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小细胞肺癌的分期、诊断以及治疗方式,三大模块一文理清!

|2022年06月22日| 浏览:1080

小细胞肺癌(SCLC)占肺癌的15%左右,不仅细胞小,且形态像燕麦粒,所以又叫燕麦细胞癌。SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤,具有内分泌功能,并且SCLC恶性程度高,而且还增殖快、转移早。所以2/3的患者确诊的时候已经有脑、肝脏、骨、肾上腺等多处转移,就如同“燕麦片撒了一身”。

SCLC应该如何诊断?

2021版中国临床肿瘤学会(CSCO)SCLC诊治指南指出[1]:在肺癌早期筛查方案,高危人群应接受低剂量螺旋CT筛查。肿瘤诊断的Ⅰ级推荐是胸部增强CT,影像分期必须进行头颅增强MRⅠ检查。

获取组织或细胞学的方法包括:纤维支气管镜、超声支气管镜(EBUS)、经皮肺穿刺,淋巴结或浅表肿物活检,浆膜腔积液细胞学。在病理学诊断方面,形态学诊断很重要,为了明确肿瘤是否是SCLC,一定进行免疫组化(IHC)检测。

SCLC应该如何分期?

任何癌症的治疗都需要考虑患者的病情进展情况,有的患者病情轻,有的患者病情重,虽然同为一种癌症,但治疗方案选择却大不相同。

对于SCLC分期,美国国家综合癌症网络(NCCN)工作小组采用AJCC TNM分期系统和退伍军人管理局(VA)SCLC方案两者相结合的方法[2]。SCLC在联合使用VA分期(局限期与广泛期)之前,采用的是与其他癌种相同的TNM系统。

TNM分期系统代表Tumor(肿瘤),Node(淋巴结),Metastasis(转移):T描述了肿瘤的大小;N描述淋巴结中是否存在癌细胞;M描述了癌症是否已经扩散到身体的不同部位。

中国临床中对于SCLC的分期也大致相同,主要分为局限期和广泛期。局限期SCLC指病变局限于一侧胸腔,纵隔,前斜角肌及锁骨上淋巴结,但不能有明显的上腔静脉压迫,声带麻痹,胸腔积液,即可包含在单个可耐受的放射野内;广泛期SCLC指超过局限期的病变,包括恶性胸腔积液及心包积液,血行转移[1]

SCLC应该如何治疗?

尽管SCLC对化、放疗高度敏感,但大部分患者最终要转移扩散。几乎所有的SCLC患者诊断时有全身扩散的趋向,因此联合化疗加胸部放疗是该病的主要治疗手段,手术切除只在极少数局限期患者中实施。

局限期SCLC中T1-2,N0患者包括可手术患者和不适宜手术的患者。接受手术的患者,若术后病理提示N0,应行辅助化疗,N1患者还需要考虑纵隔淋巴结放疗,N2患者接受辅助化疗+纵隔放疗,不适宜手术患者选放疗和化疗等治疗手段;分期晚于T-2,N0患者,若PS评分0-2分,可考虑化疗同步或序贯放疗;若PS评分较差(非SCLC所致),则不适合放疗或化疗方案,应采用最佳支持治疗。

该类肿瘤的预后极差,全身化疗能延长生存期,改善症状,但由于耐药问题通常的缓解期不足1年,因此,综合治疗是达到根治的关键。依托泊苷联合铂类药物作为广泛期SCLC一线标准治疗方案已有30余年[3]。近些年免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)的发展改善了SCLC患者的生存。

因此在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南中,无局部症状且无脑转移的患者,根据PS评分进行治疗:PS评分0-2和肿瘤所致PS评分较差,一线可给予化疗+免疫治疗(如度伐利尤单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗);若非肿瘤所致的PS评分差,推荐最佳支持治疗,若患者存在局部症状,给予放疗和全身化疗。伴有脑转移的患者,若无症状,先接受全身治疗,后给予全脑放疗;存在症状的脑转移患者,优先考虑全脑放疗,症状稳定后行全身治疗。

一线治疗的推荐基于两项研究,分别为IMpower133研究和CASPIAN研究。IMpower133研究[2]是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究,纳入403例初治的广泛期SCLC患者,一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂(EP)方案诱导,然后序贯阿替利珠单抗维持治疗;另外一组EP+安慰剂治疗,序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)。最终研究结果显示,阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月(P=0.007);中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。阿替利珠单抗联合用药组毒性可控。

CASPIAN研究疗效结果显示,数据截止到2021年3月27日,中位随访时间为39.4个月,成熟度为86%。与EP组相比,度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善:HR 为0.71(95%CⅠ 0.60-0.86;p=0.0003),度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月;2年OS率为22.9% vs 13.9%;3年OS率为17.6% vs 5.8%,显示出免疫治疗的“长拖尾效应”,与EP组相比,长期OS获益优势明显[3]

