对乙酰氨基酚影响免疫治疗疗效？研究证据来了！-咚咚肿瘤科

免疫治疗已成为晚期肿瘤患者的重要治疗手段之一。随着医保政策的完善和国产创新药的崛起，免疫治疗不再高不可攀，越来越多的肿瘤患者终于能用的上也用得起免疫治疗了。

随着临床免疫治疗应用的逐渐增多，免疫治疗的疗效和安全性引起临床医生和患者的广泛关注。有研究提示抗生素、抑酸药和免疫抑制剂的使用可能会影响免疫治疗的效果。同时也有研究提出对乙酰氨基酚会减弱免疫治疗的疗效，但缺乏可靠的证据。前不久发表在Annals Oncology上的一项证实：对乙酰氨基酚会减弱晚期肿瘤患者免疫检查点抑制剂（ICB）的治疗效果！

图1：对乙酰氨基酚（APAP）对肿瘤患者免疫治疗的影响

APAP，也称扑热息痛，是最常见的非处方药之一，也是很多感冒药的组成成分。

晚期肿瘤患者在出现躯体轻-中度疼痛时，临床也常常给与对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚联合一种阿片类药物来止痛。可见，APAP的使用在晚期肿瘤患者中并不罕见。

既往有研究证实，APAP的使用与疫苗免疫反应减弱有关。这不禁让人联想，APAP会不会也减弱肿瘤免疫治疗的效果呢？

带着这个问题，来自法国的研究者们对三个独立的晚期肿瘤队列、临床前模型和健康志愿者外周血进行了相关研究，得出了肯定的答案。

研究对象

研究对象主要来自以下三个独立的晚期癌症患者队列，他们都接受ICB的治疗：

CheckMate 025(NCT01668784)研究
BIP(NCT02534649)研究
PREMIS（NCT03984318）研究

此外，为了研究APAP对免疫细胞的影响，研究人员还招募了4名健康志愿者，采集他们外周血单核细胞（PBMCs）进行APAP免疫调节作用的评估。

研究结果

1.对乙酰氨基酚（APAP）减弱晚期肿瘤患者免疫治疗效果

研究发现，免疫治疗开始时外周血中能检测到APAP的晚期肿瘤患者，相比没有检测到的同类患者，免疫治疗的效果更差，且与其它预后因素无关。具体结果如下：

1.1 CheckMate 025队列

研究者们首先分析了297例CheckMate 025队列中使用纳武利尤单抗治疗的晚期肾细胞癌患者的血清代谢组学数据后发现，在治疗开始时，检测到APAP或APAP葡萄糖醛酸苷水平的患者的OS明显比未检测到APAP水平的患者更差。（图2 A、B）

1.2 BIP研究队列

然后，研究者们分析了34例来自BIP研究队列的患者，他们同样使用ICB来治疗晚期肿瘤。研究发现50%的患者中可检测到较高水平的APAP或APAP葡萄糖醛酸苷。暴露于APAP的患者客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）也更差（图2E、2C、2D）。

表1 BIP研究队列中APAP暴露对ORR、PFS、OS的影响

1.3 PREMIS队列

同样的，研究者还评估了297名来自PREMIS队列患者的血浆APAP水平和PFS间的关系。他们发现，与未检测到APAP的患者相比，检测到APAP的晚期肿瘤患者中位PFS、OS和ORR明显较差（图2F、2G、2H）。

表2 BIP研究队列中APAP暴露对ORR、PFS、OS的影响

图2对乙酰氨基酚减弱晚期肿瘤患者免疫治疗效果

此外，在多变量分析中，APAP血浆水平仍然与PFS和OS独立相关。

表3 年龄、APAP暴露、LDH水平、ECOG评分、肝转移与PFS、OS相关性

2.APAP显著降低临床前MC38模型中免疫治疗的效果

研究人员对MC38小鼠结肠肿瘤模型进行了临床前研究，发现APAP减弱了ICB的疗效。

▎小知识：

MC38小鼠结肠肿瘤模型应用广泛，已被证明对PD-1/PD-L1抑制剂有反应。

研究人员探索了APAP降低肿瘤免疫治疗的机制。通过流式细胞术对浸润肿瘤性的淋巴细胞进行分析，他们发现予以APAP的小鼠中调节性T细胞（Regulatory T cells,Tregs）数增加了，而给与APAP和ICB的小鼠中，Tregs增加更为显著。

小知识：调节性T细胞（Regulatory T cells,简称Tregs），早期也称作Suppressor T cells，是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群。众所周知，Tregs在体内是把双刃刀。Tregs数量过低或功能减退会引起免疫反应过激，可能导致自身免疫性疾病的发生；而数量过高或功能异常激活会抑制机体免疫反应，与多种肿瘤的发生发展密切相关。已有研究证实，在肿瘤微环境中，Tregs的激活可引起CTLA-4和PD-1的高表达，从而增加肿瘤浸润风险，并降低肿瘤免疫治疗效果。

3.APAP减少人类PBMCs产生的干扰素-γ

为了探索了APAP对免疫细胞的直接影响，研究者们从健康志愿者外周血中提取出单核细胞（PBMCs），将PBMCs暴露在抗cd3抗体中(这种抗体介导干扰素-γ的产生)。正如预期的一样，在给与纳武利尤单抗后，PBMCs分泌的干扰素-γ量增加了，而给予APAP后，则会抑制纳武利尤单抗的这一作用。

小知识：干扰素-γ与肿瘤的免疫治疗效果有一定关系。德国科学家发现干扰素-γ可以促进肿瘤血管衰退，让实体瘤缩小。

同时，研究人员还发现在健康志愿者服用APAP后，血液中Tregs细胞也会明显增加。

4.APAP明显上调白细胞介素（IL）-10

最后，研究人员在对PREMIS队列患者的血浆分析中发现，接受ICB治疗的肿瘤患者在服用APAP后，白细胞介素（IL）-10和Flt3-配体均明显上调。

小知识：白细胞介素（IL）-10，一种公认的免疫抑制因子，是Treg诱导的免疫抑制的关键介质，其在肿瘤中的存在会促进肿瘤免疫逃逸。

总结：

这项研究通过强有力的临床前和临床研究证据，提示对乙酰氨基酚对免疫治疗的负面影响。因此，接受免疫治疗的肿瘤患者在接受对乙酰氨基酚治疗时应谨慎

参考资料：

[1]Bessede A,Marabelle A,Guégan J,et al.Impact of acetaminophen on the efficacy of immunotherapy in cancer patients.Annals of Oncology(2022).

[2]Gocher AM,Workman CJ,Vignali DAA.Interferon-γ:teammate or opponent in the tumour microenvironment?Nat Rev Immunol.2021 Jun 21.

[3]Thomas Kammertoens,Christian Friese,Ainhoa Arina,et al.Tumor ischaemia by interferon-γresembles physiological blood vessel regression.Nature.2021 May 4.

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