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奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

|2022年10月28日| 浏览:1381

 

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。

 

六大奥希替尼耐药处理全策略

EGFR四代药带给无数患者新的曙光,但是目前为止,FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者,从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态,进行针对性的处理。

一、缓慢进展,

      可以继续用奥希替尼,配合局部治疗

研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用奥希替尼,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼:

①无症状进展;

②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);

③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。

二、基因检测,找出耐药突变,

      针对性给予靶向联合治疗

如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。

1. C797S单发突变,

使用一代EGFR靶向药物

一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。

2. C797S与T790M的顺式突变

目前仍在研

T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。

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3. C797S与T790M的反式突变,

1代+3代EGFR靶向药物

T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。

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4. 继发MET扩增,

EGFR抑制剂+MET抑制剂

无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。

此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。

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5. 其他靶点的继发性突变

除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。

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6. 继发EGFR点突变:

可用回1/2代EGFR靶向药

奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。

三、基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,

       可选用新联合方案或安罗替尼

1. 先转归化疗,灵活用药,

可穿插或尝试再挑战奥希替尼

在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。

2. 安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示,EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。目前也已经进入医保,可报销。

3. 免疫治疗不做常规推荐,

可联合化疗或筛选适用人群

对于有EGFR突变的患者,PD1/PDL1不做常规推荐,原因是这类人群用免疫药物的疗效低,并且容易出现超进展。但也有研究发现,对于PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群。整体来说虽然PD-1/PD-L1单药不做EGFR耐药后的推荐,但是免疫联合化疗或者抗血管生成药物在治疗EGFR耐药的患者中也取得不错的疗效。

4. 阿法替尼+西妥昔单抗

NCCN指南推荐,阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。

5. 奥希替尼加量

一般从80mg/天→160mg/天适用于无可针对新靶点,通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤,特别是脑软膜转移的患者。BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者(既往中位治疗线数=3,都用过EGFR靶药),使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示,经确认的软脑膜ORR为33.33%,DCR达到76.19%。这里举一个案例。下图A及B为奥希替尼增量(80mg→160mg)前后脑软膜的病灶变化,加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。

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6.“脉冲式”特罗凯

短时间内大剂量给药,临床无统一的给药剂量方案。NCCN指南推荐“脉冲式”特罗凯治疗EGFR脑软膜转移患者。

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四、新靶点药或“四代”TKI(参加临床试验)

1.U3-1402(HER3靶向药)

2020 WCLC报告了一项I期临床研究(NCT03260491),评估晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后使用HER3抑制剂U3-1402(patritumab-deruxtecan,5.6 mg/kg)治疗的安全性和有效性。中位治疗时间为3.5个月,中位随访时间为5个月,55%的患者仍然在继续治疗,疗效图瀑布图如下所示:一例患者达到CR,13例患者确认为PR,3例PR患者待确认。

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2. JNJ6372单药或与三代TKI联合,

强势挑战奥希替尼耐药获希望!

2020 ESMO大会上报道Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 突变的NSCLC患者的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中,总有效率可以达到36%,疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。因此,一旦JNJ-6372上市,奥希替尼/阿美替尼联合6372的方案将解决耐药并可能冲击一线二线。

五、转化小细胞肺癌的治疗:

除转归化疗,案例用奥希替尼轮换治疗亦见效

病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月,哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者,发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的(提示T790M与小细胞相互独立),但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群,治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案,患者群中碰到过多次这样的患者,对症用药后效果不错。

这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者,61岁,晚期肺腺癌伴脑转,L858R阳性,先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗,阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变(组织为腺癌),但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗(卡铂+伊立替康)轮换治疗,在一处病灶发生进展后立即切换另一方案,具体见下图。

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六、免疫治疗

1.AK112治疗EGFR-TKI耐药

纳入突破性疗法

2022年10月20日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)网站公示,由康方生物完全独立自主研发的全球首创双特异性抗体新药依沃西(PD-1/VEGF双抗,AK112),拟被纳入突破性治疗品种名单,用于联合化疗治疗经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌(nsq-NSCLC)

