ALK突变

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗基本上分成互斥的两类，有驱动突变的患者可以使用相应的靶向药，没有驱动突变的患者可以使用免疫治疗。如果有驱动突变的患者去使用免疫治疗，大多数情况下非但不会增加疗效，还可能大幅提升副作用。 但在最近，波士顿儿童医院的一组科学家就找到了给有驱动突变的NSCLC患者进行免疫治疗的方法，有望实现真正的治愈[1,2]。 他们针对ALK阳性NSCLC，找出了其中具有免疫原性的ALK肽片段，将其制成疫苗。在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中，ALK疫苗与免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂联用可以实现70%的治愈率，并能100%阻断肿瘤转移。 ALK蛋白 靶向治疗是NSCLC治疗的重要一部分，有效率高，疗效好，副作用小，但却存在获得性耐药的问题。 就算是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂，一线使用阿来替尼或布格替尼的患者大多会在3年内耐药，耐药后虽可换用洛拉替尼，但一般也只能再控制疾病一年[3,4]。 与靶向治疗相反，免疫治疗的特点是有效率相对较低，但起效后长期获益明显。只是在有驱动突变的NSCLC中，由于肿瘤突变负荷低，免疫治疗难有很好的效果，阻碍了这两种方法的联用。 不过研究人员注意到，ALK突变似乎可以成为一个例外。 在ALK+非小细胞肺癌中，ALK蛋白几乎只由癌细胞表达，正常组织中基本不存在。更关键的是，ALK蛋白具有免疫原性： ● 在ALK+淋巴瘤患者中，存在针对ALK蛋白的免疫反应，并与疾病分期、肿瘤负荷和复发频率负相关[5]； ● 部分ALK+非小细胞肺癌患者体内存在高水平ALK自身抗体，并与较好的预后相关[6]； 有高水平ALK自身抗体的NSCLC患者预后更好 换句话说，ALK+癌细胞表面的ALK蛋白，本身就可以成为免疫系统攻击肿瘤的识别靶点，帮助控制肿瘤。 不过在ALK+非小细胞肺癌中，由于某些未知原因，ALK特异性T细胞反应不足以让免疫治疗产生明显疗效，那如果再加上ALK疫苗呢？ 研究人员分析了ALK蛋白序列，将其中具有免疫原性的肽片段制成了ALK疫苗，在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中测试了ALK疫苗、ALK抑制剂（ALK-TKI）、免疫检查点抑制剂（ICI）之间不同组合的疗效。 单独使用ALK抑制剂洛拉替尼可以使小鼠体内肿瘤完全消失，但停药后又会再次复发；单独使用ICI不能使肿瘤缩小；而将ALK抑制剂与ICI联用，也无法推迟停药后的肿瘤复发。这与人类患者中的情况基本一致。 而接种ALK疫苗后，小鼠体内产生明显的抗ALK免疫，并可一定程度的控制肿瘤，当与ALK抑制剂和ICI联用时疗效更好。其中疗效最好的组合是ALK疫苗+洛拉替尼+CTLA-4抑制剂，接受该方案治疗的10只小鼠中有7只得到治愈，治愈率70%。 洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂的组合治疗效果最好，治愈率70% 另外，ALK+非小细胞肺癌也是非常容易脑转移的一类肿瘤，小鼠模型中不治疗的情况下脑转移发生率达到了100%，现有方案治疗下脑转移的发生率也很高，但加上ALK疫苗就能100%阻止脑转移的发生： ● 单独使用洛拉替尼，脑转移发生率87.5%； ● 洛拉替尼+PD-1抑制剂，脑转移发生率80%； ● 洛拉替尼+CTLA-4抑制剂，脑转移发生率44.4%。 但洛拉替尼+ALK疫苗、洛拉替尼+ALK疫苗+PD-1抑制剂、洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂，脑转移发生率都是0%。 含有ALK疫苗的组合均可100%阻止脑转移 研究人员认为，这一方法将可用于任何ALK+癌症，除了NSCLC还有淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤等。特别是这些肿瘤有不少都会影响年轻患者，如果能通过ALK疫苗实现治愈将会更有意义。 参考文献： [1]. Mota I, Patrucco E, Mastini C, et al. ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2023: 1-20. [2]. https://www.nature.com/articles/s43018-023-00592-1 [3]. Camidge […]

