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一站式解析奥希耐药谜团 | TKI三代耐药后三大解决方案,速来围观!

|2021年12月02日| 浏览:3359

对于肺癌患者,EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”靶点,EGFR已经呈现“三世同堂”的盛况。在临床治疗推荐指南上,早已将三代TKI奥希替尼推荐为一线用药!尽管奥希替尼已广泛用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,但最终都不可避免地会出现耐药的问题。

最近,在《CLINICIAL CARE OPIONS》上就发表了相关论述报告,详细解读了奥希的耐药机制及解决办法!

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早在2018年4月份,在一项FLAURA研究中,奥希替尼对比其他一线TKI治疗药物在EGFR突变患者中疗效的实验中,奥希替尼展现出色的疗效,显著延长了患者的生存期!

尽管奥希替尼疗效强悍,但也避无可避的面临耐药问题!目前,除去病理学转化因素以及不可知因素外,人们将奥希替尼的获得性耐药大致可分为两大类:1、EGFR依赖性耐药;2、非EGFR依赖性耐药机制。而一线用药奥希替尼与后线用药的耐药机制也有很明显区别!

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其中在EGFR依赖性耐药途径中EGFR amp、EGFR SV768IL等是二线奥希替尼耐药的主要机制;而EGFR amp、EGFR G724S等是一线奥希替尼的主要耐药机制,相比一线奥希替尼的耐药途径,二线拥有以HER2 mut*、ALK fusion*等为特点的耐药机制。

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在EGFR依赖性耐药途径中

1、一代和二代EGFR-TKI耐药通常是由获得性EGFR T790M突变引起的!EGFR T790M 是对早期 EGFR TKI 耐药的最常见机制!后线使用奥希替尼是1/2代EGFR-TKI耐药的后续标准治疗方案。而对于一线使用奥希替尼的患者来说在大多数情况下,后续治疗都是全身系统治疗。

2、而一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。C797S单发突变,这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。

顺式突变:EGFR C797S 突变与T790M 突变主要呈顺式构型(即位于

同一条染色体上),占 85%.对目前获批的 EGFR-TKIs 单药或联合治疗均耐药;反式突变:即位于不同染色体上。肿瘤细胞对奥希替尼耐药,但对第一代 FGFR TKI和奥希替尼联合治疗敏感。

3、L718X 或 G724X 等对奥希替尼的获得性耐药性,可用回1/2代EGFR靶向药。除了此以外还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药!

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非EGFR依赖性耐药机制

1、ALK-TKI的耐药机制,通常有5%的晚期NSCLC患者会更容易发生在ALK fusion* 而产生耐药,对于这种脱靶通路激活所致耐药可进行靶向治疗,一项III期CROWN试验就证明,劳拉替尼在既往未接受过全身治疗的ALK重排NSCLC患者中疗效优于克唑替尼!

2、MET的耐药机制,患者获得性MET突变耐药机制主要分为两大类:MET 14 号外显子跳跃突变、MET amp。且在一线治疗中,主要为MET amp突变形式,大约占比7%,而二线或可能为MET 14 号外显子跳跃突变型。对于 MET 继发扩增引起 EGFR-TKI 耐药患者,EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂(尤其是高度选择性 MET-TKI)初步已见成效

3、其他耐药机制不太常见,包括上皮-间质转化;SCLC转化;KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、CTNNB1或KIT的突变;以及转向EGFR依赖性信号传导等等。

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晚期 EGFR 突变 NSCLC 的最佳治疗顺序

FDA推荐在1/2代EGFR靶向药治疗后,若伴随T790M的突变,则后线使用奥希替尼或一线直接使用奥希替尼或厄洛替尼+雷莫芦单抗一线治疗晚期EGFR 突变 NSCLC;后线若基因标志物为阳性则相对应针对解决,若基因标志物为阴性则以化疗为标准治疗!

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那些EGFR TKI治疗进展后的精彩在线研究!

曲妥珠单抗序贯用药,ORR可达39%

抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan序贯EGFR TKI,对耐药多种机制均有活性,试验共入组了51人,ORR可达39%!

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奥希替尼 + MET 抑制剂,

克服三代 EGFR TKI耐药

这项Ib 期 TATTON的研究实验:奥希替尼 + Savolitinib 旨在评估正在进行II 期研究,ORR可达到21%,mPFS达5.4个月,疗效喜人!

目前研究还包括 tepotinib (NCT03940703 [INSIGHT 2]) 和 savolitinib (NCT03778229 [SAVANNAH];NCT03944772 [ORCHARD])等等!

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Amivantamab ± Lazertinib疗效喜人

在CHRYSALIS-2实验中,Amivantamab ± Lazertinib,用于治疗具有 EGFR TKI 耐药性的晚期NSCLC患者,实验共纳入29 名患者,且患者均已接受 2/3 线治疗,包括奥希替尼和铂类化疗。结果显示,其ORR可达41%!

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