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什么是肺癌MET基因异常?继发MET突变和原发MET突变有啥区别?

作者:半夏|2021年11月22日| 浏览:1101

近年来,靶向治疗极大地改变了具有特定致癌突变肺癌患者的预后,例如,对于携带表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线或二线治疗,与标准化疗方案相比,靶向治疗延长了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[1]。而肺癌除了EGFR突变和ALK突变外,间质-上皮细胞转化因子(MET)基因成为了人们关注的新焦点。

早在19世纪80年代,MET便被鉴定为原癌基因。这一理念在19世纪90年代被广泛认可,除了NSCLC,MET通路异常还可以发生在乳腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌等肿瘤中[1]
然而,由于MET通路极为复杂,人们对它知之甚少,只知道它可以致癌,如何应对它却成了世纪难题。
众所周知,EGFR、ALK是肺癌中最经典的两个驱动基因,而MET通路异常不同于这两种突变形式,包括MET过表达、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变以及MET融合这4个类型,也可以分为原发性基因异常和继发性基因异常两大类。通过多年的探索,研究者逐渐了解MET通路异常与肺癌的关系,并开发出了应对的药物,例如在今年刚刚获批的赛沃替尼[1]
复杂的MET基因异常究竟是怎样的?原发性基因异常和继发性基因异常有什么区别?临床中如何用药?带着这些问题,让我们一起来了解MET通路异常吧!
原发性?继发性?傻傻分不清!
原发性MET基因异常主要包括MET扩增、MET14号外显子跳跃突变等,可以理解为是机体自身异常导致的。而继发性MET基因异常则多为EGFR突变患者使用EGFR-TKI治疗后,出现了获得性耐药。即本身是EGFR突变的患者,使用一段时间EGFR-TKI治疗后,发生了MET基因异常,从而导致了EGFR-TKI耐药,疾病发生了进展。此时继续使用原来的EGFR-TKI就无济于事了,需要改变治疗策略。
据报道,NSCLC中原发性MET扩增的概率为1%-5%,并且在预后较差的肺腺癌中更为常见。一些关于MET扩增NSCLC患者预后的Meta分析显示,MET扩增的患者OS更短[1]
继发性MET扩增的概率为5%-20%,多发生在EGFR突变NSCLC患者使用EGFR抑制剂后。例如,在我们熟悉的AURA3研究中,83名接受二线奥希替尼治疗的患者,有19%出现了继发性MET扩增。而当奥希替尼作为一线治疗时,继发性MET扩增也是最常见的耐药机制,15%的患者出现了继发性MET扩增[1]
可以看到,MET扩增可以是原发的也可以是继发的,因此在治疗之前首先要判断MET扩增是否是继发性耐药。
MET抑制剂可以应对
MET14号外显子跳跃突变
转移性肺腺癌中MET14号外显子跳跃突变的发生率为1.7%-4.3%,目前报道的MET14号外显子跳跃突变都为原发性突变,随着检测水平的提升,或许此数据可能还有修正。MET14号外显子跳跃突变在相对老年人群中更常见,并且与其他肺癌驱动突变相互排斥。MET14号外显子跳跃突变可能会发生在肺癌的不同主要组织学亚型中,例如腺鳞癌、肺肉瘤样癌(PSC)、腺癌和鳞状细胞癌。PSC是NSCLC患者群体中有一类独特的亚型,PSC患者的MET14号外显子跳跃突变率更高。据报道,PSC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%[2]
MET14号外显子跳跃突变患者的死亡风险较高。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主,但疗效并不理想。对于MET14号外显子跳跃突变的患者,该如何选择治疗手段呢?上海交通大学附属胸科医院陆舜教授的研究,为国人使用MET-TKI提供了宝贵的经验[3]
研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的中国患者。患者年龄≥18岁,此前接受过至少一轮系统性治疗(或不耐受),且出现病情进展或不能耐受治疗毒性。在本研究中,患者接受接受赛沃替尼(体重≥50kg剂量为600mg,体重<50kg剂量为400mg)治疗,每日一次,21天为一个周期,治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究结果显示,在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中,疾病控制率(DCR)达到了82.9%,客观缓解率(ORR)为42.9%,中位PFS为6.8个月。且PFS在各亚组中都具有临床意义,ORR结果与既往治疗或肿瘤组织情况无关。在PSC人群中,ORR为40%,中位缓解持续时间为17.9个月,中位PFS为5.5个月;在脑转移患者中,ORR达47%,DCR达93%,中位PFS达6.9个月。这些结果体现了赛沃替尼良好的有效性及安全性。
同时,这也提示医务工作者,在腺癌、吸烟以及PSC等高危患者中进行MET检测,尽早发现MET14号外显子跳跃突变和使用MET抑制剂,可以取得较好的疗效,从而降低患者死亡风险。
MET过表达与MET重排
在NSCLC中,MET过表达的发生频率在22%-75%,且被认为是不良预后的因素。一项包含18项研究(5516名NSCLC患者)的Meta分析表明,MET过表达与死亡风险显著增加相关(HR=1.52;95%CI:1.08-2.15)[1]。晚期NSCLC患者MET过表达与EGFR T790M突变都与EGFR-TKIs获得性耐药相关。
当前,MET重排的发生率还是未知的。同时,非常遗憾的是,研究者也没有研发出还没有克服MET重排的药物。
该如何检测MET基因异常?
在全球迎接MET-TKI上市的时代,肺癌患者的MET基因检测显得十分重要。其实,目前临床上许多医生对MET基因检测的认识不足,包括在检测时机、方法和意义都不是很了解。免疫组化(IHC)是MET过表达的一种检测方式,临床上应该对患者进行IHC检查。对于MET14号外显子跳跃突变SA基因的检测,目前还是以DNA为基础的NGS为最常用的检测技术。
无论原发性MET通路异常,还是MET扩增引起的继发性耐药,作为医生都应该对MET通路异常进行严格定义、明确异常类型,这样才能让患者更好的接受精准的靶向治疗,实现MET通路精准治疗的突破。
参考文献:
[1]Olivier Bylicki,Nicolas Paleiron,et,al.Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer:Evidence to DateOnco Targets Ther.2020;13:5691–5706
[2]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non–small cell lung carcinoma with poor prognosis[J].Clinical Cancer Research,2016,22(12):3048-3056.
[3]Lu S,Fang J,Li,X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[EB/OL].The Lancet Respiratory Medicine,2021.

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