ALK靶点作为肺癌的钻石突变，新一代靶向治疗药物的研发和上市，显著提升了治疗效果，延长了生存。   近日，ALK诊疗领域再传捷报，二代ALK-TKI恩沙替尼在亚裔人群中的无进展生存期（PFS）超过40“大关”，成为肺癌靶向治疗的突破性进展。   在2022MSK-CTONG中美联合研讨大会（MSK-CTONG Symposium 2022），广东省临床试验协会（CTONG）副会长兼秘书长、广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授公布了中国贝达药业研发的盐酸恩沙替尼eXalt3亚裔疗效数据，为ALK领域再添喜讯。   1 eXalt3中国数据更惊艳 中位PFS接近50个月 研究设计严谨，多次亮相国际舞台 eXalt3研究是全球、随机、III期临床试验，纳入了既往没有经过ALK-TKI或抗PD-1/PD-L1治疗的ALK融合晚期非小细胞肺癌患者，随机接受恩沙替尼或克唑替尼进行治疗。 作为中国原研的创新药物，该研究结果先后在JAMA Oncology杂志和2020年世界肺癌大会（WCLC）上报道，获得了世界学者的认可和高度关注。 2020年WCLC报道的结果显示，在ITT（意向治疗人群）中，恩沙替尼组独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS显著优于克唑替尼组（31.3 vs 12.7个月，P＜0.0001，HR 0.50）；在改良ITT（mITT）人群中，恩沙替尼同样延长了中位PFS（未达到 vs 12.7个月，P＜0.0001，HR 0.45）。 亚裔人群基线情况较差，恩沙替尼敢于迎刃而上 在MSK-CTONG Symposium 2022，该研究公布了亚裔人群的结果，为恩沙替尼的中国临床应用提供了更多的证据。研究中共纳入161例亚裔人群，中国患者占了93%。其中约1/4患者既往接受过化疗，接近40%的患者存在基线脑转移。 亚裔人群中展现压倒性PFS优势，缔造一线治疗疗效新高度 数据显示，ITT人群中，相较于克唑替尼，恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的中位PFS(IRC评估)延长了超过30个月，为41.5个月 vs 11.2个月，将疾病进展或死亡风险降低63%（HR 0.37，P＜0.0001）。 在mITT人群中，无论是IRC或是研究者评估的PFS均有显著获益。无论有无脑转移，恩沙替尼都能带来获益。在无脑转移人群中，中位PFS达到47.1个月之长，突破了既往的疗效局限。值得注意的是，无脑转移患者的疗效更好，意味着恩沙替尼能够预防脑转移的发生。 对此该研究结果，eXalt3研究的主要研究者广东省人民医院吴一龙教授指出： “恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，能够使超过一半的患者活过4年，甚至5年，这是很大的科学进步。此外，晚期NSCLC一线治疗的PFS达到47.1个月，也意味着晚期肺癌患者在服用恩沙替尼时可以持续4年以上的时间不复发，这在以前是非常难以想象的一件事情。”     让四分之三患者活过4年，谱写生存新长度 此外，在有效率方面，恩沙替尼组的客观缓解率（ORR）为80.82%，高于克唑替尼组，并且有15.1%的患者使用恩沙替尼治疗达到了完全缓解（CR）。令人满意的是，mITT人群中恩沙替尼治疗的4年生存率达到66.3%，无脑转移患者的4年生存率更是突破75%（75.7%），很好地助力ALK阳性患者走向长生存之路。 在安全性方面，恩沙替尼的患者耐受性良好，整体不良反应可控可管理。 2 从指南推荐到医保降价 恩沙替尼为ALK一线治疗带来优选 恩沙替尼作为中国原研ALK-TKI，打断了进口药物“一面垄断”的局面，以高品质的中国创新药物为国内临床诊疗带来新选择。凭借高质量的全球III期临床研究，eXalt3研究多次亮相国际舞台，包括2020年世界肺癌大会（WCLC）首次公布数据、《柳叶刀-呼吸病学》、JAMA Oncology等，研究结果得到了全球专家的认可和关注。 2020年11月在中国获批上市用于二线治疗，随后在2022年3月获批一线治疗适应症，为中国患者带来治疗新曙光。作为中国自主研发的创新药，恩沙替尼已经被纳入国家医保目录，在获批上市后药价迅速大幅度下降，提高临床药物可及性，让更多中国患者用得上、用得起好药。令人期待的是，贝达药业正在积极进行恩沙替尼新一轮的医保国谈，一线治疗适应症或有望新增纳入医保，惠及更多患者。 目前已经获得《2022年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2021版）》、《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》，并且《中华肿瘤杂志》也发布了恩沙替尼治疗ALK阳性NSCLC专家共识，丰富了恩沙替尼的临床治疗参考依据和用药管理。 