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EGFR突变是肺癌中最常见的突变，而针对EGFR突变我们也有了从一代到三代多种不同的靶向药，可以帮助患者实现2年以上的中位无进展生存。   但靶向治疗始终都要面临获得性耐药的问题，甚至可以说，只要用药时间足够久，每一位患者最终都会发生耐药。一代、二代EGFR靶向药耐药后，可以改用奥希替尼等三代靶向药，而三代靶向药耐药后，又该如何继续治疗呢？ 今天要介绍的这种药物就是针对奥希替尼耐药的患者，它的名字叫做埃万妥单抗（Amivantamab），是一个同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体。MET通路的异常激活正是奥希替尼耐药的一个常见机制。 2021年的ESMO和ASCO两项肿瘤学重磅会议上均报道了埃万妥单抗治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的CHRYSALIS研究数据。埃万妥单抗单药治疗奥希替尼耐药NSCLC患者，客观缓解率19%，中位缓解持续5.9个月，已经有了不错的疗效。 但这一研究还发现，将埃万妥单抗与另一种三代EGFR靶向药拉泽替尼联用的话，效果会更好。接受联合治疗的患者客观缓解率36%，中位缓解持续9.6个月，中位无进展生存期也达到了4.9个月。 36%接受埃万妥单抗+拉泽替尼联合治疗的患者病情得到缓解 目前，埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC患者的后续研究正在进行，现正招募患者，适用于经历过EGFR靶向治疗并产生耐药性的肺癌患者。入选本研究的患者必须符合以下标准： 关键入选标准  【1】年龄≥18岁，患有晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌； 【2】既往仅接受过EGFR TKI治疗，总体不超过二线，且奥希替尼为最近一线； 【3】ECOG体能状态等级为0或1。 关键排除标准 【1】未经治疗的脑转移或其他CNS转移，无论是否有症状； 【2】有间质性肺疾病，肺炎或相关病史； 【3】乙肝表面抗原阳性，或HBV DNA高于定量下限；丙肝抗体阳性，或HCV RNA阳性。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   如果您对参与研究感兴趣，可以扫描下方二维码和我们联系：  

   ？ 你是癌症患者吗？ 你的基因检测检测结果是阳性吗？ 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗？ 如果答案是肯定的，那么今天这篇文章真的很重要，它可能会改变你（或家人/朋友）的治疗结果！   少见靶点的你们，值得被看见！   咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里，大家可以找到彼此，共享经验，商量对策，相互鼓励。   在这里，还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们，咚咚为大家提供了这些独享帮助：   优先匹配优质的临床招募项目； 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑； 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等； 咚咚平台尊享福利（速熠素/益生菌免费体验、特惠价等）；   …… << 滑动查看下一张图片  >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下，这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此，无论你是哪种类型的癌症患者，只要你具备下面的这些少见突变，均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。   在这里，找到彼此，获得帮助，治愈癌症！ 少见靶点的癌症患者 应该如何定义？ 从2000年开始，名为「靶向治疗」的风潮，席卷了传统的癌症治疗方式，带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它，我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物，带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗？在EGFR以外，非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中，这些突变发生的概率并不高，发生率均不超过10%，因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起，也达到了最高40%左右，是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外，乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是，这些突变均有针对性的靶向药物可以使用！而不少癌友，甚至是医生，都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候，差之毫厘就会谬以千里！因此，咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群，与同样突变的病友一起努力，帮助他人，同时也可拯救自己！ 01 ALK基因融合突变   ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」，可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物，患者的中位无进展甚至可突破50个月！ 02 ROS1基因融合突变   ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前，可以使用（或在研）的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等，中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变   约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变，此外黑色素瘤（50%）、胶质瘤（14%）、未分化甲状腺癌（7%）、结直肠癌（6%）和胆管癌（5%）等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中，但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变   KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因，约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重，又被称为「不可成药」的靶点。但近期，两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果，我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变   NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型，与ROS1突变类似，都是近年来新增的可靶向基因突变，在肺癌患者中的发生率较低，为1%-5%，乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变，目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]

人类攻克癌症之路，每一小步都无比艰难，但在今年的ESMO大会上，却出现了一项10倍的提升。   在本次ESMO大会上公布的PAPILLON研究中，EGFR 20外显子插入突变（20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线使用Amivantamab联合化疗相比仅使用化疗：   18个月无进展生存率从3%提高到了31%，足足有10倍的提升；中位无进展生存期（PFS）从6.7个月延长至11.4个月，患者疾病进展或死亡风险降低60%。   这一数据也同期发布到了顶级医学期刊NEJM上[1]。   Amivantamab 2023年对国内的20ins NSCLC患者来说注定是不平凡的一年。1月，莫博赛替尼在国内获批，成为国内首个上市的20ins靶向药；8月，国产20ins靶向药舒沃替尼获批；10月，莫博赛替尼又因为3期临床失败，主动撤回了在美国的适应症，在国内或许也面临退市。 而除了莫博赛替尼和舒沃替尼这两个“替尼”外，世界上还有另一个20ins靶向药Amivantamab。从名字上就可以看出，Amivantamab和那两个“替尼”完全不同，是一个抗体类药物。而它其实才是全球第一个20ins靶向药。 Amivantamab是一个双特异性抗体，同时靶向EGFR和MET。它最初设计出来并不是为了针对20ins突变，而是用来应对EGFR耐药突变的，因为MET通路激活正是EGFR耐药的一个常见机制。 Amivantamab同时靶向EGFR和MET 不过一项临床前研究发现，Amivantamab对20ins突变肿瘤的治疗效果甚至比当时在研的一种20ins靶向药poziotinib还好[2]，这也让Amivantamab的后续研究改变了方向。 最终，Amivantamab凭借CHRYSALIS研究中对20ins NSCLC患者优秀的疗效[3]，于2021年获FDA快速批准用于20ins NSCLC的二线治疗，成为全球首个20ins靶向药。 但作为条件，它也必须要完成后续的III期临床研究，而Amivantamab选择直接进攻一线治疗。这一决定可谓十分冒险，莫博赛替尼就是在III期研究中进军一线治疗失败后惨遭退市。 本次Amivantamab的III期临床研究一共招募了308名未经全身治疗的20ins NSCLC患者，其中153人被随机分配接受Amivantamab联合化疗治疗，另外155人仅接受化疗。 在治疗后，Amivantamab联合化疗组患者有73%完全或部分缓解，平均肿瘤减小53%，中位缓解持续9.7个月。而化疗组患者47%获得缓解，平均肿瘤减小34%，中位缓解持续4.4个月。 这也导致Amivantamab联合化疗组患者的PFS远超化疗，达到11.4个月，而化疗组仅6.7个月。18个月时，Amivantamab联合化疗组的PFS率更是达到了31%，是化疗组的10倍。 而在总生存期方面，目前数据尚不成熟，但也显示出有利于Amivantamab联合化疗组的趋势。   Amivantamab联合化疗组患者PFS长于化疗组 安全性上，Amivantamab联合化疗组患者≥3级不良反应发生率75%，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹，7%的患者因不良反应停用Amivantamab。 另外，研究中有65名化疗组患者在进展后改用Amivantamab单药进行二线治疗，客观缓解率39%，中位无进展生存期6.8个月，≥3级不良反应发生率24%。 凭借这项研究，Amivantamab也成为目前唯一获得III期临床研究成功的20ins靶向药。 目前我们国产的舒沃替尼也已经开启了一线治疗的III期临床研究，正在招募患者。还有伏美替尼、YK-029A、安达替尼等多种药物治疗20ins NSCLC的研究在进行之中。感兴趣的朋友可以扫描下面的二维码和我们联系：         参考文献： [1]. Zhou C, Tang K J, Cho B C, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR […]

靶向治疗是NSCLC治疗的重要组成部分。除了最为常见的EGFR突变外，NSCLC中还存在ALK、RET、MET等许多罕见突变。 伯瑞替尼（PLB-1001，CBT-101）是一种有效的高选择性MET抑制剂，在体外和体内NSCLC模型中均显示出优异的活性，已被国家药品监督管理局纳入优先审评。 目前，伯瑞替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的II期临床研究正在全国多家医院招募患者。 非小细胞肺癌是一类恶性肿瘤疾病，约占所有肺癌的80%。非小细胞肺癌的症状与原发病灶位置及转移情况有关。据统计，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，后期生活质量也难以保障。 在NSCLC中，大约有4%的肺腺癌患者携带MET 14外显子跳跃突变，肺肉瘤样癌中这一突变的阳性率更高，可以达到4.9%~31.8%。 针对MET突变，中国医药公司鞍石生物开发了靶向特效药伯瑞替尼。在2020年的AACR大会上，伯瑞替尼治疗MET异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果公布： 在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率（ORR）为30.6%，疾病控制率（DCR）为94.4%。 ● 在MET扩增患者中，ORR为41.2%； ● 在MET外显子14跳变患者中，ORR为66.7%； ● 在6例携带MET过度表达和扩增患者中，ORR为50％； ● 在4例携带MET外显子14跳变和扩增的患者中，ORR为100％； ● 伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性反应。 目前，伯瑞替尼治疗MET异常的晚期非小细胞肺癌的II期临床试验正在招募患者。 本次临床招募仅限晚期非小细胞肺癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】已知c-Met扩增，初治患者或标准治疗（含铂化疗方案）失败的晚期非小细胞肺癌患者均可； 【2】EGFR 阴性、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性； 【3】排除曾经接受过c-Met抑制剂（克唑替尼、卡博替尼、特泊替尼、赛沃替尼、卡玛替尼等）或HGF靶向性治疗。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：  

近日，国产met抑制剂谷美替尼片通过国家药品监督管理局附条件批准上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（met）外显子14跳跃突变（METex14跳变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 谷美替尼（SCC244） 是一种国研高选择性 MET 抑制剂，在2022年AACR大会上公布的1/2 期GLORY研究 (NCT04270591) 共纳入163名患者，其中 73 名MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者参加了试验并接受了谷美替尼治疗。几乎所有患者都来自中国（90.4%），一小部分来自日本（9.6%），其中13.7%存在脑转移。结果显示：接受谷美替尼治疗的患者的总体缓解率 (ORR) 高达 60.9%！其中，未接受过治疗和既往接受过治疗的患者的缓解率 (ORR)分别为 66.7%和 51.9%。此外，初治患者的疾病控制率达到88.1%，经治的患者中也有74.1%得到控制，总体来看疾病控制率达到82.6%。 小靶点大潜力——MET METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 MET靶点治疗百花齐放   当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。本文将为大家梳理一下目前获批或者疗效较好的MET抑制剂。 01 卡马替尼：首个获批用于治疗 METex14的靶向药物 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。 此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。 02 特泊替尼：第二款获批用于 METex14的靶向药物 Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。 该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14 NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14 NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。 2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。 03 赛沃替尼：中国上市的 首款MET抑制剂 Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者，24.3%的患者合并脑转移，57％合并淋巴结转移，60％的患者先前接受过治疗，患者基线水平较差。截至2020年3月31日，结果显示，Savolitinib的疗效非常不错，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。其中未经治疗的患者（n = 24），ORR为54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR为6.8个月（95％CI，3.8个月-NE）。经治患者ORR为46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应（≥20％）为周围性水肿，恶心，AST / ALT升高，呕吐和低白蛋白血症。 总体来说，3个MET-TKI，卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最长可达9~10个月。 […]