2.替雷利珠单抗联合化疗

治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC

研究纳入未进行过全身化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例,del 19突变21例,L858R突变17例,G719X和其它EGFR突变各1例,脑转移8例(20%),92.5%使用过1或2代EGFR-TKI,55%使用过3代EGFR-TKI,47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI,37.5%之前使用过抗血管生成药物。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗,一年无进展生存率是首要研究终点,次要研究终点包括客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR)和安全性等。

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结果显示,32例患者的客观有效率59.4%,DCR90.6%,中位至缓解时间80(范围41-93)天,中位无进展生存期和总生存期仍未成熟,截至2021年7月13日,仍有26例患者继续在组内治疗。

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3.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+化疗

治疗驱动基因阳性NSCLC

阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。

2015年7月至2021年7月间,研究纳入97例晚期NSCLC,中位年龄60岁,95%腺癌,47%脑转移,13%软脑膜转移,36%肝转移。68例EGFR+,4例ALK融合,10例KRAS突变,2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。

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53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。

在可评估的73例患者中,ORR59%,DCR85%,中位PFS5.4月;EGFR突变患者(51例)的ORR57%,DCR82%,中位PFS5.1月;脑转移患者(35例)的ORR60%,DCR83%,中位PFS5.8月;软脑膜转移患者(12例)的ORR42%,DCR84%,中位PFS4.3月;肝转移患者(28例)的ORR64%,DCR85.5%,中位PFS5.1月。

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4.信迪利联合方案治疗EGFR靶向耐药

2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)中,公布了ORIENT-31研究的最新数据,这是首次公布其中期数据结果!研究中的免疫联合方案表现十分出色,显著延长了中位PFS,与化疗组相比中位PFS:6.9个月vs 4.3个月

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会议上表明ORIENT-31 的3 期研究,已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。

该研究共纳入444例患者,均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC,其中共分为三种情况:

(1)一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性;

(2)一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展;

(3)一线接受三代TKI治疗进展。


研究人员将患者按照1:1:1随机入组,分为3组:

A组:信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂;

B组:信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂;

C组:两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。

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主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS),次要研究终点包括总生存期(OS)、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率(ORR)和安全性等。

在意向治疗(ITT)人群中,信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS:6.9个月vs 4.3个月(HR=0.464,95%CI: 0.337-0.639,P<0.0001)。

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信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ,而化疗组仅为25.2%;中位缓解持续时间(DoR)并没有很明显差异,分别为8.3个月和7个月。

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安全性方面,无新的安全性信号。 最常见(≥25%)的治疗期间不良事件(TEAE)包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱;最常见(≥2%)的免疫治疗相关不良事件(irAE)包括甲状腺功能减退症、甲亢等。

5.帕博利珠单抗:

免疫联合化疗进攻驱动基因阳性肿瘤

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二期临床研究(NCT03242915)探索了帕博利珠单抗(K药)+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者,其中EGFR突变26例(中位年龄68岁,74%女性,65%白人,46%脑转移,61%接受过一线治疗,39%接受过2线以上治疗,85%使用过奥希替尼),ALK融合7例(中位年龄66岁,57%女性,86%白人,28%脑转移,71%接受过一线治疗,29%接受过2线以上治疗)。患者接受帕K药(200mg)+培美曲塞(500mg/m2)+卡铂(AUC5)每三周一次,四个疗程之后,K药+培美曲塞维持治疗两年。

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结果显示:EGFR亚组客观有效率(ORR)42.3%,中位无进展生存期(PFS)8.3月,中位总生存期(OS)22.2月;ALK亚组ORR28.6%,中位PFS2.9月,中位OS2.9月。

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参考资料

1. Adam J. Schoenfeld et al. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer.2020

2.https://www.targetedonc.com/view/first-in-human-data-of-bbt-176-in-nsclc-to-be-presented-at-iaslc-wclc-2022

3. 2020 WCLC

2020 ESMO

2022 AACR

4.CDE官网

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