3 战线前移，奋发前行，展望未来 恩沙替尼今后在肺癌领域的探索之路可谓任重道远、负重前行，在中国不断获批新适应症的同时，多项研究也正在积极开展。 基于eXalt3研究证实恩沙替尼在晚期NSCLC一线治疗的亮眼数据，恩沙替尼正在开展辅助治疗的III期临床研究，以期让早期NSCLC患者也能获益。此外，恩沙替尼治疗MET14外显子跳跃突变的初步结果发表在AACR期刊，初步结果令人满意。 总之，期待恩沙替尼能让更多ALK阳性中国NSCLC患者走向慢病时代，让晚期肿瘤也能活得长、活得好。    

  在平时的生活中，我们总是无法被满足，渴望更多的财富，觊觎更高的权力，但是有这样一群人，他们渴望的仅仅是活着……   “癌症”是大部分人不愿触及的字眼，人们害怕它，并设法远离它。但是真的有一天，当不幸降临到自己身上，猝不及防的猛烈一击，似乎将自己拉入了阴阳两隔的边缘。有人会在此与家人诀别，带着对世间的眷恋，一步步走向无尽的深渊；有人会奋力挣扎，无畏周围爪牙的撕扯，凭借强大生的信念重返光明之路。   来自江苏的杨女士，用自己的亲身经历书写了一段传奇故事，用行动完美诠释了“女强人”的含义。今日愿在此与众多抗癌患者同勉，将抗癌的心得传播给更多需要的人群。   晴天霹雳，为什么会是我？ 40多岁对女性来说似乎已不再年轻，但却正是事业、家庭正稳步向前的时候，谁也不会意识到身体内的危机四伏。   2016年的10月是一个难忘的开端。往往这个季节正是迎接寒冷的时候，因保暖措施没跟上会出现一大批患上风寒的人。而这时杨女士开始出现无明显诱因的刺激性呛咳，开始并没有过度留意，毕竟一年当中总有几场小感冒。   但是事情并没有按往常那样发展，反而愈演愈烈。仅仅半年的时间，开始出现胸闷、腹胀的症状。杨女士的心一下子紧张起来，一种强烈的危机感涌上心头。17年5月前去鼓楼医院做CT检查，提示右肺上叶小结节，为明确病情又进行了穿刺活检，病理结果显示腺癌。自己那么年轻，怎么可能与癌症挂钩呢？但8月份江苏省肿瘤医院会诊，给出的答复是腺癌。     “肺腺癌”，一个离自己既遥远又相近的词汇呈递在眼前。之前从未涉及过这个词汇，突然间自己命运都交付到了它的手上。刹那间，大脑一片空白，自己该何去何从？以后的路该怎么走？这些仿佛都无法交由自己掌管了。躺在床上，眼睁睁看着生命流逝而无可奈何。加之食欲不振，弱小的自己怎能抵挡得住“死亡判决书”的威力，难道生命真的就止步于此了吗？ 同步放化疗，无法想象的痛苦 家里人在得知这突如其来的噩耗后并没有被打倒，尽量将沮丧痛苦的时期压缩到最短，替杨女士扛起了生活的大旗。天塌下来还有家里人在撑着，他们在积极寻找治疗方法的同时也在鼓舞着杨女士对未来的向往。艰难的日子无法用逃避渡过，只有主动寻求治疗才能获得想要的结果。   由于之前基因检测结果显示ALK和EGFR基因均呈阴性，也就意味没有靶向药可以用。所以2017年8月杨女士开始接受同步放化疗，化疗方案采用的是“PP”方案4周期（培美曲塞800mg d1+顺铂40mgd1-3 q4w）。 但是同步放化疗的痛苦是一般人无法承受，杨女士诉说到，在这几个月中一开始是无法进食普食的，后来改为流食，但是五脏六腑的抗拒使得流食也难以承受，到最后就算是水都无法下咽。无奈之下只能行胃造瘘术，经造瘘管补充日常所需。由于体外无法摄取足够的营养物质，导致身体极度虚弱，从开始极其困难的维持行走到后来基本生理需求都无法满足。 就算是这样的状态，杨女士还是没有向癌症低头，治疗就还有生还的希望！ 好消息、坏消息接踵而至，转折点由此开启 在住院期间寻求了各种治疗方式，但是似乎都没有什么起色，在医生的建议下杨女士开始回家修养。在家度过几个月之后，出现了强烈的头痛、腹部脏器痛，复查发现癌细胞出现了转移。2018年10月出现颅内、肝脏转移：颅内多发转移灶最大约1.33X1.26cm，肝内新增转移病灶3.5X4.2cm。 进一步活检检查，肝脏穿刺显示腺癌，结合病史符合肺腺癌转移。 噩耗步步紧逼，治疗手段尝试后都无法奏效，主治医生看到这种情况也是焦急万分。于是肿瘤医院的专家再次会诊，给出重新做基因检测的建议。杨女士考虑之后，接受了专家们的建议。而这时不幸中的惊喜诞生了，ventana D5F3免疫组化显示CK7+,TTF-1+;NapsinA+; CK8+;ALK(V)+，AIK突变阳性就意味着有对应的靶向药可以用了。 阿来替尼服用至今，恢复正常工作生活 当时很多ALK突变阳性肺癌患者首选的靶向药是一代的克唑替尼，但是克唑替尼对颅内转移效果不太理想，恰逢当年8月，新型靶向药阿来替尼在国内上市，其优秀的穿透中枢神经系统的能力给杨女士带来了希望。