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全球唯一!FDA批准,指南推荐,胆管癌首款IDH1抑制剂Ivosidenib名不虚传

作者:半夏|2021年08月27日| 浏览:1191

● 8月25日,施维雅(Servier Pharmaceuticals)宣布,FDA批准TIBSOVO®(ivosidenib)用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此,Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物

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在大约20%的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。局部治疗方法包括外科手术,放射治疗和/或其他消融治疗,在ivosidenib获批以前,尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法,基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。

Ivosidenib (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶(IDH1)抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。此前,Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀杂志。FDA批准这一适应症是基于ClarIDHy研究数据的支持,该研究是第一个也是唯一一个针对IDH1突变胆管癌的随机III期试验。

首个获批胆管癌的IDH1抑制剂

Ivosidenib为患者带来新希望

研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2:1的比例随机分配,给予Ivosidenib每日500 mg(n = 126)或安慰剂(n = 61)治疗。影像学进展后,允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。

ClarIDHy研究的结果表明,主要终点无进展生存期(PFS)的改善具有统计学意义(HR 0.37;95%CI 0.25, 0.54,p<0.001),Ivosidenib降低了63%的疾病进展或死亡风险。ivosidenib和安慰剂的中位PFS (95% CI)分别为2.7个月和1.4个月。在随机接受ivosidenib治疗的6个月和12个月时,分别有32%和22%的患者没有出现疾病进展或死亡。

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研究还显示,与随机接受安慰剂的患者相比,随机接受ivosidenib的患者总生存期(OS)的关键次要终点更有利。使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月,而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月(HR,0.69;P = .06)。6个月OS率分别为67% vs 59%;1年OS率分别为48% vs 38%。

此次公布的OS改善数据虽然没有统计学意义,但是研究方案明确规定,随机接受安慰剂组的患者可以在疾病进展时接受TIBSOVO治疗,而安慰剂组中有很高比例的患者(70.5%)过渡到ivosidenib组,而交叉治疗可能会影响OS终点

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该研究中观察到的安全性与之前发表的数据一致。胆管癌患者最常见的不良反应(≥15%)包括疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。

通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量(QoL)进行评估时,发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能,而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天,身体机能较基线水平有所下降(P = .002)。此外,Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。

IDH1突变胆管癌患者,特别是那些在化疗后病情进展的患者,迫切需要新的治疗方案。除了可接受的安全性,ivosidenib在无进展生存方面也显示了令人印象深刻的显著益处。目前Ivosidenib已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南,这也强调了它作为胆管癌患者新选择的重要性。

针对IDH突变肿瘤

两款新药临床研发中

1、多激酶抑制剂Dasatinib,II期临床开展中

鉴于IDH抑制剂的适度活性,针对IDH突变的新策略正在临床试验中探索。通过对包括17种胆道癌在内的多种癌细胞系的高通量药物筛选,我们发现IDH突变(IDHm)ICC细胞表现出对多激酶抑制剂Dasatinib的惊人反应。重要的是,达沙替尼治疗的IDHm异种移植物表现出明显的凋亡和肿瘤消退,表明Dasatinib可能对IDHm ICC具有治疗作用。目前,Dasatinib正在对含有IDH突变的晚期iCCA患者进行II期临床研究。

2、Vorasidenib I 期临床开展中

泛IDH1/2抑制剂(AG881)选择性地抑制突变型IDH蛋白,并在体内外模型中诱导细胞分化。AG-881抑制α-KG转变成癌代谢物2HG,抑制2HG介导的信号、并引起细胞分化、表达突变型IDH的肿瘤细胞增殖受到抑制。体内研究显示,AG-881可完全穿过血脑屏障。目前AG-881处于临床早期I期试验,评价其对具有IDH突变的恶性血液病、实体肿瘤、胶质瘤的效果。

2018年6月底,基石药业与Agios签署了独家合作与授权协议,获得了Tibsovo在大中华区的独家权利。今年8月3日,基石药业宣布旗下新药艾伏尼布(ivosidenib)在中国的相关研究达到预期终点,中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理艾伏尼布的新药上市申请(NDA),用于治疗携带易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的中国复发或难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者。此次FDA批准该药的胆管癌适应症,相信国内相应研究也将提上日程,期待其早日在国内上市,填补IDH1靶向治疗的空白,为患者带来新的希望。

参考来源:

Servier Announces FDA Approval of TIBSOVO® (ivosidenib tablets) in IDH1-Mutated Cholangiocarcinoma

https://www.prnewswire.com/news-releases/servier-announces-fda-approval-of-tibsovo-ivosidenib-tablets-in-idh1-mutated-cholangiocarcinoma-301363055.html

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