奥希替尼耐药，终于有了稳定可靠的治疗方案了！   对肺癌患者来说，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，从第一代到第三代靶向药物，给无数患者带来了治疗的希望。   EGFR靶向药的特点之一是有效率高，一般70%以上，同时副作用小，患者生活质量很高，基本跟正常人一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药奥希替尼，中位生存期高达33.1月，接近三年。   要知道，在没有靶向药的化疗时代，晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右，跟靶向药简直天壤之别。   但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，EGFR靶向药总有一天会耐药。所以，多数使用靶向药的肺癌患者，都会担心：靶向药耐药后，到底该怎么办？尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办？   这个问题研究者们始终在探索，在今年的ESMO2022年会中，我们终于迎来了一个令人振奋的消息：对部分奥希替尼耐药的患者，我们有了靠谱的解决方案了！   而这个解决方案就要从EGFR耐药后的继发突变说起。   在奥希替尼的一线使用中，平均20个月左右，部分患者就会开始出现耐药。而耐药的原因非常复杂：MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。   其中，出现MET突变往往意味着患者的预后不佳，根据临床研究显示，奥希替尼耐药后出现MET突变的概率大概在15%-30%之间。但随着MET抑制剂的出现，随着奥希替尼+MET抑制剂的联用方案的登场，奥希替尼耐药终于迎来了首个稳定有效的治疗方案！ 近期，在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果，利用奥希替尼联合赛沃替尼（一款MET抑制剂）治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。 结果显示：69例三代药耐药后出现MET扩增患者，接受奥希替尼+赛沃替尼治疗，有效率为30%；36例一代药耐药后未出现T790M突变，出现MET扩增患者，有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况： 此外，更加重磅的消息来自今年的ESMO大会。法国的Julien Mazieres教授首次公布了奥希替尼+特泊替尼（MET抑制剂）联合用于一线奥希替尼耐药后MET扩增的非小细胞肺癌患者患者临床研究的初步结果，同样证实了奥希替尼联合MET抑制剂能为患者们带来重要的缓解。 这个临床研究的名字叫做INSIGHT2研究。截至2022年4月26日，在425例预筛选患者中，研究者们共发现139例MET突变的患者（即MET突变率为32.7%）。其中有100例患者接受治疗，随机分为奥希替尼+特泊替尼的联合组和特泊替尼单药组。 临床结果显示，奥希替尼+特泊替尼的联合治疗对这部分患者产生了快速应答和长期缓解，大部分患者在6周内应答，一半缓解者应答持续时间超过6个月，最高ORR达到了54.5%。 EGFR耐药一直是压在所有患者心头的一块大石头，如今我们终于迎来了奥希替尼耐药后首个稳定有效的靠谱方案。 当然，关于奥希替尼耐药后的更多治疗研究我们的科研工作者们也在不断探索，包括EAI045 、TQB3804、CH7233163、BLU-945等药物，一直都在不断优化和尝试。 期待尽快有更多更新的药物上市，帮助EGFR耐药患者摆脱困境！  

近日，卡马替尼（Tabrecta）已获得 FDA 的常规批准，用于治疗经 FDA 批准用于 MET 外显子 14 跳跃的突变的成年转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该决定是基于 2022 年 5 月的2 期 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 的初步结果：初治人群中使用卡马替尼 ORR 为 67.9%（95% CI，47.6%-84.1%），DCR 为 78.3% (95% CI, 66.7%-87.3%)；在接受过治疗的患者中，ORR 为 40.6%（95% CI，28.9%-53.1%），DCR 为 96.4%（95% CI，81.7%-99.9%）。 小靶点大潜力——MET   METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 四大靶向药物铸剑MET靶点新武器！ 当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。 01 克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变，心有余力不足！ 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。 02 卡马替尼：首个获批用于治疗METex14的靶向药物 […]

近年来，随着检测技术的进步，越来越多的罕见靶点被发现，而与之相对的罕见靶点新药取得了突飞猛进的进展，给罕见驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了福音。 但值得注意的是，罕见基因突变的NSCLC仍然存在未被满足的需求。 4月23-24日，在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》（以下简称“2022版指南”）的更新重点公布。2022版指南的分子分型、治疗章节均有罕见靶点部分更新[1]。 本文就NSCLC罕见靶点检测与治疗更新，相关靶点的治疗格局盘点以及新药获批情况进行整理分享。 CSCO NSCLC诊疗指南- 罕见靶点更新部分[1] 分子分型部分：新增“MET 14号外显子跳跃突变检测（3类）”为不可手术III期及IV期NSCLC的I级推荐。 2022版指南 该修订基于MET 14号外显子跳跃突变靶向药在国内获批上市。 ▍解读： MET 14号外显子跳跃突变在肺癌患者中是一种少见的驱动基因突变。以往MET 14号外显子跳跃突变的肺癌治疗以化疗为主，但疗效并不理想，中位总生存期（OS）仅半年左右[1]。 2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准MET抑制剂赛沃替尼获批上市，用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此次获批是根据赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的研究[2]，其结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为49.2%（95%CI 34.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95%CI 84.1%-98.2%）。 另外，II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%，其中初治（n=69）和经治（n=83）患者的ORR分别为44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者（n=28）中的ORR为67.9%，在经治患者（n=69）中的ORR为40.6%[11]。 IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗：新增“Mobocertinib”作为III级推荐。 2022版指南 该修订基于EXCLAIM研究扩展队列和铂治疗后患者（PPP）队列。 ▍解读： EGFR 20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见突变，在EGFR突变的NSCLC中发生率约为4%-12%[3]，在整体NSCLC中发生率约为2%[4]。相比常见EGFR 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，EGFR 20外显子插入突变对一代、二代EGFT-TKI不敏感。 本次新增的Mobocertinib是基于一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究[4]。该研究探索了Mobocertinib在含铂化疗经治的EGFR 20外显子插入突变转移性NSCLC患者中的治疗结果和安全性[4]。研究设计了包括剂量递增、剂量扩展队列（PPP队列）和一个单臂延展队列（EXCLAIM队列）。 根据2021美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上更新的疗效结果，截至2020年11月1日，PPP患者队列中，经IRC证实的ORR为28%（95%CI 20%-37%），研究者评估的ORR为35%（95%CI 25%-45%），中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月（95%CI 7.4-20.3个月），中位PFS为7.3个月（95%CI 5.5-9.2个月），中位OS为24个月（95CI 14.6-28.8个月）；EXCLAIM队列中，经IRC证实的ORR为25%（95%CI 17%-35%），研究者评估的ORR为32%（95%CI 23%-43%）。 安全性方面，主要不良事件是腹泻。目前，Mobocertinib于2021年9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 值得关注的罕见靶点新药进展 除了纳入2022版指南的罕见靶点药物，本次CSCO指南会上还分享了一些罕见靶点药物的前沿进展。 BRAF V600突变：达拉非尼+曲美替尼 BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%[5]。然而对于这部分患者而言，含铂双药化疗效果差，预后通常不佳。 近期，达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗。这一组合疗法获批是基于BRF113928的研究结果。 BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究[6]，探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示，在BRAF V600突变NSCLC的初治队列和经治队列中，达拉非尼+曲美替尼的ORR分别为61%和63%（IRC评估），中位DOR分别为未达到和12.6个月（IRC评估）。 HER2突变：吡咯替尼 一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达30％（95%CI 18.8%-43.2%），且在有和没有脑转移的患者中ORR相似（25%vs 31.1%），中位PFS达6.9个月（95%CI […]

目前认为恶性肿瘤是一种基因病。简而言之，肿瘤就是人的体细胞由于基因发生了突变导致的恶性、生长失控。 基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展，肿瘤进入了精准治疗的时代。 目前发现的非小细胞肺癌驱动基因不断增多，相应的靶向药物也不断丰富。 ALK靶点的靶向药物目前是三代同堂，总体上二代药物疗效优于一代药物，特别是亚洲人群；三代的ALK-TKI也即将登陆中国。 总的来说，达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性非小细胞肺癌的首选方案。 MET 14外显子跳跃突变和MET扩增可作为NSCLC的原发驱动基因；MET扩增可作为EGFR突变NSCLC继发/共同耐药基因。 晚期NSCLC一线化疗获益非常有限，二线化疗的ORR更短，仅有6.8% 免疫治疗的ORR很低 PD-L1表达水平和TMB水平并不与免疫治疗的疗效相关 METex14 NSCLC中的TMB低于未选择的NSCLC 克唑替尼治疗METex14 NSCLC的疗效略优于化疗和免疫治疗，但ORR仍较低。 Capmatinib在METex14突变一线疗效优异，安全性可控；对脑转移效果也很不错。  特泊替尼、赛沃替尼对METex14突变也具有不错的疗效和可接受的安全性。 针对RET融合突变，目前可以选择普拉替尼或者LOXO-292。

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点，并结合最新临床试验进展梳理。 1 ALK靶点机制 间变性淋巴瘤激酶（ALK）与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。 2007年，日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白，含有EML4氨基端和ALK羧基端，后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。 ALK融合基因存在不同变异，对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKI）的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，目前研究进展较快的是非小细胞肺癌（NSCLC）领域。 相比于EGFR经典突变，ALK阳性（多表现为ALK重排）在晚期NSCLC中的发生率相对较低，占3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。 第一、二、三代针对ALK-TKI上市，极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。 已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼及2022年3月刚刚获批的布格替尼，适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。 首个国产的恩沙替尼已于2020年底获批作为二线治疗药物，近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPoint Therapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂Repotretinib（TPX-0005）和TPX-0131正处于研究开发阶段。该药对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性，能够较好地克服多种ALK耐药突变，包括ALK复合突变，并且具有优越的脑渗透性。 2 BRAF靶点机制 BRAF基因是一种原癌基因，位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的成员之一。 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，使MEK、ERK蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是BRAF V600突变，主要包括V600E和V600K突变，引起下游信号活化而致癌。 BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E（单靶点）特异性抑制剂两类。特异性BRAF V600E（单靶点）抑制剂，达拉非尼（Dabrafenib）对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，可联合MEK抑制剂曲美替尼用于BRAF V600E突变的肺癌患者。 3 CD39靶点机制 CD39是一种细胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶（ENTPD）基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，属于ENTPD1家族，具有三磷酸腺苷（ATP）酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷（AMP）。 CD39其参与催化产生的细胞外腺苷（ADO）在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。 相反，细胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。 研究表明，CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境（TME）起着至关重要的免疫调节作用。 CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断CD39 ATP酶活性，可提高肿瘤微环境（TME）中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游产物ADO的累积，进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。 4 CD70靶点机制 正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞（DC）中。CD70受体为CD27，CD27作为一种协同刺激的T细胞受体，与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活，是T细胞启动和记忆分化的关键；CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化，调节免疫应答。 正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织，肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27，慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭，可以诱导免疫逃逸。 因此，CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达，与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。 5 FGFR靶点机制 肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。 FGF作为FGFR的配体家族，由22个功能不同的配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时，会引起FGFR信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。 研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。 FGFR作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 因此，FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。 6 FLI1靶点机制 Friend白血病病毒插入位点1（FLI1）是E26转化特异性因子转录因子家族的成员，主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达，作为转录因子，与多种基因启动子或增强子结合，参与多种基因与蛋转录与激活，如激活原癌基因BCL-2，抑制抑癌基因p53活性。 此外，FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用，降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。 FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的，近年来，越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达，如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤，参与其病理生理过程。 7 FRA1靶点机制 FOS相关抗原1（FRA1）属于FOS蛋白家族，主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物，从而发挥作用。 转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素，多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控；作为转录因子AP-1家族成员之一，原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平，主要修饰方式是磷酸化。 […]