2018年10月杨女士在医生的建议下开始服用阿来替尼，治疗方案是阿来替尼600mg bid po。解除了放化疗的痛苦，只是单纯的口服，在身体上减轻了不小的负担。在服用阿来替尼一个月后，颅内病灶基本完全消失，肝转移肿瘤也从3.46cm*4.23cm缩小到2.02cm*2.72cm。 值得注意的是，阿来替尼推荐剂量为600mg。对于ALESIA研究中的中国患者（n=85），600毫克bid剂量被证明可以使超过95%的中国患者超过Caverage_6周阈值，而300mg bid剂量只能允许大约50%达到阈值，通俗的讲，600mg bid po口服疗效要高于300mg bid po，这也为什么中国，美国，欧洲等国家获批的剂量是600mg bid 。并且服用阿来替尼是一个长期的过程，在此期间切勿自行增量或减量，维持一定的血药浓度才会最大限度遏制住肿瘤细胞的生长。 饱受化疗之苦的杨女士，在服用阿来替尼50多月的时间里，并没有因药物的服用而引起任何不良反应。回首相顾，这条抗癌之路似乎比自己预想的要更加顺利。随着身体的恢复，她实现了令许多病友们想都不敢想的梦，可以独自处理生活中的杂事，甚至可以像往常一样实现自己的社会价值。 噩耗度过，幸运降临。服用阿来替尼也不是轻易就可以下定决心做出的选择，当初刚上市的价格是每月49800元，当时对杨女士来说也是一笔不小的经济负担，在经过心理斗争之后还是以疗效和生活质量为重。随着时间的推移，国家对癌症人群愈发关注，为减轻治病难的问题，在有关部门的协商下将阿来替尼纳入了医保。肺癌患者的经济负担大幅度减轻，现在杨女士用药费用降到了每月1000元左右，这也意味着更多普通家庭可以负担的起像阿来替尼这样的救命药。 回顾病史，ALK突变阳性 NSCLC患者的选择方向 ● 2016年8月，第一次外院血检NGS未测出ALK突变； ●  2017年9月-12月，为期4个月的同步放化疗，培美曲塞800mg d1+顺铂40mgd1-3 q4w 4周期； ● 2018年10月，多处进展：颅内，肝脏转移。肝脏转移穿刺：肺腺癌转移，ventana D5F3免疫组化提示ALK(V)+，后使用阿来替尼600mg bid […]

肺癌中的ALK突变，被人们称为“钻石突变”，因为它稀有但有效。在临床试验中，接受阿来替尼、克唑替尼等ALK靶向治疗的患者，5年生存率都超过了60%，甚至比高血压、糖尿病等常见慢性病的5年生存率都要高，ALK抑制剂也因此被人称为“黄金靶向药”。（参考：史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了！）   不过临床试验中，为了保证结果的可靠性，经常会对入组的患者做出种种限制，太胖的不收，体能状况太差的不收等等。   但真实世界中的患者不会按照临床试验的入组要求生病，“黄金靶向药”在真实世界患者中的疗效还是如此优异吗？   近日，上海肺科医院的苏春霞教授和胸科医院的储天晴教授等人回顾性分析了在这两家医院就诊并使用阿来替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率和疾病控制率分别达到了54.3%和91.3%，2年无进展生存率68.3%[1]。ALK抑制剂阿来替尼在中国的真实世界患者中一样有效。 ALK突变最早在淋巴瘤中被发现，2007年日本科学家Hiroyuki Mano等人首次证明ALK突变也是肺癌的一个驱动基因[2]。通常来说，非小细胞肺癌中大约有3%~7%携带ALK突变，其中较为年轻、不吸烟的肺癌患者中ALK突变的发生频率较高。   2011年，首个ALK靶向药克唑替尼被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌。而后阿来替尼、布格替尼等二代ALK抑制剂又陆续诞生，三代ALK抑制剂劳拉替尼也已问世。   其中，阿来替尼于2018年8月正式登陆中国，到现在已有4年时间。阿来替尼在中国的真实患者中表现如何？研究人员对2018~2020年间，到上海胸科医院和肺科医院就诊并使用阿来替尼的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者展开了分析。 研究一共纳入了127名患者，中位年龄50岁，87%从不吸烟，34.6%有脑转移。相比一般的肺癌患者，这些ALK阳性的肺癌患者确实相对年轻，而且不吸烟的比例很高。在治疗上，54.3%的患者是一线直接使用阿来替尼，34.6%在之前使用过一代ALK抑制剂克唑替尼，11%接受过其它治疗。   在接受阿来替尼治疗后，全部127位患者中53.5%的病情得到缓解，91.3%的患者病情被控制。44位脑转移患者中，6人颅内完全缓解，22人颅内部分缓解，还有11人的颅内疾病得到控制，颅内完全缓解率和颅内疾病控制率分别为63.6%和88.6%。   