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肺癌EGFR基因靶向药物的耐药机制

作者:小D|2020年09月10日| 浏览:950

肺癌是我国男性和女性死亡率最高的癌种类型,对于肺癌中的非小细胞肺癌,如果是肺腺癌亚型,则病人有可能具有很高比例的EGFR突变。

 

这个突变的患者可以使用的一代靶向药物有易瑞沙、特罗凯和凯美纳;二代靶向药物有阿法替尼,达克替尼;三代靶向药物有奥希替尼。

 

但是为何有部分病人是EGFR基因突变,靶向药物没有效果呢?或者是使用了一段时间的靶向药物,但是很快出现了肿瘤对药物的耐药,但是却找不到耐药原因?

 

其实,一切皆有因果,肿瘤病人的一个耐药的症状出现了,一定是有原因的,只是没有被发现。

 

今天为大家解读的文献,通过分析了几千个EGFR基因突变的肺癌病人,去鉴定是否有一些融合突变出现(RTK和BRAF的融合变异),导致了对靶向药物的耐药。

 

以及使用针对性的靶向药物组合,是否可以缓解病人的症状,达到好的治疗效果。

 

 

 研究设计 

2012年6月到2017年10月,收集到了3505例EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌临床样本用于该项研究。

 

52%的病人是EGFR的19外显子缺失突变,37%的是L858R点突变。G719X占比5.8%,L861Q占比3.1%,S768I占比1.8%。

 

 研究结果 

下图是这些患者的基因突变情况,以及相应的靶向治疗过程:

 

 

其中在31个EGFR基因突变的样本中检测到激酶的融合突变,占比是0.9%。10例是BRAF(占比32%),7例是ALK(占比23%),6例是RET(占比19%),6例是FGFR3(占比19%),1例是EGFR(占比3.2%),1例是NTRK1(占比3.2%)。

 

还有两个首次鉴定出的突变,分别是SALL2-BRAF和PLEKHA7-ALK。

 

下图是相应的融合位点以及融合伴侣基因情况:

 

 

本次研究之前,这31名病人中的27名之前被确诊是EGFR基因突变,或者经过了EGFR靶向药物的治疗。

 

这些用了靶向药物的27名病人中有12名有用靶向药物之前的样本,对用药前的样本检测没有发现融合突变。如果对于发现有融合突变的多名病人,使用对应融合突变的靶向药物和EGFR靶向药物组合,则患者可以观察到疗效和获益。

 

 病例分析 

研究中有一名70岁的亚裔女性非吸烟患者,初步诊断为转移性肺腺癌。

 

原发肿瘤病灶的基因检测发现有EGFR基因的L858R突变,没有RTK等重排突变。

 

该患者的治疗过程

 

①患者使用特罗凯10个月,病灶显著缩小达到了部分缓解。

 

②病情发生进展时,检测出低剂量的T790M突变,换用阿法替尼治疗2个月,有轻微的病情进展。

 

③患者开始使用三代药物泰瑞沙,每天80毫克剂量,10个月的时间内,达到了部分缓解。

 

④三代药物泰瑞沙耐药之后,进行了血液基因检测发现有最开始的EGFR基因的L858R点突变,没有了T790M突变。但是揭示出了一种新的突变,那就是PLEKHA7-ALK融合突变。

 

⑤病人开始使用艾乐替尼联合泰瑞沙的治疗,每天两次艾乐替尼,剂量是600毫克。患者病情显著缓解,病灶缩小,治疗应答时间到6 个月。

 

 

文献中还讲述了一个案例是NCOA4-RET的融合突变,患者通过使用卡博替尼(每天20毫克)联合阿法替尼,很快获得了缓解。

 

这一结果表明:受体酪氨酸激酶RTK和BRAF的融合突变很少见,但这个不代表没有,一旦出现还是会导致对EGFR靶点的靶向药物耐药。

 

因此当某些时候,分析不清楚靶向药物耐药原因,则可能是检测的范围或者检测的方式不够全面。如检测耐药基因数目少,单独一个维度的DNA检测不能鉴定未知的融合基因突变,能否考虑扩展到RNA,和蛋白质的分子检测,类似凯瑞思的多分子检测平台,全面检测碱基置换、插入突变、拷贝数扩增和重排突变。在三个层面进行系统检查,明确耐药的原因和机制,也才能真正给病人受益。

 

或者有朋友说,那个融合突变导致的EGFR靶向药物耐药概率很低?

 

最多的是T790M和C797S这些。但是问题是不是所有的肺癌都是那样的突变。如恰好赶上了这种罕见的融合基因变异导致的耐药,对于那个病人来说,这就意味着100%,早一点时间找到捣乱的它们,也就更多一份的主动。

 

参考文献:

Schrock AB, Zhu VW, et al., Receptor Tyrosine Kinase fusions and BRAF kinase fusions are rare but actionable resistance mechanisms to EGFR tyrosine kinase inhibitors, Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/ j.jtho.2018.05.027.

 

本文来源:癌度

 

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