近年来，免疫治疗快速崛起，尽管联合治疗已然成为晚期肝癌治疗的新标准，但考虑到其价格，靶向治疗仍然是一部分肝癌患者的首选，尤其是在一线治疗中。但众所周知，肝癌的靶向治疗一直局限在抗血管生成方面，今天，我们就带大家看一看，除了VEGF(R)这一靶点外，还有哪些靶点或可为肝癌治疗带来新的希望。 1、TGF-B靶点 TGF-B通路在HCC中的作用已被广泛报道。重要的是，TGF-B通路具有双重功能：配体TFG-B1在肿瘤早期阶段通过抑制细胞增殖而有益，而在晚期可促进细胞侵袭、血管生成、上皮-间质转化和耐药性。此外,通过肝癌细胞系实验表明TGE-B促进细胞增殖和入侵, 体外可通过细胞外信号调节激酶(ERK)途径诱导成纤维细胞生长因子受体4 (FCFR4)表达，而在体内TGF-B与FGFR4协同促进HCC转移扩散。此外，最近的研究报告表明，TGF-B通过促进T细胞的排斥来减弱肿瘤对PD-L1抑制的反应。上述发现为抑制TGF-B途径以规避HCC的侵袭性和治疗耐药提供了重要的理论基础。 Galunisertib (LY2157299 Monohydrate)是一种TFG-B受体1抑制剂，已被作为单一药物或与索拉非尼联合用于肝癌的广泛I/II期研究。在队列A中，109名AFP升高>正常值上限1.5倍的患者(58~65%的患者AFP >400 ng/ml)，在索拉非尼失败后，Galunisertib作为二线药物单药治疗，患者的中位总生存期为7.5个月，安全可耐受。 有趣的是，在前6个疗程中，AFP或TFG-B1较基线减少>20%的患者比无生物反应的患者有更长的生存期(AFP分别为21.5个月vs 6.8个月，TGF-B1分别为11.2个月vs 5.3个月)。这表明Galunisertib对预后特别差的人群中的一个亚组有显著的影响。Galunisertib目前正在与索拉非尼联合进行进一步的研究。 2、MET靶点 c-MET (MET)是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关，在关键的III期SHARP试验中，与安慰剂相比，血浆HGF浓度高于3279.1 pg/ml的患者从索拉非尼中没有明显获益。已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib已经在HCC中进行了研究。 在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。 在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，但遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。 3、FGFR靶点 在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。 4、GPC-3靶点 近年来，CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效，特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止，已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。 Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签，剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者，2名受试者提前退出，无法进行评估。研究结果显示，在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂（ICI）可能也是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 […]

2022年4月23-24日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌（NSCLC）专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理，以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域，经典突变、新药层出不穷；少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变   一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M＋ NSCLC的Ⅱb期临床研究，纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例，患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。研究结果显示，ORR达74％，颅内ORR达66％，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月。基于该研究，2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药   一项吉非替尼＋特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究，Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增，既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼＋特泊替尼组，或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示，意向治疗分析（ITT）人群中，PFS和总生存期（OS）均为阴性结果。MET IHC3＋/MET扩增亚组中，吉非替尼＋特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明，EGFR-TKI耐药后T790M阴性，MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2）人群可能从EGFR-TKI＋MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK＋NSCLC的Ⅱ期临床研究，纳入ALK融合阳性，一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例，接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR，研究结果显示，ORR达52％，颅内ORR达70％，中位PFS达9.6个月。基于该研究，2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示，ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中，TP53增加突变负荷，加速耐药发生。 少见突变（RET）   LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib（LOXO-292）在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者（n＝26），主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示，ORR达66％，颅内ORR达80％。基于该研究，Selpercatinib（LOXO-292）上市申请获NMPA受理，被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE ）纳入优先审评。 少见突变（MET ex14）   赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达42.9％，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位PFS达6.8个月。基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。   耐药突变（EGFR 20ins）   一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，分为计量递增组，扩增组与2期队列，主要研究人群为含铂化疗耐药后，接受Mobocertinib（TAK-788）160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示，ORR达28％，中位DoR达17.5个月，中位PFS达7.3个月，中位OS达24个月。基于该研究，2021年7月Mobocertinib（TAK-788）获NMPA受理，被CDE纳入优先审评。 耐药突变（HER2）   吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变，至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 […]

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，2020年我国肺癌新增约81万，死亡约71万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%，包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外，随着检测技术的改善，其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等，相应的靶向药物部分已经获批于临床，部分虽然仍在研究阶段，但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。 BRAF BRAF基因突变多发生于肺腺癌，占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联，且可导致肿瘤的侵袭性更强，预后更差，应用BRAF抑制剂治疗有效[3]。 近期，《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据，研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组，均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗，结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率（ORR）分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面，非V600E突变只在吸烟者中发现，BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。 NTRK NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生，尤以软组织肉瘤中多见，NSCLC中的发生率＜1%[3]。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效，其中7例可评估疗效，结果显示完全缓解1例，部分缓解4例，疾病稳定2例，与治疗相关的不良反应主要为1-2级。 还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001）汇总结果，共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者，ORR达到70%，其中6例患者治疗前存在脑转移，4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。 RET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位PFS为17.1个月，中位OS未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到[6]。 MET MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式，在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中，MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%[8]。 近期，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果，展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示，MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期（OS）。同时，亚组分析结果显示，赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]。 HER2 HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高，仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]。 EGFR 20外显子插入突变 研究发现，EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变，截至目前国内还没特异性靶向药物获批，治疗手段以化疗为主。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准mobocertinib（TAK-788）用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果，该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者（PPP）队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。 结果显示，在PPP队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为28%，DCR为78%，中位PFS为7.3个月；在EXCLAIM队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为25%，DCR为76%，中位 PFS为7.3个月[11]。 此外，FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者，相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。 展望 NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就，新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外，新的罕见分子靶点不断被检测，对应的靶向药物亦不断研发，临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入，人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用，且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式，为治疗方案选择有限的患者带来希望。   参考文献： [1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. […]

在临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类研究肿瘤，临床医师则更常用美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。因此，熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求，有助于病理医师临床思维的提升，促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）的NCCN指南中病理诊断部分（参考阅读：肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇（一））。 生物标志物 一般来说，以下描述的变异以不重叠的方式出现，尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下： 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用） EGFR-TKIs ALK重排 FISH（首先广泛应用），IHC（筛查方法；ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法，无需FISH验证），NGS，靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ALK-TKIs ROS1重排 FISH（可能会漏检FIG-ROS1变异体），IHC（筛查方法），NGS（DNA-NGS可能会漏检ROS1融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用），IHC（抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化） BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集） EGFR-TKIs敏感性降低；KRASG12C抑制剂（仅限KRAS pG12C突变） METex14突变 NGS（RNA-NGS更优） MET-TKIs RET重排 FISH（可能会漏检一些融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣），NGS（RNA-NGS更优） RET-TKIs NTRK基因融合 FISH（全面检测至少3个探针）、IHC（检测组织基础表达较高时不适用）、PCR和NGS（DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合） TRK抑制剂   （1）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常位于上皮细胞表面，在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测，以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变（第19外显子缺失，第21外显子的pL858R点突变）与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗反应性相关。   […]

近年来，基因分型的深入研究使非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗发生日新月异的变化。自2004年在NSCLC中发现EGFR突变以来，一系列随机对照临床研究证实了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在EGFR突变阳性NSCLC治疗领域的主流地位。其他“罕见”基因突变类型如HER2、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK、EGFR20外显子插入突变等相继被发现，使得人们越来越关注这些具有“罕见”类型基因突变NSCLC患者的临床特点及治疗策略，也使得NSCLC的靶向治疗越来越精准[1]。 目前，针对“罕见”突变的研究不断取得突破，罕见靶点的新药接连获批上市，这也使得肺癌罕见靶点治疗逐渐迎来曙光。 罕见靶点精准诊疗愈加得到重视 虽然罕见靶点突变的发生概率很低，但由于我国肺癌的人口基数大，实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。对于肺癌常见靶点突变的诊疗，我国临床指南已给予明确的推荐用药，但针对罕见靶点突变的诊治，临床指南给予的治疗建议并不多。此外，由于部分罕见突变类型的患者已经有药可用，因此对于这些罕见靶点的检测很有必要。目前对于罕见靶点突变的检测已经在临床上引起了越来越多的重视。 肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。 而且，不同类别的罕见靶点，其临床病理特点存在差异。例如BRAF基因突变多发生于肺腺癌，HER2基因扩增多发生在吸烟的男性NSCLC患者中，HER2基因突变多发生于不吸烟的女性NSCLC患者中，而ROS1基因融合多见于年轻、不吸烟或少吸烟的肺癌人群。 罕见突变精准诊疗需要结合患者病理特点以及相应的指南和共识，优化基因检测手段，从而帮助患者通过更细化的手段获得更精准的基因检测结果，让每个潜在获益的罕见突变患者都有机会获得相应的靶向治疗。 目前，我国已有多家医院成立了肺癌罕见门诊，罕见门诊的落地对患者和医生两端都有着重大的意义。罕见门诊不仅为患者提供了集中就诊的平台，同时也有助于提高医生的专业水平及团队协作性，从而进一步扩大肺癌罕见突变靶向门诊的影响力，惠及更多“求医无门”的肺癌患者。 罕见突变肺癌患者迎来靶向新选择 MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中MET14号外显子跳跃突变在肺癌的总体发生率为3%-4%[2]。作为原发性致癌基因，MET14号外显子跳跃突变虽然是“小众”基因，但是基于肺癌发病人群的庞大基数，出现该基因异常的人数并不少。此外，MET扩增也是EGFR-TKI耐药后的针对性治疗重要策略，对临床实践有一定的价值。遗憾的是，无论是MET14号外显子跳跃突变或MET扩增患者，既往可及的治疗方案（化疗或免疫治疗）疗效有限，因此临床医生更期待有高效的新型MET抑制剂早日上市，应用于临床上，以解决这一大诊疗难题。 关于高选择性MET抑制剂赛沃替尼的一项单臂、多中心、开放标签临床II期研究[3]在全国32家医院开展，受到广泛关注。研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。研究结果显示，赛沃替尼可以给MET14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者带来可观的客观缓解率（ORR）和疾病控制率，并给患者带来了更长的生存时间[3]。而针对医生和患者最关心的安全性方面，研究显示，在所有接受赛沃替尼治疗的患者中，治疗相关不良事件多为1~2级，临床处理难度不高，体现了赛沃替尼良好的安全性。 基于该研究结果，中国MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者迎来了首款MET抑制剂赛沃替尼，解决了国内此类患者“无药可用”的诊疗困境。在2021版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》上，赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II推荐用药[4]。 RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[5]。此前，RET基因融合患者可选的药物较少，2021年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[6]结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。 精准治疗，检测先行 目前，MET14号外显子跳跃突变检测已被纳入2021年CSCO NSCLC诊疗指南。指南指出，对于不可手术III期及Ⅳ期NSCC患者，可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测MET14号外显子跳跃突变，若组织标本不可及，可考虑利用循环游离DNA（cfDNA）/循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测[4]。此外，2021年CSCO NSCLC诊疗指南也推荐不可手术III期及IV期NSCLC患者对非鳞癌组织标本进行RET融合检测[4]。 目前NSCLC基因新靶点的研究层出不穷，随着罕见或少见基因突变研究的不断深入，NSCLC的内科精准靶向治疗也必定会越来越精彩。未来希望有更多这样的新药、好药可以出现在我们面前，帮助肺癌罕见突变患者获得长期生存的可能。对于这一领域，有许多未知和挑战，需要人们继续不懈探索，期待这方面更多崭新的成果问世。   参考文献： [1]杨广建，王燕，非小细胞肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展，2019,17（12）:1372-1375 [2]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.  [3]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese […]