到数据截止时，中位随访20.2个月，共有35名患者的病情出现进展或死亡。阿来替尼的1年无进展生存率达到了77.4%，2年无进展生存率68.3%，中位无进展生存期尚未达到。阿来替尼无愧于“黄金靶向药”之名。 阿来替尼的1年和2年无进展生存率分别为77.4%和68.3%   进一步的分析还显示，在接受阿来替尼治疗的患者中，诊断为腺癌、一线使用阿来替尼或者疾病局限于胸部的患者，无进展生存期较长，而有肝转移的患者、存在TP53共突变的患者和之前使用过克唑替尼的患者，无进展生存期较短。   尤其是使用过克唑替尼的患者，中位无进展生存期只有17.2个月，疾病进展的风险是其它患者的3倍多，客观缓解率也只有20.5%，远低于其它患者的72.3%。 先前接受过克唑替尼治疗的患者，使用阿来替尼的效果较差   研究人员表示，阿来替尼在中国的真实患者中取得了与临床试验中相近的成绩，再次证明了阿来替尼治疗ALK突变非小细胞肺癌的有效性。另外，研究中发现的肝转移、TP53共突变和克唑替尼预处理三个阿来替尼治疗的不利因素，也为今后的阿来替尼的应用提供了指导。 参考文献： [1]. Tian X, Wang Y, Xu W, et al. Special issue “The advance of solid tumor research in China”: Multi‐omics analysis based on 1311 clear cell […]

前几年网上有一个段子，说乒乓球大魔王张怡宁刚出道时，因为没输球无法获得积分和世界排名。段子只是段子，但在今年的AACR年会上，发生了一个类似的情况——一个抗癌药物因为疗效过好，无法获得中位无进展生存期数据。   这一药物就是3代ALK抑制剂劳拉替尼。在治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的3期CROWN中，劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%，而作为对照的克唑替尼组只有19%[1]。另外，相比克唑替尼，劳拉替尼还降低了92%的颅内进展风险。   劳拉替尼 ALK融合突变常见于肺癌，是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变确是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中，207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗，两组患者的5年生存率均超过60%[3]。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病，真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂劳拉替尼，不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果，还能覆盖ALK基因的常见耐药突变[4]。更关键的是，ALK阳性的非小细胞肺癌患者，有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移[5]，劳拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障，杀死颅内的肿瘤。 ALK抑制剂作用机制 CROWN研究一共招募了296位未经全身性治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，其中149人使用劳拉替尼，147人使用克唑替尼。基线时，两组患者中位年龄分别是59.1岁和55.6岁，女性分别占56%和62%，分别有26%和27%的患者已经发生了脑转移。 在之前公布的数据中，劳拉替尼组患者的客观缓解率76%，70%的患者持续缓解超过1年，1年无进展生存率达78%。而克唑替尼组患者客观缓解率58%，只有27%的患者持续缓解1年，1年无进展生存率39%。 而随着时间的推移，劳拉替尼的优势得到了更充分的展现。本次数据截止时，两组患者分别中位随访了36.7个月和29.3个月。劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%，中位无进展生存期仍未达到。而克唑替尼组患者的3年无进展生存率只有19%，中位无进展生存期9.3个月。 相比于克唑替尼，劳拉替尼让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者病情进展或死亡的风险降低了72%。 由于劳拉替尼能更好地通过血脑屏障，在脑转移患者中劳拉替尼的优势更为显著，患者颅内进展的风险降低了92%。