SCLC又添一员猛将！征战一线免疫战场，或踢馆成功？

阿得贝利单抗（adebrelimab）是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，上市申请已于2022年1月18日获得国家药品监督管理局受理。并且在今年的美国癌症研究协会（AACR）年会上CAPSTONE-1研究就进行了口头报告，获得了业内广泛关注!

CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验，旨在比较阿得贝利单抗联合化疗vs安慰剂联合化疗，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性及疗效。

纳入患者年龄在 18-75 岁之间，且既往未经治疗的组织学或细胞学证实的 ES-SCLC 和东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0-1 的患者。并将之1:1随机分配接受 4 至 6 个周期的卡铂（曲线下面积为 5 mg/mL/min，每个周期的第 1 天）和依托泊苷（100 mg/m 2体表面积，在每个周期的第 1-3 天）使用 阿得贝利单抗（20 mg/kg，每个周期的第 1 天）或匹配的安慰剂，然后使用阿得贝利单抗或安慰剂进行维持治疗。所有治疗均以 21 天的周期静脉内给药。

研究共纳入462 名患者，其中230名患者接受 阿得贝利单抗加化疗（阿得贝利单抗组），232 名患者接受了安慰剂加化疗（安慰剂组）。在数据截止时（2021 年 10 月 8 日），中位随访时间为 13.5 个月。与安慰剂组相比，阿得贝利单抗组的中位总生存期(OS)15.3 个月 [95% CI 13.2-17.5]；危险比率(HR) 0.72( [95% CI 0.58–0.90]；单侧 p=0.0017)。

最常见的与治疗相关的 3 级或 4 级不良事件是中性粒细胞计数减少，白细胞计数减少，血小板计数减少和贫血。阿得贝利单抗组 89 例患者和安慰剂组 66 例患者发生了与治疗相关的严重不良事件。报告了 4 例与治疗相关的死亡：阿得贝利单抗组（呼吸衰竭和间质性肺病和肺炎）和安慰剂组（多器官功能障碍和死因不明）各有 2 例。

阿替利珠单抗首次在中国获批是在2020 年 2 月 13 日，用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。获批是基于一项随机、双盲、多中心III期临床IMpower133 研究试验。

最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。且经研究表明，阿替利珠单抗联合用药安全性可控。

2021年12 月 7 日，复宏汉霖的 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗联合化疗的ASTRUM-005 研究宣布达到了主要研究终点。这是一项随机、双盲、国际多中心 III 期临床研究，旨在探究既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效性与安全性。

研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、PFS2、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、药代动力学特征和免疫原性等。

截止 2021 年 10 月 22 日，该研究共纳入585 名患者（斯鲁利单抗组：n=389；安慰剂组：n=196）。在其中位随访时间12.3 个月时斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 15.38 个月vs 11.10 个月（风险比（HR）为 0.6295% CI：0.48，0.80，p <0.001）。两个给药组的 2 年总生存率（OS）分别为 43.2% vs 8.0%。亚洲人群中，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 16.03 个月vs 11.10 个月（风险比HR为 0.59 95% CI：0.44，0.79，p <0.001）。

2021年7月14日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了阿斯利康PD-L1抑制剂I药（度伐利尤单抗）的新适应症申请！这次新适应症是用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗，也成为第二款国内上市的治疗SCLC的免疫药物。

I药本次SCLC新适应症的获批是根据一项名为CASPIAN的研究，为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，并随机分为三组进行治疗：

①双免疫+化疗组：I药1500mg D1+tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+tremelimumab进行维持治疗。

②PD-L1单抗+化疗组：I药1500mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药进行维持治疗。

③化疗组：依托泊苷+铂类治疗4周期。

在主要研究终点OS上，I药+EP化疗组（n=268），相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%，I药增加了近10%。

亚组分析发现，OS的获益在各种特征人群都可见。尤其是在低年龄组（＜65岁）、无吸烟史、无脑转移的患者中获益更明显。

2018年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-032试验结果，其客观缓解率（ORR）为12%；中位缓解持续时间（DoR）达17.9个月，FDA批准O药（纳武利尤单抗）用于治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。

2020年12月31日，O药二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验宣告失败。百时美施贵宝（BMS）宣布撤回其PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）在美获批的SCLC适应症市场。

2019年6月，帕博利珠单抗（K药）同样获批用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的SCLC。

令人遗憾的是，2020年默沙东宣布了Keynote604的研究结果：K药（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期SCLC中，未能达到的OS（总生存期）主要研究终点。这意味着相比化疗，K药的加入并不能带来生存时间的显著延长（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98）！