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物发挥着极其重要的作用。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排和C-ROS癌基因1（ROS1）重排之后在NSCLC中的另一个重要肿瘤驱动基因和治疗靶点，目前受到越来越多的关注[1]。MET基因异常的肺癌患者长期以来缺乏有效的治疗手段，在全球众多临床研究的探索中，MET抑制剂最终突围而出，下面就来详细谈谈MET与MET抑制剂的不解之缘。 解读MET基因的3种异常形式 MET基因位于７号染色体（7q31.2）的长臂上，由MET基因编码的蛋白为c-MET，也称肝细胞生长因子受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。c-MET与其配体肝细胞生长因子结合后，可调控不同的下游信号通路，从而调控细胞的生长、增殖、迁移、侵袭、血管生成以及上皮间质转化[2]。c-MET信号通路的异常激活，可以导致细胞过度增殖，并与肿瘤的发生、发展有关[3]。MET基因的异常主要包括3种形式：MET蛋白过表达、MET基因扩增和MET14号外显子跳跃突变[1]。 MET过表达常发生在基因扩增不全的情况下，与正常组织相比，癌组织中的MET蛋白表达增加更加常见，并且还发现蛋白过表达的程度往往与NSCLC患者的分期和恶性程度有关。一项研究在725例术后NSCLC患者中统计出MET过表达的发生率为17%，同时发现MET蛋白过表达与腺癌患者的预后差和生存率低存在相关性[3]。 MET基因扩增可能作为致癌的驱动基因。肺腺癌中MET基因扩增发生率大概在2%-4% ，因其很少与 MET基因突变共存，所以抑制MET基因扩增可能作为抑制肺癌发生发展的独立靶点[3]。 MET 基因中剪切位点的突变可以导致MET14号外显子跳跃突变，被认为是肿瘤发生的主要驱动机制，并且研究显示NSCLC患者MET14号外显子跳跃突变的存在与预后不良密切相关[3]。 MET14号外显子跳跃突变并不“少见”，治疗现状不容乐观   在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变的总体发生率大约在3%-6%。美国癌症基因研究组通过对230例肺腺癌的mRNA和DNA高通量测序结果进行分析，发现约4%的肺腺癌存在MET 14号外显子跳跃突变。在肺肉瘤样癌中，MET14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%。在中国人群中，其突变发生率可能明显低于高加索人群，一项研究分析了1296例中国NSCLC患者的DNA，发现仅有12例（0.9%）患者具有MET14号外显子跳跃突变[1]。 虽然在我国肺癌人群中，MET14号外显子跳跃突变的发生率较低，但我国肺癌患者基数庞大，最新数据显示，2020年中国有超过81万人新患肺癌[4]，因此我国存在MET14号外显子跳跃突变的患者也为数不少，不容忽视。目前用于检测MET14号外显子跳跃突变的方法包括DNA下一代测序（NGS）、外显子14及其两侧内含子的Sanger测序、反转录-PCR（RT-PCR）和基于RNA的NGS检测等。随着更多的基于肿瘤组织和血液NGS的使用，具有MET14号外显子跳跃突变的患者在接受全面的序列分析后被检测出来的概率越来越高[2]。 在MET抑制剂上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者缺乏高选择性的靶向治疗药物，常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是疗效并不能满足患者的需求。在化疗方面，一项临床研究结果显示，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位总生存期（OS）仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）[5]。在免疫治疗方面，一项临床研究纳入了147例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者，其中24例患者接受了免疫治疗（22例患者接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗，2例患者接受PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗），结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%，中位无进展生存期（PFS）仅为1.9个月，疗效未达到预期[6]。 针对MET14号外显子跳跃突变的靶向药物极具发展和应用前景，因此相关靶向研究一直在如火如荼地开展中。例如Capmatinib是一种小分子MET 抑制剂, 通过抑制肿瘤生长和进展的下游信号通路发挥抑瘤作用。既往研究表明Capmatinib 治疗MET基因突变NSCLC 患者的ORR可达47%，且安全性良好。Tepotinib 是一种选择性小分子MET抑制剂, 在基础实验和治疗MET14号外显子跳跃突变的Ⅱ期临床试验中均显示出抗肿瘤活性[7]。 此外，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表的一项Ⅱ期研究的最新成果展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。研究结果显示，从2016年11月8日至2020年8月3日，研究共纳入70例患者并接受赛沃替尼治疗，其中肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。中位随访时间为17.6个月，在所有使用MET抑制剂治疗的受试者中，独立审查委员会评估的ORR达42.9%，疾病控制率为82.9%，中位缓解持续时间为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月[8]。 以上研究表明，MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[8]。 展望未来，MET突变肺癌患者或将迎来更多治疗药物 MET是NSCLC的一种重要肿瘤驱动基因，针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究进展给患者带来了新的希望。中国首个MET抑制剂的获批上市填补了国内此类靶向药的空白，让患者有药可用。MET14号外显子跳跃突变逐渐成为NSCLC的致癌驱动基因领域研究热点，相信在各领域专家学者的携手努力下，通过开展更多高水平的研究，各种新药将为国内MET14号外显子跳跃突变患者带来更多获益。在肺癌的精准治疗时代，分子检测和越来越多的靶向药物必将为MET通路异常的NSCLC患者带来更好的疗效和长期生存机会。   参考文献： [1].韩森,马旭,方健.非小细胞肺癌MET基因突变的机制及靶向药物研究进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(7):609-614. [2].周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369. [3].赵博晨,路丹.c-Met在肺癌中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(01):174-178. [4].WHO-International Agency for Research on Cancer. CANCER TODAY. [5].Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung […]

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中间充质-上皮转化（MET）外显子 14 的 Y1003S 点突变是一种罕见的突变，指南建议在此类患者中使用克唑替尼。在 MET 外显子 14 突变的晚期 NSCLC 患者中进行的克唑替尼 I 期试验显示出可接受的概况和初步疗效。然而，关于携带 Y1003S 点突变的肿瘤对 MET 靶向治疗的反应的数据很少。 小编就在此整理介绍了一名患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的老年患者，并通过二代测序 (NGS) 检测到 MET 中的 Y1003S 突变病例。 患者抗肿瘤经过 2020 年 10 月，瑞金医院呼吸与危重症医学科收治一名 91 岁男性，因偶然发现肺部肿块 20 天，癌胚抗原（CEA）升高，局部肺气肿。患者因咳嗽、气短、厌食、发热、胸痛等不明原因的呼吸道症状3个多月，首次到当地医院就诊。为进一步诊断，患者被我院收治。他否认有吸烟和饮酒史，但父母均死于肺癌。患者有冠心病（服用阿司匹林）、高血压（服用坎地沙坦酯）、腔隙性脑梗死、结肠息肉（结肠镜息肉切除术发现管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变），60年前有肺结核病史。 图 1 患者的时间表 正电子发射断层扫描 (PET)——胸部 MRI 显示右上叶有一个高度代谢的肿块，右肺尖有一个高度代谢的结节，右上叶有小结节，牵拉相邻胸膜，新陈代谢略有增加。此外，右上叶病变活检发现腺癌细胞。经过后续评估，他被诊断为右肺 T3N2M0 期腺癌。 图 2 患者的正电子发射断层扫描(PET)/MRI 在组织活检中，针对 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NRAS、KRAS、ERBB2、PIK3CA 和 MET 外显子 14 跳跃的基于扩增-难治性突变系统 (ARMS)-聚合酶链反应 […]

肺癌是我国乃至全球范围内最常见的恶性肿瘤，死亡率位居我国第一位！肺癌以非小细胞肺癌(NSCLC)居多，大部分肺癌患者就诊时已经是晚期。随着近年来，肺癌的治疗手段更新迭代，从传统手术到化疗；从靶向药物到免疫检查点抑制剂；从单药治疗到靶免强强联合，肿瘤药界蓬勃发展，对患者的预后有了很大改善！ 近日，一篇发表在《IASLC》中的文章吸引了业内广泛关注！研究人员第一次发现，Telisotuzumab vedotin加 纳武利尤单抗（O药）的联合治疗在抗肿瘤活性有限的 c-Met阳性 NSCLC 患者中耐受性良好。 c-Met 蛋白表达可与MET通路成瘾一起发生或独立发生，可用作抗体-药物偶联物 (ADC) 的靶标。而Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 正是一种抗 c-Met 导向的抗体-药物偶联物，研究已发现其在 NSCLC 中作为单一疗法中有着出色的抗肿瘤活性。想必，纳武利尤单抗大家更不陌生，已被我国批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。而这两种药物互相搭配，又会有怎样奇妙的火花呢？ 这是一项正在进行的旨在评估  Teliso-V 与纳武利尤单抗 联合用于先前治疗过的晚期 NSCLC 患者的安全性和抗肿瘤活性。截至 2020 年 1 月，共有 37 名 NSCLC 患者接受 Teliso-V 治疗（安全人群；1.6 mg/kg，n = 9；1.9 mg/kg，n = 24；2.2 mg/kg，n = 4）与纳武利尤单抗联合使用。共有 27 名患者为 c-Met+（疗效人群；PD-L1+：n = 15；PD-L1–：n = 9；PD-L1 未知 [PD-L1–unk]：n = 3）。这些患者均接受了 Teliso-V […]

1月4日，美国FDA授予靶向c-Met的抗体偶联药物（ADC药物）telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 突破性疗法资格，用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。为Met突变的NSCLC治疗添砖加瓦。 小靶点大潜力——MET METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 生物导弹ADC 化疗，可能是大多数患者抗肿瘤治疗过程中很难绕开的路，化疗药物的作用往往是广泛的，杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也具有一定的影响，从而造成了巨大的毒副反应。近年来，随着精准治疗理念的深入人心，靶向治疗迅速崛起，肿瘤靶向药在精准“击杀”肿瘤细胞的同时，还能有效避免正常细胞的损伤。 将靶向特定抗原的抗体，通过连接子（linker）与药物载荷（payload）连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物（ADC）。 Telisotuzumab vedotin是艾伯维开发的一款first-in-class ADC，由抗c-Met人源化单抗ABT-700通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联于细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (MMAE)构成。 ORR 53.8%  新型ADC展现非凡抗癌潜力 此次BTD认定是基于一项正在进行的II期LUMINOSITY (Study M14-239)研究数据支持。该研究旨在确定最适合接受Teliso-V单药二线或三线治疗的c-Met过表达NSCLC人群，然后进一步评估在选定人群中的疗效。 在EGFR WT非鳞状NSCLC患者中，c-Met表达高水平组ORR为53.8%，c-Met表达中等水平组ORR为25.0%。 Teliso-V单药治疗既往经治c-Met过表达NSCLC患者的随机III期TeliMET NSCLC-01 (study M18-868)  研究也正在进行中。Teliso-V是全球首个进入III期临床的c-Met ADC。此外，该ADC 与厄洛替尼或纳武利尤单抗联合用于 c-Met 阳性 NSCLC 患者的 1/1b 期试验 (NCT02099058) 也在进行中。 MET靶点治疗百花齐放 当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。 1.克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变，心有余力不足！ 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。 […]

