乳腺癌新靶点DDR1国内外药企纷纷布局，拯救最难TNBC患者！

据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。乳腺癌大多预后良好，但是大约10%-20%的乳腺癌为三阴性乳腺癌，这类乳腺癌由于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）缺乏而得名，三阴性乳腺癌是最具侵袭性和致命性的乳腺癌，更容易扩散转移，易复发，而且由于缺少治疗靶点，治疗药物有限，一直是乳腺癌治疗的难点。

2021年11月3日，来自乔治华盛顿大学等机构的科学家们在《NATURE》在线发表了一篇论文：DDR1激酶是阻止免疫细胞靠近肿瘤的关键蛋白；抑制DDR1的表达可以降低TME中的免疫抑制作用，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。 

盘状结构域受体 1 (DDR1)，是一种具有酪氨酸激酶活性的胶原受体，通过促进胶原纤维排列来激发免疫排斥。在肿瘤模型中，消融DDR1可以促进 T 细胞的肿瘤内渗透并抑制TNBC 小鼠模型中的肿瘤生长。

研究人员在多个临床前TNBC小鼠模型中敲除了DDR1基因的影响，结果表明敲除DDR1基因的表达可以促进肿瘤内T细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。从机制上来讲，DDR1胞外结构域可以增强ECM中胶原蛋白的结合，使胶原纤维致密排列，阻碍了免疫细胞对肿瘤的浸润。保护身体免受未来肿瘤的侵害。

DDR1抗体可以抑制肿瘤的生长

基于这个新靶点的新机制，论文的共同作者安志强教授开发了一种靶向DDR1的中和抗体，可破坏ECM中胶原纤维的排列，提高免疫浸润并抑制肿瘤细胞的生长。很可能将为三阴性乳腺癌带来新的治疗途径。据可靠消息，该项研究专利已授权给生物技术公司Parthenon Therapeutics；并且已经获得了6500万美元的A轮融资，由辉瑞等共同领投。

实际上，国内也有多个医学团队正在进行DDR1小分子抑制剂的研究工作。

2013年中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松研究员课题组针对在多种癌症中表现异常的激酶DDR1合作开发了一种新型抑制剂DDR1-IN-1，并应用高通量筛选技术和组合药学的方法发现该抑制剂和另一种激酶抑制剂GSK2126458联合用药后，可显著增强其对结直肠癌细胞的杀伤能力。同年丁克教授团队在JMC公开报道了全球首个DDR1选择性抑制剂7rh，合作研究并在MCT等杂志报道了DDR1抑制剂在纤维化、胰腺癌中等适应症中的潜在治疗作用。

总的来说，这些研究都发现了一种新的免疫抑制机制，提出了通过重新配置肿瘤ECM来解除免疫抑制的可行路径，并揭示DDR1可作为肿瘤免疫治疗的新的潜在靶点。期待我国在DDR1领域的进一步研究突破，也希望DDR1小分子抑制剂能够早日应用于临床，挽救更多乳腺癌患者。