不仅如此,CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者,结果表明,中国队列与全球数据有一致的获益趋势,中位OS长达14.4个月,成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[4]

二线治疗中,若复发时间≤6个月,可考虑采用拓扑替康或参加临床试验;复发时间大于6个月,可选用原方案。三线及以上治疗中,如果PS评分0-2的患者,可考虑使用安罗替尼。

对于复合型SCLC患者,无论局限期或广泛期患者,治疗方案参照纯SCLC。若含有腺癌成分,可考虑行基因检测;伴有驱动基因突变者可考虑靶向治疗。

转化性SCLC的治疗和原发性SCLC有很大不同。在转化性SCLC整体治疗策略方面,可根据疾病进展情况分层治疗:系统快速进展的患者采取标准SCLC化疗方案;局部缓慢进展的患者,采取标准的SCLC化疗方案或继续原来的EGFR-TKI+局部治疗;系统缓慢进展的患者,在化疗的基础上,参考原来的治疗方案。

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专家点评

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修水县人民医院匡树根教授:跟随指南、规范治疗,为SCLC患者创造更大获益

匡树根教授指出,SCLC制定治疗决策前应准确分期,需要行全身系统检查。SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会(VALG)的二期分期法,主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。而AJCC TNM分期系统适用于选出适合外科手术的T1-2N0期患者。临床研究应当首先使用TNM分期系统,因为其能更精确地评估预后和指导治疗。我认为SCLC分期应该采取AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合。手术价值上来看,Ⅰ-ⅠA期的SCLC可能从手术中获益,而ⅠB-ⅡA期SCLC,手术的作用存在争议。

 

SCLC患者诊断时大多已经是广泛期,手术机会相当渺茫,因此,全身治疗的地位无可替代。我在临床诊疗当中多是遵循指南规范为SCLC患者制定治疗方案,国内外指南对ES-SCLC一线治疗推荐方案中包括化疗联合免疫治疗,免疫治疗可选的药物为度伐利尤单抗和阿替利珠单抗,两者均为PD-L1抑制剂。2020年2月13日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗ES-SCLC;2021年7月14日,度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC的新适应症在国内获批。基于我国庞大的人口基数,无疑这将会使得众多治疗陷于困境的ES-SCLC患者获益。

 

平舆县人民医院代国华教授:精准选择SCLC获益人群,免疫+化疗前景可期

代国华教授指出,免疫联合化疗虽然带给了SCLC患者一定的获益,但在精准筛选获益人群方面仍还有许多路要走。肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)可能预测免疫检查点抑制剂疗效,利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。在组织标本不足时,利用NGS检测循环血肿瘤细胞DNA(ctDNA)进行TMB估测是潜在可行的技术手段之一。目前针对SCLC尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物[5-6]

 

循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)是指在循环血液中有存在的具有肿瘤特征的细胞。CTCs作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”,可实时、动态地、无创性地对SCLC 患者病情进行监测。CTCs在SCLC人群中检出率为67%-86%,检测CTCs有助于正确判断疾病临床分期,以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗疗效及预测预后生存,同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段[7]

 

在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布的CASPIAN最新研究数据显示,度伐利尤单抗联合化疗组2年OS率达到22.9%,这也就意味着近1/4的ES-SCLC患者能够实现2年以上的生存。而3年OS率也达到17.6%,对照化疗提升高达3倍。在我的临床工作当中也得到了良好的体现,一部分SCLC患者接受以度伐利尤单抗为代表的PD-L1抑制剂治疗后,取得了令人振奋的效果。我也希望度伐利尤单抗SCLC适应症能够早日纳入医保,在基层医院也能够广泛应用,造福更多SCLC患者。

 

参考文献:
[1]CSCO小细胞肺癌诊疗指南 2021版.
[2]Liu SV, et al. J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630
[3]Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin, Yuanbin Chen, et al. Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN):updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2020.
[4]PazAres1 L, Chen Y, Reinmuth N, et al.Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in firstline extensive-stage SCLC (ES-SCLC):3-year overall survival update from the phase Ⅲ CASPIAN study. 2021 ESMO. LBA61.
[5]SAMSTEIN RM, LEE CH, SHOUSHTARI AN, et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types [J]. Nat Genet, 2019, 51 (2):202-206.
[6]PIETANZA MC, KADOTA K, HUBERMAN K, et al. Phase II trial of temozolomide in patients with relapsed sensitive or refractory small cell lung cancer, with assessment of methylguanine-DNA methyltransferase as a potential biomarker [JJ. Clin Cancer Res, 2012, 18 (4):1138-1145.
[7]CHENG Y, LIU XQ, FAN Y, et al. Circulating tumor cell counts/change for outcome prediction in patients with extensive-stage small-cell lung cancer [J]. Future Oncol, 2016, 12 (6):789-799.

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