在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示，2020年，中国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%，包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）在内的驱动突变及其相应的靶向药物出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。近年来，随着检测技术的改善，EGFR之外的其他靶点逐渐被发现。 中国是肺癌发病大国，EGFR之外的基因突变虽然发生率不高，但是并不少见。在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[3]（下文简称《指南》）的更新内容得到了正式公布。其中，在晚期NSCLC的靶向治疗中，《指南》新增了部分的靶向治疗用药推荐，例如对于MET14号外显子跳跃突变的患者，《指南》在II级推荐中推荐了赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。其他靶点治疗是如何推荐的？医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授对《指南》少见或罕见靶点部分进行分享。 图1 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2021 ALK、ROS1融合阳性NSCLC，多个治疗药物可供选择 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗一线治疗部分新增“塞瑞替尼”作为I级推荐，“Lorlatinib”作为III级推荐。Lorlatinib并未在国内获批适应证，可及性较差。但其获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗。 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗后线治疗部分新增“恩沙替尼”作为II级推荐，使得ALK融合阳性晚期NSCLC患者药物选择性稍有增加。 表1 ALK融合阳性晚期NSCLC治疗推荐 ROS1融合阳性NSCLC的治疗推荐未有更新，患者可用药物相对较少，除了常规治疗外，指南还建议患者参加ROS1抑制剂临床研究。 MET外显子跳跃突变NSCLC，新药为国内肺癌患者带来更多新曙光 针对MET14号外显子跳跃突变IV期NSCLC的后线治疗，指南I级推荐根据一线是/否靶向治疗，参考IV期驱动基因阳性/阴性NSCLC后线治疗I级推荐部分，II级推荐使用MET抑制剂赛沃替尼（一线未用靶向治疗）。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一（截至2021年12月）获批MET14号外显子跳跃突变适应证的高选择性MET抑制剂。III级推荐使用Capmatinib或Tepotinib（一线未用靶向治疗），但两药目前在国内并未获批。 表2 MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 该推荐是基于一项中国II期临床研究结果，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头[4]。 研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性，接受赛沃替尼治疗，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示，在70名患者中，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为42.9% （95% CI 31.1%-55.3%），疾病控制率（DCR）为82.9%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存为（OS）为 12.5个月。即使是纳入较高比例的脑转移、肺肉瘤样癌（PSC）、后线患者，赛沃替尼依然展现出可观的疗效。 II期临床研究GEOMETRY mono-1[5]探索了Capmatinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的疗效，结果显示，Capmatinib对初治患者ORR为68%，经治患者ORR为41%。另一项VISION研究[6]揭示了Tepotinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的有效性和安全性，展现了良好的有效率。 其他罕见突变的指南推荐 在其他罕见突变靶点上，BRAF V600E突变NSCLC一线治疗上调“达拉非尼+曲美替尼”至II级推荐。一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的II期研究结果显示[7]，其ORR达到64%，中位PFS 10.9个月，中位DoR 10.4个月。 RET融合NSCLC一线治疗及后线治疗新增“Selpercatinib”作为III级推荐，Selpercatinib曾获得FDA加速批准，但在国内并未获批适应证。《指南》在后线治疗部分新增“普拉替尼”作为II级推荐，目前，普拉替尼已在国内获批上市。ARROW研究[8]结果显示，RET抑制剂普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示初临床获益，经治患者ORR为62%，PFS 16.5个月，初治患者ORR为79%，PFS 13.0个月。 KRAS G12C 突变NSCLC后线治疗新增“Sotorasib”作为III级推荐。Sotorasib未在国内获批适应证。 HER2突变NSCLC后线治疗新增“吡咯替尼”作为III级推荐。 表3 BRAF V600E/NTRK/MET14外显子/RET/KRAS G12C/HER-2突变非小细胞肺癌的治疗 专家点评 我国NSCLC罕见靶点诊疗水平仍有待提高 严璟教授和陈炀教授表示，当前国内NSCLC罕见靶点的诊疗需求尚未被满足。随着精准治疗的发展，肿瘤的驱动基因不断被发现，靶向药物种类不断增多，分子靶向治疗极大地提高了晚期肺癌患者的治疗疗效。但肺癌的驱动基因多达上千种，部分罕见靶点在诊断及治疗上仍存在一定的困难。 除了EGFR和ALK之外，目前发现的肺癌罕见靶点还有MET、BRAF、NTRK、HER2等。这些靶点的诊治，临床指南给予的治疗建议并不多。肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。 此外，国内目前已获批的针对罕见靶点的靶向药有限，许多罕见靶点的患者面临“无药可用”的困境。 MET靶点治疗迎来创新药物，为患者带来可靠治疗选择 严璟教授介绍了我国MET靶点的治疗现状。他指出，在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变作为原发性驱动基因的发生率占了2%-3%[9]。此外，MET扩增还是EGFR/ALK靶向药耐药的常见原因，在第一代/二代/三代EGFR抑制剂耐药后可出现。 作为中国创新原研药物，在赛沃替尼的II期注册临床研究中，纳入的所有人群均为中国患者，切合国内患者的临床特征，证实了赛沃替尼治疗中国MET14号外显子跳跃突变患者有效。赛沃替尼的上市，为中国患者带来了首个高选择性MET14号外显子跳跃突变患者靶向治疗的机会，同时打开了国内全新的科研之路。目前，赛沃替尼正多方位开展相关临床试验，以证实其对不同类型和癌种中MET通路异常的疗效。 进口药物Capmatinib或Tepotinib也给MET14号外显子跳跃突变患者带来了获益，但是目前两药尚未在国内获批，可及性差。 严璟教授表示，未来在国内开展MET靶向治疗，仍有诸多问题需要解决，包括提高国内医生和患者对该靶点的认知；加强MET靶点检测的规范化，比如采用更为标准化的检测方法、科学解读检测报告等；而且，对于其他类型的MET基因异常，比如MET扩增、过表达等，目前尚无相关药物获批适应证，有待更多研究进一步探索。 小结 综合来看，NSCLC靶向治疗手段越来越多，比如MET14号外显子跳跃突变患者，有了赛沃替尼国产原研1类新药，预示着国内MET14号外显子跳跃突变患者将有更好地治疗。不过像NTRK突变的患者可选择的治疗手段较少，仍需进一步探索。部分罕见突变靶点推荐药物并未在国内获批适应证，患者用药可及性较差。   参考文献： […]

靶点，是近年来的热点话题！而对于拥有ROS1、BRAF、NTRK、c-MET等罕见突变的患者而言虽然选择非常有限，但这一年来也是进展不断，带给我们惊喜连连~今天，小编继续为您盘点！ ROS1篇 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员，其有多种变异类型：包括融合、点突变、扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型。 目前，用于ROS1突变治疗的主要有：克唑替尼、赛瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、洛普替尼等。 克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂；恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。 ROS1融合阳性《2021版CSCO指南》： Taletrectinib双抑制克耐药， 研究还在路上 指南治疗一线只有克唑替尼的选择，二线也只能选择含铂双药化疗+贝伐珠单抗的治疗方式。面对如此选择有限的治疗方式，那么问题来了，如果克唑耐药怎么办呢？ Talectrectinib是一款ROS1/NTRK抑制剂，在一项TRUST Ⅱ期研究中发现，当使用其作为一线治疗时，患者客观缓解率（ORR）为90.5%,疾病控制率（DCR）为90.5%；而对于一线克唑替尼耐药后的患者，客观缓解率(ORR)为43.8%；疾病控制率(DCR)仍可达到75%！对于难治的脑转移，6例脑转移患者中有5例病灶缩小达到客观缓解（PR），客观缓解率达到83.3%，疾病控制率高达100%！ 恩曲强悍控脑 早在JCO上发表了一篇文章，根据ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项长期追踪的数据结果来看，试验共将对161例随访≥6个月的患者进行了评估，他们的平均中位治疗时间为10.7个月。结果显示，整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%。其中，24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2% （19/24，95%CI，57.9%～92.9%），中位颅内PFS为12.0个月（95%CI，6.2～19.3个月），中位颅内DoR为12.9个月。疗效非同一般！ 在最新的NCCN指南中： 将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼； 其他方案：塞瑞替尼； 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼； 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 BRAF 突变 NSCLC中患者中，BRAF 突变（包括V600E和非V600E突变）比例为6%–8%，每年造成全球约90,000例患者死亡BRAF 突变患者中，V600E突变发生率最高，BRAF V600E突变发生比例约为55%。 D+T转战我国肺癌战场 今年，国家药品监督总局（NMPA）批准曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼(D+T)治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请拟纳入优先审评，为我国BRAF V600型突变的NSCLC患者带来了希望！ 根据名为BRF113928研究，主要终点研究者评估的ORR（RECIST v1.1）安全性。 对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600E阳性晚期NSCLC的疗效。试验分为三个队列结果显示，队列A达拉单药治疗的ORR（客观缓解率）只有27%，而达拉+曲美（队列B）的ORR明显提高，达到了63%。中位DoR（缓解持续时间）方面，双靶组合较达拉略有提升（12.6 vs 9.9个月）。对于初治患者，达拉+曲美的ORR为61%，中位DoR未达到，提示无论是初治或是经治BRAF患者，双靶组合都能展现出不错的疗效。 最新的NCCN推荐指南（1）达拉菲尼+曲美替尼将一线全身治疗前发现BRAF V600E突变首选方案；其他方案：维莫非尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案（2）一线全身治疗时发现BRAF V600E突变。可维持原治疗或改用达拉菲尼+曲美替尼。 NTRK篇 在所有靶点中，NTRK无疑是最“好说话”的靶点，是全球首个被发现的不分癌种即可成药靶点！ 今年10 月 28 日，恩曲替尼（Entrectinib）申报上市，NMPA将其拟纳入优先审评审批，用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。除此之外，拉罗替尼与恩曲替尼也表现不俗。 拉罗替尼卓有成效 今年5 月26日，据CDE官网显示拉罗替尼（LOXO-101） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。 在今年的ASCO研究中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中ORR为75%（95%CI 68-81）中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 恩曲替尼不甘示弱 柳叶刀曾发表文章汇总了三个I/ […]