而在基线时有脑转移的患者中，劳拉替尼的颅内客观缓解率83%，颅内完全缓解率72%，而克唑替尼只有23%和8%。 安全性上，劳拉替尼组患者有76%的患者出现了3~4级较为严重的不良事件，高于克唑替尼组的57%。但只有7%的劳拉替尼组患者因不良反应终止治疗，反而低于克唑替尼组的10%。 劳拉替尼如此出众的成绩，着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少。这一药物在国内已被纳入有效审评，预计将在年内登陆中国。希望劳拉替尼在国内的售价不会太高，惠及更多患者，更希望未来的癌症患者都能有效果很好的疗法，不必再羡慕“钻石突变”。 参考文献： [1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20286 [2]. Garber K. ALK,lung cancer, and personalized therapy: portent of the future?[J]. 2010. [3]. Yoshioka H, HidaT, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study ofalectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in […]

靶向治疗无疑是近年来非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗中最重要的进步之一，尤其是对存在表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）两大传统敏感突变，以及部分罕见突变的患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的出现，无疑带来了治疗范式的变革，也为无数患者带来了生机，尤其是“钻石突变”ALK突变，已有第二代靶向药物阿来替尼等多种新药可用，为患者带来长期生存获益[1]。 但正所谓知己知彼，百战百殆，准确筛选出携带靶向突变的患者，是靶向药物治疗前必不可少的，这就需要临床工作者充分把握患者的临床特征，针对特定人群重点检测。近年来已有多项基因图谱研究，对中国NSCLC人群常见基因突变状况进行了分析，接下来就以ALK突变为例，来看看ALK靶向药在中国NSCLC治疗的应用空间。 ALK在肺癌中突变频率约4%-6%，“钻石突变”名副其实 随着基因检测技术的快速发展，近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的免疫组化（IHC）等方法过渡到二代测序（NGS），分析所得出的信息广度和深度也显著增加，能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情。 例如2016年复旦大学附属肿瘤医院团队在《Oncotarget》上，发表了一项对1770例手术切除NSCLC样本（1305例为肺腺癌）的回顾性分析，采用的测序方法仍为IHC法，研究主要评估NSCLC整体人群中，MET 14号外显子跳跃突变的发生频率（1.3%）。分析结果同时显示，EGFR、KRAS和ALK仍为NSCLC患者中最常见的三种突变，占比在整体人群中分别为50.3%、6.7%和4.3%，这三种突变在不吸烟的肺腺癌患者中的占比则为74.5%、3.7%和6%（图1）[2]。 图1. 1770例NSCLC患者（左）和905例不吸烟肺腺癌患者（右）的基因突变情况 检出ALK突变的肺腺癌患者，整体更为年轻（60岁以下占67.1%），女性（占62.9%）及不吸烟（占77.1%）占比较高，这与既往各项研究报告的患者特征相符，也可以作为临床重点检测ALK突变人群的方向。 2020年河北大学附属医院、石家庄市第一医院团队共同在《Scientific Reports》上发表的另一项针对NSCLC整体人群的基因图谱分析中，测序方法升级为NGS（450基因Panel），共纳入335例患者（286例为肺腺癌），分析的371例样本多数为原发瘤灶（297例）。测序结果显示，中国NSCLC人群突变率最高的两大基因是EGFR（55%）和TP53（62%），此外KRAS（11%）、PIK3CA（9%）、ALK（6%）等基因突变频率也较高（图2）。 图2.335例NSCLC患者整体的基因突变图谱 而分别对腺癌、鳞癌患者展开分析时，腺癌中最常见的基因突变为：EGFR（60%）、TP53（57%）、KRAS（13%）、PIK3CA（7%）、ALK（7%），鳞癌中则为：TP53（87%）、PIK3CA（43%）、CDKN2A（20%）、KMT2D（20%）、EGFR（17%）。