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重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

|2024年02月27日| 浏览:1.44万

龙年刚过,就在癌友们短暂忘记病痛,欢欢喜喜过大年的同时,大洋彼岸的美国医生和官员们却偷偷攒了一波「大招」,给广大肺癌患友们送上了一份「龙年大礼」:

 

2024年2月16日,美国食药监局(FDA)批准第三代EGFR靶向药物奥希替尼联合含铂化疗用于治疗携带EGFR19缺失或EGFR21 L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

 

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这样的消息,对肺癌患者们来说无异于一个巨大的改变!这个联用方案的两种药物都很重磅:

● 奥希替尼可谓肺癌患友们的「梦中情药」,作为近年来最重要的肺癌靶向药物之一,它直接帮助肺癌患者的中位无进展生存期跨越了一年,在真实世界的临床数据中,最高达到19.4个月,直接让EGFR突变的肺癌患者体会到了「慢性病」的管理体验
● 而含铂化疗自不用多说,作为肺癌治疗的基石疗法,它几乎可以让所有肺癌患者均能获益中位生存期也能接近一年。

如今,随着我们临床的不断推进,两种重磅疗法终于获批结合在一起了!这样强强联合的组合疗效也超乎了大家的预期:中位生存期达25.5个月,以及一系列相应的数据都非常亮眼。

但这样的联合,是否真的有益于患者,医生们却吵起来了:争议的核心,在于一股脑将所有的「王炸」都打出去,一旦后续治疗耐药后,患者们很有可能面临“无药可用”的窘境。

那么,这组强效联合方案是否能真正给患者们带来帮助?接下来我们详解它的疗效数据。

强效组合获益明显,不良反应却更多

此次奥希替尼与含铂化疗的获批是基于其临床FLAURA 2研究的最新数据。这一研究共纳入557名未经治疗的EGFR基因突变(19del或L858R)局部晚期或转移性NSCLC患者,按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗(培美曲塞和铂类)治疗,或奥希替尼单药治疗。

数据截止时,联合治疗组患者客观缓解率(ORR)83%,中位PFS 25.5个月,2年无进展生存率57%;而单药治疗组患者ORR 76%,中位PFS 16.7个月,2年无进展生存率41%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗,让患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。

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奥希替尼联合化疗延长患者PFS

在各亚组中,联合治疗也是全面占优,尤其是在L858R突变亚组和脑转移亚组中优势更大:

● 19del亚组中,联合治疗组中位PFS 27.9个月,单药治疗组19.4个月;

● L858R亚组中,联合治疗组中位PFS 24.7个月,单药治疗组13.9个月;

● 基线时有中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 24.9个月,单药治疗组13.8个月;

● 基线时无中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 27.6个月,单药治疗组21.0个月。

 

对于肺癌EGFR突变的患者来说,这确实是相当牛的治疗数据,堪称目前的「最强方案」。但同时,化疗的加入也带来了更多的不良反应。研究中联合治疗组64%的患者报告了≥3级的不良事件,38%的患者报告了严重不良事件,5名患者因不良事件死亡;而单药治疗组中≥3级不良事件和严重不良事件的报告率分别为27%和19%,1名患者因不良事件死亡。

 

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奥希替尼联合化疗组不良反应更多

 

总生存期获益不明,研究结果备受争议


抛开副作用不谈,这个联合方案也存在不小的争议:目前对于EGFR突变NSCLC的治疗方案主要有两类:

01

第一种是逐次升级。一线使用一代、二代EGFR抑制剂,耐药后换成奥希替尼等三代抑制剂,再次耐药后改用化疗。

02

第二种是一步到位。一线直接使用奥希替尼,但奥希替尼耐药后通常没有合适的靶向药可继续使用,只能使用化疗。


通常来说,临床医生大多偏向于第二种方案,因为奥希替尼副作用小,疾病控制时间长,对脑转移患者也有较好的疗效。

 

但日本一项回顾性研究却显示,采用第一种方案治疗的患者,总生存期要比第二种方案长接近1年。这两种方案哪个更好,或许还需要更多的临床数据来证明。

 

而FLAURA 2研究中,一线直接使用奥希替尼联合化疗的方案,甚至比以上“一步到位”的方案更直接!一次性用光所有重磅武器,如果患者耐药,届时可能只能选择一些更为后线,疗效更不明确的化疗方案。相比奥希替尼,一线直接联用奥希替尼和化疗能否带来总生存期的获益仍未可知。

 

在另一方面,一线使用奥希替尼联合化疗获得更长PFS的代价也很沉重。在既往的一些评论文章中,国内肺癌治疗的权威吴一龙教授强调,联合治疗组≥3级的治疗相关不良事件发生率高达54%,接近单药治疗组(11%)的5倍;而且联合治疗组患者需要每3周前往医院注射化疗药物,持续两年,在生活上也会给患者带来很多不便。

 

也就是这两个原因,导致了在中华医学会胸部肿瘤学组的一项调查中,在明知联合治疗可以将复发延迟9个月的情况下,无论是患者、家属,还是医生,均有7成以上表示会选择单药治疗

 

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患者、家属和医生均有7成以上选择单药治疗

肺癌患者还有更多潜在选择


除了本身总生存期获益不明,副作用多,治疗不便外,奥希替尼联合化疗的治疗方案还面临许多更为先进的疗法的竞争,比如抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂等,特别是奥希替尼耐药的一个主要机制就是MET扩增。

在去年的ESMO大会上,就有一项三代EGFR抑制剂拉泽替尼联合amivantamab(靶向EGFR和MET的双特异性抗体)治疗NSCLC的研究,患者疾病进展或死亡风险相比奥希替尼单药治疗降低30%,OS也有获益的趋势。另外,奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联合一线治疗NSCLC的研究也在进行之中。

不过吴一龙教授也强调,尽管存在许多问题,奥希替尼联合化疗的方案也会是EGFR突变肺癌的一种治疗选择,尤其是对于有脑转移的患者。当然,如果将来能有一种疗效更强,副作用更小的联合治疗方案,那就再好不过了。

 

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