2020年世界肺癌大会（WCLC）在2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开，大会上公布多个罕见靶点的研究进展，包括RET、MET、HER2、ROS1、NTRK等。医学界肿瘤频道在此为各位整理了部分内容，以飨读者。 DESTINY-Lung01研究数据更新，DS-8201治疗的ORR达61.9%！（摘要号：MA11.03） 3%-5%的肺癌患者中存在体细胞HER2突变，其诱导HER2信号传导和肿瘤发生。DS-8201是一种新型的抗体偶联药物（ADC），由抗HER2抗体、可裂解的四肽连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）队列的研究结果。 HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201（6.4mg/kg）。截至数据截止日期2019年11月25日，42名患者（64.3%女性）接受了DS-8201治疗。42例患者的由独立审评中心（ICH）评估的ORR为61.9%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。疾病控制率（DCR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。 这项研究数据表明，DS-8201在HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。 吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变NSCLC，后线ORR达35.7%！（摘要号JCC01.15） 目前尚未有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）获批治疗HER2突变阳性NSCLC，导致这类患者的临床需求未得到满足。一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者，使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。 2019年3月5日至2020年1月20日，研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗，其中7例（50.0%）患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗，其他患者既往接受了至少二线治疗。 在2020年7月14日最后一次随访时，在这14名可评估患者中，ORR为35.7%（5/14）。中位PFS为8.0个月（95%CI：5.8-10.2）、DOR为5.3个月（95%CI：3.6-7.0）、总生存期（OS）分为12.9（95%CI：3.8-22.0）个月。吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线和三线及以上治疗的患者的ORR分别为28.6%（2/7）和42.9%（3/7）；这两个亚组的中位PFS没有差异[8.8（95%CI：6.6-11.0）vs.6.1（95%CI：4.0-8.2）个月；HR=0.362；P=0.144]。 吡咯替尼联合阿帕替尼研究疗效数据 吡咯替尼联合阿帕替尼在重度预处理的HER2突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 来那替尼联合坦罗莫司/曲妥珠单抗治疗，初显疗效（摘要号：FP14.15） 来那替尼是一类不可逆泛HER2-TKI，WCLC大会上更新了两项来那替尼治疗HER2突变型肺癌患者的研究数据——PUMA-NER-4201和PUMA-NER-5201（SUMMIT）研究。 两项研究纳入的患者均为晚期HER2突变型NSCLC，患者接受来那替尼±坦罗莫司治疗（PUMA-NER-4201）或来那替尼±曲妥珠单抗治疗（SUMMIT）。 在PUMA-NER-4201中，纳入了62例HER2突变型NSCLC患者。接受来那替尼单药治疗的17例患者中位PFS为2.9个月（1.4-9.8个月），ORR为0%（95%CI：0-19.5），35%（6例）的患者疾病稳定（SD）；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的43例患者中位PFS为4.0个月（2.9-5.4个月），ORR为14%（95%CI：5-28），DCR为49%，其中2%（1例）达到完全缓解（CR），12%（5例）达到部分缓解（CR），35%（15例）达到疾病稳定（SD）。 在SUMMIT纳入的78名HER2突变型NSCLC患者中，接受来那替尼单药治疗的26例患者中位PFS为5.4个月（1.9-10.9个月），ORR为4%（95%CI:＜1-20），35%（9例）患者达到SD；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的52例患者中位PFS为4.1个月（2.9-6.7个月），ORR为8%（95%CI：2-19），20%（10例）达到SD。 PUMA-NER-4201与PUMA-NER-5201研究疗效数据 研究结果显示，来那替尼作为单药治疗，在HER2突变的NSCLC中活性有限，来那替尼联合坦罗莫司或曲妥珠单抗在HER2突变的NSCLC患者中产生了更大的疗效和持久的缓解。 ARROW研究中国亚组数据公布，ORR达到56.3%（摘要号JCC01.14) 在NSCLC患者中，1%到2%的患者发生RET融合。一项全球I/II期ARROW研究（NCT03037385）结果表明RET激酶抑制剂Pralsetinib（BLU-667）在多种晚期RET晚期实体瘤中具有广泛且持久的抗肿瘤活性。WCLC大会上公布了ARROW研究中国II期NSCLC患者亚组数据，对既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者使用Pralsetinib治疗，通过盲法独立中心研究（BICR）评估中国患者的ORR和安全性。 2019年8月至12月，一共纳入37名患者，其中48.6%的患者接受过≥3次全身治疗。截至数据截止日期2020年5月22日，28名患者继续接受研究治疗，中位治疗时间为6.1个月（0.9-9.4个月）。在32名可评估的患者中，ORR为56.3%（95%CI：37.7-73.6），其中有1例达到CR和17例PR，DCR为96.9%（95%CI：83.8-99.9）。 该研究表明Pralsetinib在先前接受铂类化疗的中国RET融合阳性NSCLC患者队列中具有良好的疗效，这些数据与之前报道的ARROW试验中的全球人口数据一致。 LOXO-292联合奥希替尼解救耐药（摘要号：FP14.07） Selpercatinib（LOXO-292）是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂，对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一，WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。 纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗，58%（7例）患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。在12例患者中，10例患者可评估，其中有ORR为50%（5例）、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月（0.6-16.7个月）。 对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者，使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。 TATTON研究数据出炉，赛沃替尼+奥希替尼联合使用可解决耐药问题（摘要号FP14.03） TATTON研究（NCT02143466）的初步数据表明，MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列（B和D）的最终数据。 截至2020年3月4日，B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者，患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗，研究终点位患者的耐受性/安全性。 研究结果显示，B组的ORR分别为33%、65%和67%，中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月；D组ORR为62%，中位PFS为9.0个月。对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者，临床上的标准治疗策略为化疗，而赛沃替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观，ORR为65%/62%，有望提供新治疗思路。 TATTON研究疗效数据 VISION试验安全性数据公布，METex14跳跃突变NSCLC患者使用Tepotinib耐受良好（摘要号：FP14.09） 一项II期VISION研究结果显示Tepotinib对MET外显子（METex14）跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性，本次WCLC大会公布了这项研究的最新安全性数据。 纳入的晚期EGFR/ALK野生型NSCLC和METex14跳跃突变NSCLC患者接受Tepotinib治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因停药。截至2020年7月1日，共有255名患者接受了Tepotinib治疗，中位治疗时间为5.1个月（0-43.4个月），仍有39.6%（101例）的患者目前正在接受治疗。 VISION试验安全性数据 常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为外周水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高和低白蛋白血症，多为轻度或中度（见表）。TRAEs导致27.8%（71例）患者剂量减少，35.3%（90例）患者中断治疗，10.6%（27例）患者停药。导致治疗改进的最常见TRAE是外周水肿[14.1%患者的剂量减少（36例），16.1%患者的治疗中断（41例），3.5%患者的治疗中断(9例）]。 12.2%（31例）的患者出现严重TRAEs，其中最常见的是胸腔积液[3.5%（9例）]和周围水肿[2.4%（6例）]；0.8%（2例）患者有导致死亡的TRAEs：一名患者呼吸困难，一名患者呼吸困难和急性呼吸衰竭。研究结果显示，患者使用Tepotinib耐受性总体良好。 拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌患者数据公布，治疗颅内转移的ORR达71%！（摘要号：MA11.09） 神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种肿瘤的致瘤因子。拉罗替尼是一款高选择性的NTRK抑制剂，本次WCLC大会发布了由独立评审委员会（IRC）和研究者（INV）评估的NTRK融合型肺癌患者的两项研究NCT02122913和NCT02576431的最新数据。 NCT02122913和NCT02576431研究疗效数据 截至2019年7月15日，该研究纳入了14例NTRK基因融合的肺癌患者，其中有13例NSCLC和1例小细胞肺癌（SCLC），使用拉罗替尼进行治疗。7例（6例NSCLC，1例SCLC）患者有中枢神经系统（CNS）转移。IRC评估的13例患者中，ORR为77%（95%CI：46–95），INV评估的ORR为71%（95%CI：42-92），CNS转移患者的IRC评估的ORR为71%（95%CI：29-96），INV评估的ORR为57%（95%CI：18-90）。每个IRC的总DOR范围为3.6到36.8个月以上。中位PFS尚未达到（范围为1.8至30.3个月以上），预估12个月的PFS率为69%。 该研究数据显示，拉罗替尼在NTRK基因融合的肺癌患者中表现出高度的活性，在CNS转移的患者中,拉罗替尼具有良好的安全性。 TRIDENT-1研究最新结果公布，Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著！（摘要号：MA11.07） Repotrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI，TRIDENT-1研究中期数据显示，无论之前是否使用TKIs治疗，使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。 TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者，其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者，ORR达到86%；ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%；ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%；ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%；NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。 TRIDENT-1研究疗效数据 研究结果显示在ROS1融合阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤的患者中，患者使用Repotrectinib治疗具备良好的耐受性和较好的缓解率。 参考文献：https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=20  

罕见靶点通常是指发生率＜5%的靶点[1]，同时其必须为肿瘤的驱动基因。在肺癌领域，目前已经确定的罕见靶点包括ROS1融合基因、BRAF V600E突变、RET融合基因、MET 14号外显子跳跃突变、NTRK融合基因、EGFR 20号外显子插入突变等。 肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万, 死亡约63.1万[2]。尽管单个罕见靶点的发病率非常低，但罕见靶点患者总体占有量大，随着靶向治疗的不断探索，肺癌罕见靶点越来越受到重视。 据了解，2021年前三个季度美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点药物，国家药品监督管理局（NMPA）批准了2款NSCLC罕见靶点药物，具体是哪些药物？它们对NSCLC诊疗实践带来了哪些改变？本文将就这些问题进行梳理。 NMPA瞄准RET、MET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人群中的发生率约1.6%[3]。凡德他尼、卡博替尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC的疗效一般。2021年3月24日，普拉替尼获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市。 近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[4]结果表明，普拉替尼用于经治RET融合NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。普拉替尼的获批有望改变国内RET融合阳性NSCLC的治疗标准。 表1. 经治组和初治组的缓解情况 MET是一种编码酪氨酸激酶的癌基因受体，它参与了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。既往研究表明，MET突变既是一种原发性致癌驱动突变，亦是获得性靶向治疗耐药性的二级驱动因素[2]。NSCLC中c-MET的突变包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达。在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[2]。 2021年6月22日，赛沃替尼获批用于接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET14号外显子跳跃突变的NSCLC。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂。 赛沃替尼II期临床研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%。中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。   亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经IRC评估的ORR为40.0%，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经IRC评估的颅外ORR为46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月。该研究证实，赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[5]。据此，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[6]对其进行了推荐。 表2. MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 FDA围剿KRAS、EGFR 20外显子插入突变 EGFR 20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[7]。 2021年5月21日，FDA批准Amivantamab用于治疗铂化疗失败后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性NSCLC患者。这也是FDA批准的首个针对EGFR 20外显子插入突变的药物，也是为数不多依据I期临床研究批准的药物。 此外，在2021年9月15日，FDA批准了另一款EGFR 20外显子插入突变靶向药——Mobocertinib（TAK-788），其适应证为：用于治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。相关研究显示，在难治性EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者中，经Mobocertinib治疗的中位PFS可达7.3个月[8]。 与此同时，全球首个靶向KRAS突变的抗肿瘤药物也获批上市了。此前，针对KRAS基因一直未开发出精准的靶向药物，患者预后较差，KRAS靶向治疗存在未满足的临床需求。尤其是当KRAS G12C基因突变NSCLC患者进展后，二线治疗及以上可能面临“无药可用”的困境。 2021年5月28日FDA批准Sotorasib（AMG 510）用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS G12c突变的NSCLC患者。2021年《新英格兰医学杂志》上发表的最新CodeBreaK100数据[9]显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的ORR达 37.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。 此外，2021年2月3日，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC成人患者的药物，该药并未在国内获批。 综合来看，随着越来越多新药的上市，NSCLC罕见靶点的治疗手段越来越多，对于国内患者来说，MET14外显子跳跃突变有了赛沃替尼，RET基因融合阳性患者有了普拉替尼，预示着国内此类患者将有更好的治疗。 然而，虽然EGFR 20外显子插入突变和KRAS突变靶向药物已经获FDA批准上市，但目前国内患者很难用上这些药物，可及性差，期待这些药物的在国内上市给患者带来获益。另外，像ROS1融合突变、NTRK突变类型的患者可选择的治疗手段较少，今年未有新药获批，仍需进一步探索。   参考文献： [1].Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent Progress in Rare […]

