免疫联合化疗治疗结硕果，胆管癌一线标准治疗格局将变？

在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。

该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。在晚期BTC患者中，与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+GemCis显著改善了OS和PFS，且安全性可控制，这表明度伐利尤单抗+ GemCis可能是一种新的一线标准治疗方案。

患者男性，60岁，经超声检查发现肝脏占位性病变。患者无病毒性肝炎、胆道结石、非酒精性脂肪肝疾病或家族史。CT示肝右叶尾状叶病变83 mm×72 mm，不均匀强化，淋巴结肿大。癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)水平在正常范围内，癌抗原19-9 (CA19-9)水平升高至2168 U/ml。免疫组化(IHC)分析显示：CK7(+)、CK19(+)、muc1(+)、Hep-1(-)、Arginase(-)、Gly-3(-)、GS(-)、CK5/6(+)和p40(-)。这些结果提示患者诊断为IV期iCCA (pT4N1M1)。

在组织中检测到体细胞基因突变，包括APC的等位基因片段为8.06%，ARID1A的等位基因片段为5.76%。此外，患者还有BRCA2 p.R2659G生殖系突变。NGS结果显示低水平的微卫星不稳定性和中等的肿瘤突变负担(TMB;7.26Mut/Mb)。免疫组化结果显示PD-L1肿瘤比例评分小于1%，表明PD-L1低表达。然而，目前还没有批准用于NGS检测到的基因突变的靶向药物。在大多数癌症类型中，ARID1A突变与高免疫浸润相关。多项研究表明，ICIs在ARID1A突变的肿瘤中具有改善作用。

在该患者知情同意和要求下，考虑将信迪利单抗联合GC方案作为一线治疗策略。2019年12月，患者开始接受信迪利单抗(200 mg/m2, Q3W)联合顺铂(40 mg/m2, Q3W)和吉西他滨(1600 mg/m2,Q3W)治疗。治疗前2个月，CT显示肿瘤大小由83 mm×72 mm减小到64 mm×64 mm。肿瘤逐渐缩小，2020年5月，CT显示巨大肿瘤缩小至治疗前的22.5%。未见系统性异常，CA19-9水平降至正常范围。8个周期后，CA 19-9水平略有升高。考虑到给药的方便性和舒适性，患者停止GC方案注射，口服卡培他滨1250 mg/m2，合并信迪利单抗，患者没有任何不良反应。CA19-9水平低于10 U/mL。

2019年12月患者丙氨酸转氨酶(ALT)升高，2020年5月从117 U/L降至16 U/L。2021年7月，天冬氨酸转氨酶(AST)异常(111 U/L)， 2个月后恢复正常。随访期间其他时间ALT、AST均在正常范围内。治疗期间，总胆红素、直接胆红素、白蛋白等肝功能指标均在正常范围内。到目前为止，原发肿瘤没有进一步扩大，转移完全消失。无进展生存期(PFS)已经超过16个月。

晚期iCCA在消化道肿瘤中具有临床侵袭性，中位生存期约为1年。GC方案仍然是晚期iCCA的主要治疗方案。尽管国家综合癌症网络(NCCN)指南尚未推荐使用PD-1抑制剂联合化疗治疗晚期胆管癌，但已有几项临床研究和病例报告。然而，PD-1抑制剂参与的维持治疗在晚期iCCA患者中无进展的临床益处尚不确定。PD-1抑制剂联合卡培他滨治疗晚期iCCA的临床效果尚不清楚。本例iCCA患者对信迪利单抗联合GC方案作为一线全身治疗有反应，随后信迪利单抗联合卡培他滨作为维持治疗，PFS已经超过16个月。这也是首个PD-1抑制剂参与的维持治疗在晚期iCCA患者中无进展的临床获益案例，结合度伐利尤单抗联合GC一线治疗获益的III期临床结果，表明PD-1抑制剂联合化疗是一种潜在的胆管癌一线治疗策略，并可能改变胆管癌一线治疗格局！