因此，ALK突变虽然是研究中发现的突变频率最高的重排/融合基因，但基本不见于鳞癌患者[3]。 2021年8月，《CELL》上一项对108例肺鳞癌患者蛋白组学特征的最新分析，同样未在鳞癌患者中检出ALK突变，鳞癌患者中常见的基因突变主要包括TP53（96%）、PIK3CA（48%）、SOX2（48%）、FGFR1（26%）、KRAS（11%）等[4]。 上述两项研究反映了中国NSCLC患者整体人群中的ALK等敏感基因突变情况，以及与携带ALK突变有关的一些患者基线特征，对精准检测、使用阿来替尼等靶向药物治疗都有一定的指导价值。那么，ALK突变又会对NSCLC患者预后有怎样的影响呢？ “钻石突变”或可作为影响患者生存的不良预后因素 2020年天津医科大学肿瘤医院团队在《Translational Lung Cancer》上，发表了一项纳入511例I-IV期NSCLC患者手术切除肿瘤样本的基因图谱分析，患者中约85%为I-IIIA期，腺癌（227例）和鳞癌（222例）比例基本相当，研究者们以NGS检测（295基因Panel）评估了NSCLC中的基因突变情况，并结合患者实际预后对基因突变的影响进行了分析。 测序结果显示，肺腺癌患者中突变频率最高的仍为EGFR（53.7%），主要为L858R（21.6%）和Del19（16.7%）两大经典突变，还有4.0%为20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins），ALK突变的占比也为4%，其它常见的驱动基因突变还包括HER2、MET 14号外显子跳跃突变、PIK3CA、ROS1/RET重排等，还有25.6%患者未检出驱动基因突变（图3）。 图3.227例肺腺癌患者的基因突变情况 该研究中多数患者的治疗模式为手术切除+术后辅助化疗（50.8%），因此可以分析在无靶向治疗作用下，ALK等驱动基因突变对预后的影响。数据显示，与ALK野生型患者相比，携带ALK突变是I-IIIA期可切除NSCLC患者3年、5年生存率（OS）的不良预后因素[5]。 因此，对于检出“钻石突变”的患者，还是要尽量采用阿来替尼等ALK-TKI治疗，才能让患者的临床获益最大化。 作为二代ALK-TKI药物，阿来替尼可为ALK+NSCLC患者带来长期生存获益。ALEX研究最新随访数据显示，阿来替尼治疗既往未经治疗的ALK+NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）达34.8个月，5年生存率达62.5%（见图4）[1]。 图4.ALEX研究的PFS（左）和OS（右）曲线，提示阿来替尼治疗的长期生存获益 小 结 对患者整体人群进行基因图谱分析，是发现治疗新靶点，评估靶向药物应用前景和价值的重要方法。本文列举的多项分析显示，“钻石突变”ALK突变约占我国肺腺癌患者的4-6%，患者有相对明显的基线特征，便于临床针对性开展基因检测。而以精准检测为靶向治疗铺路，让患者尽量用上阿来替尼等新型ALK-TKI类靶向药，是改善患者预后的关键。  

晚期肺癌转变为慢病管理正在成为现实

靶向药物和免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂，可以说是最近几年来肺癌患者最重要的抗癌武器。     一边是EGFR、ALK等基因突变的患者，在靶向研发日益成熟的今天，靶向药物已经拥有了第一代、第二代、第三代等等不同药物。通过科学的“排兵布阵”，患者生存超过5年，达到临床治愈的大有人在； 另一边是如今被誉为“神药”的PD-1/PD-L1免疫药物，临床数据研究表明，PD-1/PD-L1药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率由4%提升到16%，临床治愈率提高达4倍； 然而令人悲伤的是，在过往认知中，这两种药物似乎并不能同时存在，相互排斥： ○ 多个回顾性研究提示：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，接受PD-1抗体治疗，有效率偏低； ○ 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验，EGFR突变的病友都被排除在外； ○ 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用，甚至是不推荐使用； ○ 此外，还有几份小规模回顾性研究提示：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，接受PD-1抗体单药治疗，可能导致疾病爆发进展。 …… 这一系列事实，让“EGFR突变的肺癌患者不适合接受PD-1抗体治疗”这一观念根深蒂固。 