尽管目前肺癌仍然是世界上致死率最高的肿瘤，但在具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，靶向治疗的出现使患者的预后有了较大的提升，靶向治疗逐渐取代传统化疗，成为晚期患者的标准治疗方案。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是NSCLC患者最为重要的两个肿瘤驱动基因，而间质-上皮细胞转化因子（MET）基因的激活突变、扩增和过度表达被认为是NSCLC下一个重要的潜在治疗靶点。关于MET靶点，我们该知道些什么？本文带你一探究竟！ MET基因及其致癌作用 ▌ 什么是MET基因？ MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31）。由MET基因编码的蛋白为c-MET，c-MET是一种具有自主磷酸化的跨膜受体。c-MET通路参与许多细胞功能，包括细胞增殖、细胞生长、存活、凋亡和上皮-间充质转化（EMT）。c-MET通路正常表达促进组织分化和修复，异常表达促进肿瘤细胞增殖和转移。c-MET通路的异常激活主要包括三种类型：MET14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达[1,2]。在这些MET基因异常中，目前已经有针对MET14号外显子跳跃突变的药物获批适应证。 ▌ MET14号外显子跳跃突变的分子机制 作为一种跨膜酪氨酸激酶受体，MET与配体肝细胞生长因子（HGF）结合后，发生二聚化并引起细胞内多种酪氨酸残基的磷酸化，激活一系列下游信号通路，包括Ras-MAPK、P13K-Akt等，进而发挥其促细胞增殖、生长、迁移及血管生成等效应。与其他酪氨酸激酶受体一样，MET由E3泛素连接酶c-Cbl降解。MET14号外显子编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区，包含一段半胱天冬酶裂解序列和一个E3泛素连接酶c-Cbl酪氨酸结合位点（Y1003），参与MET蛋白的泛素化和降解。MET14号外显子剪接供体及受体位点的突变会引起外显子跳跃，含有E3泛素连接酶c-Cbl的近膜结构域缺失，进而使MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，增加MET的稳定性，引起下游信号的持续激活，最终成为致癌因子。目前研究报道的MET14号外显子跳跃突变形式多种多样，包括MET14号外显子剪接区域的点突变或缺失突变，以及极少数Y1003点突变（图1）[3]。 图1.MET14号外显子跳跃突变的分子机制 如何检测MET突变？ MET突变通常通过二代测序（NGS）识别，但在不同肿瘤类型中，MET突变的发生率有所不同：在肺癌中，仅约6%的NSCLC患者和3%的肺鳞癌患者中发现MET突变。而在妇科肿瘤中，MET突变的发生率稍高，约15%-51%的乳腺癌和7.4%的卵巢癌中发现MET突变。 目前用于检测MET14号外显子跳跃突变的方法包含多种，如基于DNA的NGS、外显子14及其两侧内含子的Sanger测序、反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）和基于RNA的NGS检测等。与Sanger测序相比，RT-PCR和NGS检测具有更高的敏感性。此外，美国的FoundationOne NGS分析和日本的Archer MET分析于近期被批准作为检测MET14号外显子跳跃突变的辅助诊断方法。随着更多的基于肿瘤组织和血液NGS的使用，具有MET14号外显子跳跃突变的患者在接受全面的序列分析后被检测出来的概率越来越高[1,4]。 MET基因的扩增可以通过荧光原位杂交（FISH）、逆转录酶-PCR或NGS检测来识别。在大约8%的乳腺癌中发现了MET扩增，同时发现MET扩增与三阴性乳腺癌有关[1]。 MET基因重排可通过NGS识别，尽管MET基因重排在癌症中并不常见，但在肺癌中发现了MET基因的新融合，肺腺癌MET融合的总发生率据报道为0.5%（图2）[1]。 图2.检测到的MET基因突变情况 MET14号外显子跳跃 突变NSCLC患者该如何治疗？ 目前，作用于MET14号外显子跳跃突变的靶向药物主要有单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其中，MET-TKI在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中取得了良好的抗肿瘤效果。 研究发现，游离的c-MET可采用独特的自抑制构象，其激活环可通过D1228和K1110之间的盐桥锁定在ATP三磷酸结合位点上。根据结构组合的不同，可分为3种类型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类）。目前已研发出针对这3种类型的相应MET抑制剂：Ⅰ型抑制剂可细分为Ⅰa和Ⅰb，具有ATP竞争性，可通过与Y1230的特征性相互作用结合到c-MET独特的自抑制构象上；Ⅱ型抑制剂也具有ATP竞争性，可结合到ATP腺嘌呤结合位点上；Ⅲ型抑制剂的结合位点与上述抑制剂不同，目前还没有关于Ⅲ型抑制剂治疗肿瘤的研究[4]。 MET-TKI为选择性的三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，通过抑制MET的活性进而阻止下游相关激酶的磷酸化，使下游信号转导停滞，以此调控肿瘤细胞的增殖、转移及血管形成。许多临床个案报道MET14号外显子跳跃突变患者经TKI治疗取得了客观缓解，其中赛沃替尼今年已在中国获批上市。 赛沃替尼是一种新型小分子选择性的Ⅰb型MET-TKI。一项Ⅱ期临床试验（NCT02897479）的最新疗效和安全性结果显示，87例确诊MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者中，有70例接受了赛沃替尼治疗，中位年龄为68.7岁，腺癌占57.1%、肺肉瘤样癌（PSC）占35.7%。在61例可评价疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为47.5%，疾病控制率为93.4%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。发生率≥20%的不良反应为外周水肿、恶心、AST/ALT升高、呕吐和低蛋白血症；≥3级的不良反应发生率为41.4%；导致终止治疗的不良反应发生率为14.3%，其中肝损伤和过敏反应各占2.9%。另外，此研究结果还显示赛沃替尼可穿透血脑屏障，对脑转移瘤患者也有效[3]。 随着对MET靶点研究的深入开展，期待未来靶向MET靶点的药物在国内呈现百花齐放的场景，为肿瘤患者带来更多福音！   参考文献： [1]Malik R,Mambetsariev I,Fricke J,et al.MET receptor in oncology From biomarker to therapeutic target[J].Adv Cancer Res.2020;147259-301. [2]Huang C,Zou Q,Liu H,et al.Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 Skipping Mutations[J].Curr […]

卡博替尼是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点，主要是抗血管生成，同时兼顾RET、MET等靶点。作为肝癌二线治疗的靶向药物，卡博替尼的存在感一直不高。这主要归咎于卡博替尼有效性不高，以及其在国内暂未获批，可及性不强。 作为一款针对九大靶点的靶向药，卡博替尼作用广泛，对多种肿瘤有效。但与此同时，这也意味着卡博替尼无法像其他单一靶向药物一样对某一靶点精准打击，疗效并不让人满意。单药治疗不受重视，在“T+A”方案获批的背景下，卡博替尼也开始走联合治疗晚期肝癌的道路。   III期研究中期分析，未达到OS主要终点 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。在ESMO ASIA线上肿瘤周上，公布了该研究的分析数据，该联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。 随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒（HBV），31%有丙型肝炎病毒（HCV），39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者（29%）入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS，关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。 研究数据显示，PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月，HR 0.63，p=0.0012，达到预设的优效值（p＜0.01）。 在另一主要终点中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月，HR 0.90，p=0.438，未显示出总生存获益。 而在次要终点中，与索拉非尼相比，完整剂量的卡博替尼单药延长患者了PFS，两组的中位 PFS 分别为5.8个月和4.3个月（HR=0.71，99% CI 0.51-1.01，P=0.0107），但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异（预设的中期分析的P值是 0.00451）。 对研究的亚组分析结果显示，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。 在反应率方面，Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分别为78% vs 65% vs 84%。可以看出，在客观反应率方面，联合治疗相比较单药来说确实有优势，但在疾病控制领域，联合治疗却差强人意。 在安全性方面，不出所料，联合治疗会产生导致更多的不良反应发生，3-4级治疗相关不良事件发生在54%接受卡博替尼+阿替利珠单抗的患者和32%接受索拉非尼的患者中。 最终OS结果逆袭希望不大， 或可期待中国亚组数据 COSMIC-312的PFS获益与IMbrave150在2019年ESMO亚洲大会上获得的PFS获益非常相似。而IMbrave150标志着免疫疗法在晚期HCC中的益处，并使得阿替利珠单抗+贝伐珠单抗成为一线标准护理。然而，COSMIC-312的中期OS分析结果存在问题。 我们需要更好地理解为什么PFS的好处没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如，服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗？根据公布的研究数据来看，本研究的三组患者（Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼）中，分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗，不管是TKI还是ICI，索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异，这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。 目前公布的数据显示，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善，而OS方面没有改善。根据这一初步OS数据，结合上述原因，结果在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。目前，该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS […]

近年来，靶向治疗极大地改变了具有特定致癌突变肺癌患者的预后，例如，对于携带表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线或二线治疗，与标准化疗方案相比，靶向治疗延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1]。而肺癌除了EGFR突变和ALK突变外，间质-上皮细胞转化因子（MET）基因成为了人们关注的新焦点。 早在19世纪80年代，MET便被鉴定为原癌基因。这一理念在19世纪90年代被广泛认可，除了NSCLC，MET通路异常还可以发生在乳腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌等肿瘤中[1]。 然而，由于MET通路极为复杂，人们对它知之甚少，只知道它可以致癌，如何应对它却成了世纪难题。 众所周知，EGFR、ALK是肺癌中最经典的两个驱动基因，而MET通路异常不同于这两种突变形式，包括MET过表达、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变以及MET融合这4个类型，也可以分为原发性基因异常和继发性基因异常两大类。通过多年的探索，研究者逐渐了解MET通路异常与肺癌的关系，并开发出了应对的药物，例如在今年刚刚获批的赛沃替尼[1]。 复杂的MET基因异常究竟是怎样的？原发性基因异常和继发性基因异常有什么区别？临床中如何用药？带着这些问题，让我们一起来了解MET通路异常吧！ 原发性？继发性？傻傻分不清！ 原发性MET基因异常主要包括MET扩增、MET14号外显子跳跃突变等，可以理解为是机体自身异常导致的。而继发性MET基因异常则多为EGFR突变患者使用EGFR-TKI治疗后，出现了获得性耐药。即本身是EGFR突变的患者，使用一段时间EGFR-TKI治疗后，发生了MET基因异常，从而导致了EGFR-TKI耐药，疾病发生了进展。此时继续使用原来的EGFR-TKI就无济于事了，需要改变治疗策略。 据报道，NSCLC中原发性MET扩增的概率为1%-5%，并且在预后较差的肺腺癌中更为常见。一些关于MET扩增NSCLC患者预后的Meta分析显示，MET扩增的患者OS更短[1]。 继发性MET扩增的概率为5%-20%，多发生在EGFR突变NSCLC患者使用EGFR抑制剂后。例如，在我们熟悉的AURA3研究中，83名接受二线奥希替尼治疗的患者，有19%出现了继发性MET扩增。而当奥希替尼作为一线治疗时，继发性MET扩增也是最常见的耐药机制，15%的患者出现了继发性MET扩增[1]。 可以看到，MET扩增可以是原发的也可以是继发的，因此在治疗之前首先要判断MET扩增是否是继发性耐药。 MET抑制剂可以应对 MET14号外显子跳跃突变 转移性肺腺癌中MET14号外显子跳跃突变的发生率为1.7%-4.3%，目前报道的MET14号外显子跳跃突变都为原发性突变，随着检测水平的提升，或许此数据可能还有修正。MET14号外显子跳跃突变在相对老年人群中更常见，并且与其他肺癌驱动突变相互排斥。MET14号外显子跳跃突变可能会发生在肺癌的不同主要组织学亚型中，例如腺鳞癌、肺肉瘤样癌（PSC）、腺癌和鳞状细胞癌。PSC是NSCLC患者群体中有一类独特的亚型，PSC患者的MET14号外显子跳跃突变率更高。据报道，PSC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%[2]。 MET14号外显子跳跃突变患者的死亡风险较高。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主，但疗效并不理想。对于MET14号外显子跳跃突变的患者，该如何选择治疗手段呢？上海交通大学附属胸科医院陆舜教授的研究，为国人使用MET-TKI提供了宝贵的经验[3]。 研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的中国患者。患者年龄≥18岁，此前接受过至少一轮系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性。在本研究中，患者接受接受赛沃替尼（体重≥50kg剂量为600mg，体重＜50kg剂量为400mg）治疗，每日一次，21天为一个周期，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，疾病控制率（DCR）达到了82.9%，客观缓解率（ORR）为42.9%，中位PFS为6.8个月。且PFS在各亚组中都具有临床意义，ORR结果与既往治疗或肿瘤组织情况无关。在PSC人群中，ORR为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位PFS为5.5个月；在脑转移患者中，ORR达47%，DCR达93%，中位PFS达6.9个月。这些结果体现了赛沃替尼良好的有效性及安全性。 同时，这也提示医务工作者，在腺癌、吸烟以及PSC等高危患者中进行MET检测，尽早发现MET14号外显子跳跃突变和使用MET抑制剂，可以取得较好的疗效，从而降低患者死亡风险。 MET过表达与MET重排 在NSCLC中，MET过表达的发生频率在22%-75%，且被认为是不良预后的因素。一项包含18项研究（5516名NSCLC患者）的Meta分析表明，MET过表达与死亡风险显著增加相关（HR=1.52；95%CI：1.08-2.15）[1]。晚期NSCLC患者MET过表达与EGFR T790M突变都与EGFR-TKIs获得性耐药相关。 当前，MET重排的发生率还是未知的。同时，非常遗憾的是，研究者也没有研发出还没有克服MET重排的药物。 该如何检测MET基因异常？ 在全球迎接MET-TKI上市的时代，肺癌患者的MET基因检测显得十分重要。其实，目前临床上许多医生对MET基因检测的认识不足，包括在检测时机、方法和意义都不是很了解。免疫组化（IHC）是MET过表达的一种检测方式，临床上应该对患者进行IHC检查。对于MET14号外显子跳跃突变SA基因的检测，目前还是以DNA为基础的NGS为最常用的检测技术。 无论原发性MET通路异常，还是MET扩增引起的继发性耐药，作为医生都应该对MET通路异常进行严格定义、明确异常类型，这样才能让患者更好的接受精准的靶向治疗，实现MET通路精准治疗的突破。 参考文献： [1]Olivier Bylicki,Nicolas Paleiron,et,al.Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer:Evidence to DateOnco Targets Ther.2020;13:5691–5706 [2]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation […]

