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揭秘MET14号外显子跳跃突变在肺癌中的发生,助力精准诊疗

作者:半夏|2021年11月23日| 浏览:559

非小细胞肺癌(NSCLC)早期症状不典型,确诊时多处于晚期,失去手术机会,主要通过放疗和化疗延长生存期,但传统放疗、化疗效果不佳。有报道显示,NSCLC驱动基因靶向药物靶点确切、疗效佳、不良反应少,能显著改善NSCLC患者预后。


间质-上皮细胞转化因子(MET)是目前NSCLC分子治疗的又一重要靶点,然而与同时代分子靶点的瞩目成果不同的是,尽管目前已经研制出超过20种靶向MET及其配体肝细胞生长因子(HGF)的药物,但数个III期临床试验均以失败告终。近年来,越来越多的证据表明MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变患者中取得了良好的抗肿瘤效果,提示MET14号外显子跳跃突变或可作为NSCLC患者治疗的新靶点[1]。那么,MET14号外显子跳跃突变是否为独立的致癌驱动基因?MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率怎样?发生MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者有哪些特点?跟随本文一探究竟吧!

MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生情况

  • MET14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因
2016年,Award等利用二代测序的方法检测了933例NSCLC患者的基因,发现28例NSCLC患者中存在MET14号外显子跳跃突变,约占3.0%,并且这28例患者中均没有表皮生长因子受体(EGFR)或鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变[2]。另一项研究中,在其他驱动基因[EGFR/KRAS/间变性淋巴瘤激酶(ALK)/肉瘤致癌因子1受体酪氨酸激酶(ROS1)/转染原癌基因(RET)]阴性的45例东亚肺腺癌患者中,有17例患者(37.8%)为MET14号外显子跳跃突变[3]。Cortot等认为,MET14号外显子跳跃突变不与其他驱动突变共存,提示其代表了一种独立的致癌驱动基因[4]

  • MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率
MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的总发生率为3%-6%,在肺腺癌中的发生率为3%-4%,在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。而在中国人群中,对968例中国NSCLC患者的DNA进行分析,发现仅有12例患者具有MET14号外显子跳跃突变,占腺癌患者的0.9%,明显低于高加索人群的发病率[1]
发生MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的特征

2020 ASCO的一项口头汇报研究(Abstract 9511),对MET14号外显子跳跃突变患者的特征进行了探索。

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该项研究基于二代测序技术(NGS)的杂交捕获方法,共捕获60,495例NSCLC患者的肿瘤DNA基因组图谱,其中1387例为MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者,约占总患者数量的2.3%。共发现>500个独特的MET14外显子突变(包括碱基替换、插入、缺失和跨越多个功能位点的复杂事件),导致外显子14在Y1003处跳跃、缺失或突变(图1)。

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图1.1387例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的情况


与此同时,与MET14外显子野生型NSCLC患者相比,MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的肿瘤突变负荷(TMB)显著更低。MET14号外显子跳跃突变 vs. MET14外显子野生型NSCLC患者的中位TMB分别为3.6 vs. 7.0mut/Mb(P<0.001)。同时,与受体区、多嘧啶序列(PPT)和D1010样本相比,供体区的TMB分布显著更低(图2)。

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图2.MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的TMB分布

然而,与MET14外显子野生型NSCLC患者相比,MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中程序性死亡配体1(PD-L1)高表达(≥50%)比例更高。MET14号外显子跳跃突变 vs. MET14外显子野生型NSCLC患者中的PD-L1高表达比例分别为48% vs. 29%(P=5.5E-19)。PD-L1阳性率在MET14号外显子跳跃突变的各功能位点亚组的分布情况相似。在所有MET14号外显子跳跃突变NSCLC病例中,TMB和PD-L1表达无相关性(P=0.76)(图3)。

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图3. MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的PD-L1表达情况

此外,全部MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中,32%的MET14号外显子跳跃突变患者合并MDM2扩增,且剪接功能部位间患病率无显著差异;19%的MET14号外显子跳跃突变患者合并CDK4扩增,且CDK4扩增在多嘧啶通道中比供体突变中更常见(25% vs. 18%,P= 0.03);12%的MET14号外显子跳跃突变患者存在MET扩增,且剪接功能部位间患病率无显著差异(图4)。

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图4. 不同功能位点的MDM2、CDK4和MET扩增发生情况

该研究还对MET14号外显子跳跃突变合并其他基因突变情况进行了分析,由于研究队列中包含初治和治疗后的样本,因此合并其他突变可能代表获得性耐药。整体而言,MET14号外显子跳跃突变样本中同时发生KRAS突变的比例为3.2%。其中,88%发生在G12/G13/Q61密码子上。与此同时,MET14号外显子跳跃突变样本中有0.65%同时发生EGFR突变。目前,暂未观察到MET14号外显子跳跃突变样本中同时发生鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(BRAF)V600E突变和ALK/ROS1/神经营养因子受体络氨酸激酶(NTRK)融合(图5)。
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图5. MET14号外显子跳跃突变合并其他基因突变

该研究中的36例患者提供了配对样本,配对样品的收集时间间隔为211天-4.4年(中位时间381天)。在第二次标本中检测到22/36例患者伴获得性MET14号外显子跳跃突变。在3/10个ctDNA样本和19/26个组织样本中检测到获得性突变,在1个ctDNA样本和5个组织样本中检测到多个突变。其中,9例患者具有≥1种获得性MET突变:D1228X(4)、Y1230X(3)、Y1003F(1)、D1228A/E/H + L1195V(1);3例患者存在获得性MET扩增。其他获得性突变还包括ERBB2扩增和突变、EGFR ex19插入、KRAS扩增、PIK3CA突变、AKT2扩增等(图6)。
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图6. 36例配对样本的获得性耐药突变情况

除此之外,研究人员还发现6个样本(5个组织样本,1个ctDNA)携带2个MET14号外显子跳跃突变(图7)。

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图7.检测到携带多种MET14号外显子跳跃突变的病例

MET14外显子的跳跃突变显示了一种临床独特的NSCLC分子亚型,随着对肿瘤驱动因素和耐药机制的研究深入,相信在不久的将来,伴MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者将会获得更好的疗效和长期的生存。

 

参考文献:
[1].尹利梅,卢铀. MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志.2018;7(21):553-559.
[2].Awad MM,Oxnard G R,Jackman DM,et al. MET exon 14 mutations in non—small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage dependent MET genomic amplification and c-MET overexPression. J clin Oncol,2016;34(7):72l-730.
[3].Lee GD, Lee SE,Oh DY, et al. MET exon 14 skipping mutations in lung adenocarcinoma: clinicopathologic implications and prognostic values. JThorac Oncol,2017,12(8): 1233-1246.
[4].Cortot AB,Kherrouche Z, Descarpentries C, et al. Exon 14 deletedMET receptor as a new biomarker and target in cancers. J Natl Cancer Inst. 2017;109(s).
[5].Mark Award,Jessica Lee, Russell Madison, et al.2020 ASCO. Abstract 9511

 

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