不过，EGFR突变的肺癌，真的完全不能接受PD-1抗体治疗么？ 近期，一些全新的临床试验数据更新，让我们打破了这一固有观念。 在特定情况下，即使患者靶向药物耐药后使用PD-1/PD-L1抗体治疗，依然能获得非常优异的疗效。 两种王牌手段都能使用！意味着这些患者的生存期将大幅延长，甚至轻松达到临床治愈的目标。 我们如何分辨出这部分“幸运”的患者？下面三个手段能帮各位患者更好作出治疗决策： 1 颠覆！靶向药耐药后 PD-L1仍有惊艳疗效 近日，国外权威医学杂志《LUNG CANCER》公布了一项重磅临床研究ATLANTIC的相关数据，这组数据彻底颠覆了肿瘤医学领域既往的认知，为免疫治疗与靶向药物的关系作出了最新的权威解答： 曾经相互排斥的两个“抗癌王牌”：靶向药和PD-L1，如今竟能共同用于一位患者身上了！ ATLANTIC研究的设置非常有趣：所有入组人员都是经过两次全身治疗（包括靶向治疗及全身化疗等）的非小细胞肺癌患者，研究者们把他们分为了三个组： ○ EGFR或者ALK阳性（经过靶向药物治疗及化疗）、PD-L1表达≥25%； ○ EGFR或者ALK阴性（经过两线化疗）、PD-L1表达不限； ○ EGFR或者ALK阴性（经过两线化疗）、PD-L1表达≥90%。 三组患者均入组采用了PD-L1抑制剂Durvalumab进行单药治疗，结果大大颠覆了我们以往的认知： 对于EGFR阳性或者ALK阳性，PD-L1表达≥25％患者，中位生存时间为13.3个月，12个月生存率为53.3%，24个月生存率为40.7%；PD-L1表达<25％患者，中位生存时间为9.9个月，12个月生存率为40.4%，24个月生存率为14.7%。 很明显，对于EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者而言，并不像我们以往认为的那样疗效不佳，还会导致肿瘤超进展影响生存期。 从临床数据来看，EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者，不管是PD-L1表达高或是低，都能从PD-L1药物Durvalumab中取得较好的收益，唯一的区别是PD-L1表达更高的患者治疗效果更好。 这个临床结果，对肺癌患者们具有重大意义：超过三分之二的非小细胞肺腺癌患者都具备驱动基因突变，通过靶向药+免疫治疗的联合，这部分患者的生存期将大幅提升。 有意思的是，在研究者对EGFR/ALK耐药患者的亚组分析中，研究者们发现，EGFR耐药患者组的中位生存期更长，为16.1个月。 同样，他们的12个月也明显高于ALK耐药的患者。ALK靶向耐药患者的免疫疗效较差，明显低于EGFR组。 更有意思的是，在另外两组的临床数据中，EGFR或ALK阴性，PD-L1≥25%的患者组中位生存期为10.9个月，12个月生存率为47.8%，24个月生存率为24.2%，数据甚至差于EGFR/ALK靶向耐药患者组。 EGFR或ALK阴性，PD-L1表达≥90%患者组中位生存期为13.2个月，12个月生存期为51.8%，24个月生存率为39.1%，这个数据仅与EGFR或ALK靶向耐药患者组（PD-L1表达≥25%）相当。 由此可见，靶向药耐药患者，使用PD-L1抑制剂进行后线治疗，疗效并不逊色于EGFR/ALK阴性患者，带来新的治疗选择。 2 特瑞普利单抗联合化疗 疗效惊艳的二线治疗 除了上述的PD-L1抑制剂Durvalumab，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗在针对EGFR阳性的肺癌患者的临床试验中也有惊艳的表现。与上面临床试验不同的是，特瑞普利单抗采取的策略是PD-1抑制剂联合化疗的方案。 在2019年9月9日的世界肺癌大会（WCLC）现场，特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR突变的肺腺癌患者临床试验结果公布。 研究结果显示：在纳入试验的40例患者中，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。 这个临床结果证实了除PD-L1抑制剂用于靶向药物耐药后的肺癌患者治疗以外，PD-1抑制剂联合化疗同样是靶向药耐药的肺癌患者可以选择的治疗方向，打破了我们既往认为“靶向耐药不能使用PD-1”的认知。 3 抽烟患者在EGFR耐药后 PD-1有效率可能更高！ 针对PD-L1单药治疗与PD-1联合化疗对于靶向药物耐药患者的相关数据，在上面的临床数据中我们都有了详细说明。但仍有患者可能还处于纠结状态，没关系，我们还有一个判断依据： EGFR耐药的患者，有过吸烟史的有效率要大于无吸烟史的。 这个有趣的临床试验来源于意大利的一份临床数据，共纳入了1588名肺癌患者进行研究。我们先看临床结论： 1 […]