从中国人群的基因图谱，看ALK靶向药阿来替尼的临床应用机遇

靶向治疗无疑是近年来非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗中最重要的进步之一，尤其是对存在表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）两大传统敏感突变，以及部分罕见突变的患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的出现，无疑带来了治疗范式的变革，也为无数患者带来了生机，尤其是“钻石突变”ALK突变，已有第二代靶向药物阿来替尼等多种新药可用，为患者带来长期生存获益^[1]。

但正所谓知己知彼，百战百殆，准确筛选出携带靶向突变的患者，是靶向药物治疗前必不可少的，这就需要临床工作者充分把握患者的临床特征，针对特定人群重点检测。近年来已有多项基因图谱研究，对中国NSCLC人群常见基因突变状况进行了分析，接下来就以ALK突变为例，来看看ALK靶向药在中国NSCLC治疗的应用空间。

ALK在肺癌中突变频率约4%-6%，“钻石突变”名副其实

随着基因检测技术的快速发展，近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的免疫组化（IHC）等方法过渡到二代测序（NGS），分析所得出的信息广度和深度也显著增加，能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情。

例如2016年复旦大学附属肿瘤医院团队在《Oncotarget》上，发表了一项对1770例手术切除NSCLC样本（1305例为肺腺癌）的回顾性分析，采用的测序方法仍为IHC法，研究主要评估NSCLC整体人群中，MET 14号外显子跳跃突变的发生频率（1.3%）。分析结果同时显示，EGFR、KRAS和ALK仍为NSCLC患者中最常见的三种突变，占比在整体人群中分别为50.3%、6.7%和4.3%，这三种突变在不吸烟的肺腺癌患者中的占比则为74.5%、3.7%和6%（图1）^[2]。

图1. 1770例NSCLC患者（左）和905例不吸烟肺腺癌患者（右）的基因突变情况

检出ALK突变的肺腺癌患者，整体更为年轻（60岁以下占67.1%），女性（占62.9%）及不吸烟（占77.1%）占比较高，这与既往各项研究报告的患者特征相符，也可以作为临床重点检测ALK突变人群的方向。

2020年河北大学附属医院、石家庄市第一医院团队共同在《Scientific Reports》上发表的另一项针对NSCLC整体人群的基因图谱分析中，测序方法升级为NGS（450基因Panel），共纳入335例患者（286例为肺腺癌），分析的371例样本多数为原发瘤灶（297例）。测序结果显示，中国NSCLC人群突变率最高的两大基因是EGFR（55%）和TP53（62%），此外KRAS（11%）、PIK3CA（9%）、ALK（6%）等基因突变频率也较高（图2）。

图2.335例NSCLC患者整体的基因突变图谱

而分别对腺癌、鳞癌患者展开分析时，腺癌中最常见的基因突变为：EGFR（60%）、TP53（57%）、KRAS（13%）、PIK3CA（7%）、ALK（7%），鳞癌中则为：TP53（87%）、PIK3CA（43%）、CDKN2A（20%）、KMT2D（20%）、EGFR（17%）。因此，ALK突变虽然是研究中发现的突变频率最高的重排/融合基因，但基本不见于鳞癌患者^[3]。

2021年8月，《CELL》上一项对108例肺鳞癌患者蛋白组学特征的最新分析，同样未在鳞癌患者中检出ALK突变，鳞癌患者中常见的基因突变主要包括TP53（96%）、PIK3CA（48%）、SOX2（48%）、FGFR1（26%）、KRAS（11%）等^[4]。

上述两项研究反映了中国NSCLC患者整体人群中的ALK等敏感基因突变情况，以及与携带ALK突变有关的一些患者基线特征，对精准检测、使用阿来替尼等靶向药物治疗都有一定的指导价值。那么，ALK突变又会对NSCLC患者预后有怎样的影响呢？

“钻石突变”或可作为影响患者生存的不良预后因素

2020年天津医科大学肿瘤医院团队在《Translational Lung Cancer》上，发表了一项纳入511例I-IV期NSCLC患者手术切除肿瘤样本的基因图谱分析，患者中约85%为I-IIIA期，腺癌（227例）和鳞癌（222例）比例基本相当，研究者们以NGS检测（295基因Panel）评估了NSCLC中的基因突变情况，并结合患者实际预后对基因突变的影响进行了分析。

测序结果显示，肺腺癌患者中突变频率最高的仍为EGFR（53.7%），主要为L858R（21.6%）和Del19（16.7%）两大经典突变，还有4.0%为20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins），ALK突变的占比也为4%，其它常见的驱动基因突变还包括HER2、MET 14号外显子跳跃突变、PIK3CA、ROS1/RET重排等，还有25.6%患者未检出驱动基因突变（图3）。

图3.227例肺腺癌患者的基因突变情况

该研究中多数患者的治疗模式为手术切除+术后辅助化疗（50.8%），因此可以分析在无靶向治疗作用下，ALK等驱动基因突变对预后的影响。数据显示，与ALK野生型患者相比，携带ALK突变是I-IIIA期可切除NSCLC患者3年、5年生存率（OS）的不良预后因素^[5]。

因此，对于检出“钻石突变”的患者，还是要尽量采用阿来替尼等ALK-TKI治疗，才能让患者的临床获益最大化。

作为二代ALK-TKI药物，阿来替尼可为ALK+NSCLC患者带来长期生存获益。ALEX研究最新随访数据显示，阿来替尼治疗既往未经治疗的ALK+NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）达34.8个月，5年生存率达62.5%（见图4）^[1]。

图4.ALEX研究的PFS（左）和OS（右）曲线，提示阿来替尼治疗的长期生存获益

小 结

对患者整体人群进行基因图谱分析，是发现治疗新靶点，评估靶向药物应用前景和价值的重要方法。本文列举的多项分析显示，“钻石突变”ALK突变约占我国肺腺癌患者的4-6%，患者有相对明显的基线特征，便于临床针对性开展基因检测。而以精准检测为靶向治疗铺路，让患者尽量用上阿来替尼等新型ALK-TKI类靶向药，是改善患者预后的关键。