。 研究发布截图   研究提取了接受ICI治疗的癌症患者的临床数据，包括年龄、性别、癌症类型、BMI、ICI 类型、给药策略（基于体重或固定剂量）、放射学反应、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。   此研究共纳入297名患者，40%为女性，59%为超重（BMI≥25）。其中，204人 （69%） 接受固定剂量ICI给药，93人（31%）接受基于体重的ICI给药。   在整个队列中，BMI超重与PFS改善相关（HR 0.69；95%CI 0.51-0.94；p=0.02），并且有改善OS的趋势（HR 0.77；95%CI 0.57-1.04；p=0.08）。对于这两个终点，超重人群的改善结果仅限于接受基于体重的ICI给药的患者。在多变量分析中，BMI与PFS或OS无关。BMI<25 的患者倾向于使用固定剂量的ICI给药策略，而 BMI ≥25 的患者倾向于使用基于体重的ICI给药策略，但是这些差异没有达到统计学意义。   在子集分析中，BMI、ICI 给药策略和临床结果之间的关联似乎仅限于男性。   ICI在高BMI人群中的临床获益似乎仅限于接受基于体重的ICI给药策略的个体。可能需要进一步研究最佳ICI给药策略。 02 新药：奥拉帕利片在中国获批新适应证 6月21日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，阿斯利康研发的奥拉帕利片获得药品批准文号，意味着奥拉帕利用于携带BRCA1/2突变（胚系和/或体细胞系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的单药治疗正式在中国获批。   NMPA官网截图   奥拉帕利是首个在中国获批上市的卵巢癌靶向新药，可用于携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。在中国，奥拉帕利于2018年8月首次获批，是首个在中国获批上市的卵巢癌靶向新药。   此次获批是基于一项名为PROfound的Ⅲ期临床试验结果，在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC患者中，奥拉帕利与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，使患者的总生存期（OS）得到显著改善，达到了该试验的关键性次要终点。此前公布的试验结果显示，在携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者中，与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，奥拉帕利的治疗使患者的放射学无进展生存期（rPFS）显著延长，达到了试验的主要终点。 03 新药：索凡替尼在中国获批新适应证 6月21日，中国国家药监局官网信息显示，和黄医药索凡替尼（surufatinib）获得药品批准文号。此前在2020年9月，该药用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的上市申请（CXHS2000028）获得药品审评中心（CDE）受理。此次获得的批准文号关联受理号和该注册受理号一致，意味着索凡替尼用于治疗胰腺神经内分泌瘤在中国获批。   NMPA官网截图   […]

2011.3 美国批准CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）上市。 2014.7 日本批准PD-1抗体O药（nivolumab）上市；随后美国连续批准PD-1抗体O药、K药上市。 2018.8 中国批准首款PD-1抗体O药上市，正式揭开了中国内地肿瘤学界的免疫治疗时代。 2018.10 诺贝尔生理或医学奖授予PD-1和CTLA-4的发现者。 ……   肿瘤免疫检查点抑制剂，正式大规模推广，一晃之间已经过去了10年。在过去的十年间，免疫检查点抑制剂主要是围绕CTLA-4和PD-1/PD-L1这两个最主要的靶点，其中最成功的是PD-1/PD-L1。 除了上述两个靶点，这几年肿瘤免疫治疗作为业内最热门的话题，全球创新企业都卯足了劲，寻找下一个可以提高疗效、延长生存期、降低毒性的全新靶点：TIM-3、LAG-3、TIGIT、IL-2、IL-15、TLR9、STING、CD47、CD39、CD40……几十个全新靶点，上百个新药，千帆竞发、跃跃欲试。 终于，今年的美国临床肿瘤学大会上，正式官宣了第3个成功的免疫检查点新靶点，没错，它就是熟面孔：LAG-3——PD-1抗体O药的生产企业，百时美施贵宝公司研发的LAG-3抗体Relatlimab，率先冲刺成功，完成了第一个阳性的国际3期临床试验，证明了相比于O药单药，O药联合Relatlimab，治疗晚期恶性黑色素瘤患者，可以明显延长患者的中位无疾病进展生存期，同时联合治疗的不良反应可控（远低于O药联合CTLA-4抗体）。 关于Relatlimab，咚咚之前已经做过报道：诺奖遗珠再发力：免疫药物LAG-3抗癌，救星还是鸡肋？ 这一次正式公布的国际3期临床试验，一共招募了714名晚期恶性黑色素瘤患者，1:1分组，实验组接受O药联合Relatlimab，对照组接受O药单药治疗，中位随访13.2个月，结果显示： LAG-3单抗Relatimab的加入，可以明显延长中位无疾病进展期，从4.6个月延长到了10.1个月，1年的无疾病进展率从36.0%提高到了47.7%，而3-4级不良反应发生率只有轻微的增加，从9.7%增高到了18.9%（O药+Y药，3-4级不良反应发生率发生率在40%-50%）。 基于这样的结果，业界相信，Relatimab预期会在未来的6-12个月内上市。 除了Relatimab，这一次的大会还公布了5个其他LAG-3单抗/抑制剂的临床试验结果：   比如eftilagimodalpha，这是一个水溶性LAG-3蛋白，该药物联合PD-L1抗体avelumab治疗了12名晚期实体瘤患者，5名患者肿瘤明显缩小（肠癌、胸膜间皮瘤、胃癌、肛门癌、宫颈癌各1个）。 此外，该药物联合K药治疗38名一线治疗失败的晚期头颈部鳞癌患者，35名患者疗效可评价，4名患者肿瘤完全消失、7名患者肿瘤大部分缩小，3人肿瘤稳定。抗癌的客观有效率31%，疾病控制率为40%，中位总生存期12.6个月。   比如LBL-007，只是一个LAG-3单抗，该药物治疗了17名晚期实体瘤患者，8名患者疾病稳定，没有病人肿瘤明显缩小（单药治疗，疗效还是打折扣）。   比如IBI110，这是信达生物公司国产的LAG-3单抗，单药治疗组有1名宫颈癌患者出现肿瘤明显缩小，5名患者肿瘤稳定；而IBI110联合PD-1抗体信迪利单抗，12名患者，2人出现肿瘤明显缩小，6人肿瘤稳定。   比如MK4280，这是PD-1抗体K药生产厂家默沙东公司研发的LAG-3单抗，该药物联合K药，挑战最难治的其他治疗均失败的、微卫星稳定型晚期肠癌患者，80名患者中有4人肿瘤明显缩小、1人肿瘤完全消失；尤其是PD-L1阳性的36名患者中，有效率为11.1%，中位总生存期达到了12.7个月。   比如fianlimab，这是再生元公司原发的LAG-3单抗，联合该公司自己生产的PD-1抗体cemiplimab，治疗了33名未经PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者和15位其他PD-1/PD-L1抗体治疗失败的患者，结果显示：未经PD-1治疗的患者，有效率为63.6%；而既往已经接受过PD-1类免疫治疗的患者，有效率为13.3%。 八仙过海，各显神通，病友是最终的获益者。 参考文献： [1]. 2021ASCO#9503# [2]. LAG-3Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses inChronic Lymphocytic Leukemia.Cancers(Basel).2021 Apr 27;13(9):2112. [3]. Nextgeneration of immune checkpoint therapy in cancer: new […]

癌症患者在接种疫苗前，别忘了先请医生评估哦~