要点提示 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ Clinical Cancer Research：Tepotinib在MET 14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现活性和安全性！ 新药：治疗子宫浆液性癌，新一代“合成致死”疗法获得FDA快速通道资格！ 01 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ 近日，JCO发表了一项名为“忍者”（NINJA）的研究，该研究探索了在铂耐药卵巢癌患者中，纳武利尤单抗与吉西他滨（GEM）或聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）相比的疗效和安全性。结果显示，尽管在铂耐药卵巢癌患者中纳武利尤单抗的耐受性良好，但与GEM或PLD相比或未能改善OS和PFS。   期刊官网截图 该III期、多中心、随机、开放标签研究入组了316例铂耐药、耐药后接受≤1个治疗方案治疗、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分≤1的上皮性卵巢癌患者。患者随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗（n=157；240 mg，每2周一次）或化疗（n=159；GEM 1000 mg/m2，30 min，第1、8和15天各一次，或PLD 50 mg/m2，每4周一次）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、总缓解率、缓解持续时间（DoR）和安全性。 结果显示，纳武利尤单抗组和化疗组的中位OS分别为10.1个月（95%CI 8.3-14.1个月）和12.1个月（95%CI 9.3-15.3个月）（HR 1.0；95%CI 0.8-1.3；P=0.808）。纳武利尤单抗组和化疗组的中位PFS分别为2.0个月（95%CI 1.9-2.2个月）和3.8个月（95%CI 3.6-4.2个月）（HR 1.5；95%CI 1.2-1.9；P=0.002）。组间总缓解率无统计学差异（7.6% vs 13.2%；比值比 0.6；95%CI 0.2-1.3；P=0.191）。 纳武利尤单抗的DoR在数值上长于GEM或PLD（18.7个月 vs 7.4个月）。与化疗相比，纳武利尤单抗组观察到的治疗相关不良事件更少（61.5% vs 98.1%），无额外或新的安全性风险。 02 JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ 近日，一项对比卡培他滨维持治疗和主动监测（AM）对于mCRC患者疗效的研究在JCO发表。结果显示，尽管有强有力的证据表明卡培他滨维持治疗可改善患者的PFS，但患者的OS未受影响。   期刊官网截图 研究者在2014年3月-2020年3月期间，于英国88个研究中心入组了254例新诊断的、靶向子试验不可用或生物标志物检测失败的mCRC患者。患者随机分配（1:1）至卡培他滨维持治疗组（n=127）和AM组（n=127）。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、毒性和耐受性。 结果显示，存在证明卡培他滨维持治疗提升PFS的有力证据（HR 0.40；95%CI 0.21-0.75；P<0.0001），但未观察到OS的显著改善（HR 0.93；95%CI 0.69-1.27；P=0.66）。 卡培他滨维持治疗组的治疗依从性良好，毒性与预期一致，包括≥2级疲乏（25% vs 12%）、腹泻（23% vs 13%）和手足综合征（26% vs […]

“ 肝癌的异质性很强，不同的位置取样，检测到的基因突变是不一样的。针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。所以目前获批的肝癌靶向药物，从索拉非尼到仑伐替尼，以及最新上市的多纳非尼都是抗血管生成的多靶点抑制剂，通过阻断血管来抗癌，不是说打击某个肝癌的细胞基因突变。 虽然针对特定基因的靶向治疗暂未有相关药物获批，但也有不少靶点的众多研究正在进行中。c-MET (MET)是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关。 两款药物一胜一败， 晚期肝癌c-MET靶点杀出重围？ 1、c-MET抑制剂Tepotinib疗效惊艳，肝癌一二线均有突破！ Tepotinib是全球首个获批上市的口服MET抑制剂，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。除了在肺癌领域的成就，其在肝癌领域无论是一线或二线都显示出了不错的疗效。 在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。 在一项Tepotinib二线治疗索拉非尼无效MET+晚期肝癌的多中心单臂II期试验中，63.3%的患者（31/49例）12周时仍处于无进展生存，中位PFS为3.4个月（95%，2.8-4.2）。疗效方面，1例患者出现完全缓解，3例患者出现部分缓解，有效率ORR为8.2%（4/49）。中位总生存为5.6个月。研究提示tepotinib对于经治的MET+的晚期肝细胞肝癌患者具有抗肿瘤活性，且耐受性尚可。 2、Tivantinib二线治疗MET高表达HCC失利 Tivantinib是一种公认的MET抑制剂，Tivantinib，原名ARQ 197，是一种口服的高选择性c-MET的非ATP竞争性抑制剂。它可能通过微管抑制抑制癌细胞的活力，而不考虑MET的激活。 在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受Tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，所有患者口服Tivantinib (120 mg，每日2次)或安慰剂治疗。但是，遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。 METIV-HCC研究是首个在筛选过程中使用生物标志物进行的III期试验，因此只有MET高表达的HCC患者才能入选。试验纳入前要求活检结果，这意味入组人员为全身状况较好的可以接受活检的患者。部分MET高表达晚期HCC患者疾病进展迅速，可能已被排除在METIV-HCC研究之外。两者安慰剂组生存期差异也侧面验证了这一可能性。 单药疗效受限， 联合治疗带来希望？ 在一项I期研究中，评估了Tivantinib和吉西他滨联合用药的安全性、耐受性和推荐II期剂量(RP2D)。所有患者接受逐步增加剂量的Tivantinib (120-360 mg胶囊)联合吉西他滨(1000 mg/m(2)，每周3 – 4周)治疗。 29例患者接受吉西他滨和逐步增加剂量的Tivantinib治疗：120 mg b.i.d (n = 4)， 240 mg b.i.d (n = 6)和360 mg b.i.d […]

MET TKI在国内外相继获批治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC，MET 14号外显子跳跃突变进入精准治疗时代。但是报告怎么看，却让人很头大！医生们临床上看到的检测报告可能是这样的：   图1 基因检测报告展示   到底以上哪个报告是MET 14号外显子跳跃突变呢？本文教你一文读懂MET检测报告！   别急，看检测报告前，先了解下面信息做足准备。 报告的突变型怎理解？     开头提到的MET变异类型，如c. 3028+3 A>T,  p.S531C，医生们经常会有疑问，这些要怎么理解。其实，上面的这些变异都是根据HGVS（human genome variation society，人类基因组变异协会）标准命名规则表示的。一般包括参考信息来源[如“c.”代表编码DNA参考序列，“p.”代表蛋白（氨基酸）参考序列]，位置编号（一般根据参考序列信息，如c. 3028就是编码序列的第3028个核苷酸）以及具体发生的改变（DNA 层面就是核苷酸的变化，包括>点突变、ins插入、del删失等；蛋白层面的改变，氨基酸的变化）。   一般DNA变异命名参考都是编码DNA序列，但是一些变异可会发生在非编码区，如本文介绍的MET 14号外显子跳跃突变。对于这些变异位点，没有对应的位置编号，需要用附近编码区的位置编号作为定位参考，上游使用“-”，下游使用“+”来进行表示。   现在再看看开始提到的几个变异型。   c. 3028+3 A>T，在第3028号编码核苷酸下游第三个非编码的核苷酸发生了点突变，从A变成T。p.S531C，蛋白第531号氨基酸从S（丝氨酸）变成了C（半胱氨酸）。   注：突变会因生信分析时参考转录本不同而比对出不同的结果，会导致位置编号不同。如参考MET基因NM_000245.3转录本，突变为c. 3028+3 A>T；但如果参考MET NM_001127500.3转录本，同一突变则表示为c. 3082+3 A>T。下列介绍均基于NM_000245.3转录本信息。 什么是MET 14号外显子跳跃突变？     MET 14号外显子跳跃突变是指MET mRNA中14号外显子丢失的现象，通常由RNA剪接异常造成。那什么又是RNA剪接？   DNA是由非编码的内含子区域和编码的外显子区域交错组成。在由DNA转录到mRNA再翻译为蛋白的过程中，需要将内含子剪切除去，并将外显子有序链接形成一个连续的RNA（mRNA）分子。这就是RNA剪接过程（如图）。   图2 RNA剪接过程  RNA剪接过程需要识别内含子上的多个区域。这些区域如果遭受到破坏或受影响，都可能导致RNA剪切异常。MET 14号外显子周围内含子的剪切相关区域发生突变时，导致外显子14被错误剪切而丢失，即所谓“MET 14号外显子跳跃突变”。   […]

尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗，但缓解的程度，以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久，能够获得5年甚至更长的稳定生存期；有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药；也有些患者原本疗效很好，但经过一段时间之后就不再响应，出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。 曾经获益超过57个月，因这个基因发生异常，疾病迅速进展 患者为女性，73岁，无吸烟史，通过支气管镜检查确诊，接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术，经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测，患者存在EGFR L858R突变，因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗（100 mg/d）。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发，因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中，影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化，经右上叶活检确认，病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测，发现仍然为EGFR L858R突变，且不存在T790M耐药突变，因此继续使用厄洛替尼治疗（100 mg/d）。这一次临床缓解持续了12.5个月，复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大，疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认，患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变，仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说，这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”，是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况，医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）的临床试验（NCT02143466）。用药1.4个月后，患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼，继续使用奥希替尼单药进行治疗（80 mg，qd）。 奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改为克唑替尼方案（250 mg，bid），用药仅持续了1.9个月，疾病再次进展。 这一次，医生将方案更改为奥希替尼（80 mg，qd）与克唑替尼（250 mg，bid）的组合方案。患者耐受性良好，没有出现严重的副作用，随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示，患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线，图示B为患者历次检测结果，图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像，疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。 我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂，在ROS1或ALK阳性患者的治疗中，有着“摧枯拉朽”般的出色疗效，缓解率高、持续时间长。但事实上，克唑替尼是一款多靶点抑制剂，其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标，在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中，仍具有一定的潜力。          MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关          吗？ MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗？尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点，但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明，研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用，但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞，下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常，让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）的厄洛替尼方案发生了耐药，最终不得不连续更换方案且反复进展的基因，就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一，也是我们本篇文章中主要探讨的基因，MET。 在第二个案例中，另一名Ⅳ期的肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药之后，同样通过联合方案的治疗，获得了非常理想的疗效。 奥希替尼耐药，改用联合方案，病灶缩小46.5% 患者为男性，51岁，确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后，基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存，因此医生考虑为患者选择联合用药的方案，参与到了临床试验当中。使用克唑替尼（250 mg，bid）以及奥希替尼（80 mg，qd）的方案治疗，患者在42天复查时实现了部分缓解，肺部病灶缩小了46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像，图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼与奥希替尼联手，取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时，患者仍在接受治疗。           […]