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难治性肺癌的春天,悉数三大难治靶点治疗进展

作者:小D|2020年08月11日| 浏览:1229

肺癌的靶向治疗是近几十年来临床治疗的最大的福音之一,但在肺癌众多突变靶点中,有一些靶点虽然被查出但是却没有很有效的药物治疗。但是研究从未止步,不断有数据曝出。今天,给大家简单汇总一下HER2、EGFR 20ins和KRAS这3种难治突变的最新研究进展。

 

1

HER2突变

 

HER2(ERBB2)突变是肺癌的常见驱动突变基因之一,在2%的肺癌中可以检测出,以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。以往可使用药物多为阿法替尼、阿法替尼联合西妥昔单抗,近几年T-DM1、波奇替尼也成为新秀之选。

 

1. 阿法替尼

 

2013年JCO的一项混合型临床试验,在试验中,针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗的化疗(DCR 93%)及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。

 

针对HER2 20插入突变采用阿法替尼治疗的成功案例也比较多。下图为一例ERBB2-A775_YG776insYVMA肺腺癌患者采用阿法替尼脉冲治疗(280mg,每周一次)病灶缩小的案例。

 

 

2.T-DM1

 

T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物,由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成,产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌,在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选,但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增(IHC 3+)或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中,有效率ORR为44%,PFS为4个月。

 

 

TDM1治疗HER2 20ins的成功个案也不少。如下图:患者53岁不吸烟女性,2013确诊右肺腺癌,脑转移 EGFR/ALK突变阴性,采用脑部放疗+培美曲赛+卡铂化疗达到SD后培美曲赛单药维持。于2014年出现右肺进展及骨转移,进行二线多西他赛治疗,无效疾病进展。遂再次进行了基因检测,结果发现HER2 20ins突变 (p.A775_G776insYVMA),遂采用T-DM1治疗,疗效显著。(ABC为治疗前、DEF为用药一周期后、GHI是用药2周期后)。

 

 

3.波奇替尼

 

波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者,有效率可达到73%。

 

 

而在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧,使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性,且在EGFR部分突变如D770ins中,波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力。

 

 

研究中也报到了一例HER2突变的患者接受波奇替尼治疗前后的病灶变化,右肱骨、髂骨、骶骨、左7肋骨以及右下叶结节等多处肿瘤病灶缩小明显。(左图为治疗前,右图为治疗4周后)

 

 

4.来那替尼

 

来那替尼是美国Puma Biotechnology(原辉瑞公司研发)研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,目前主要用在乳腺癌。最近来那替尼在肺癌也有临床前研究的报道。最新的临床前研究证实了来那替尼对多种HER2变异的NSCLC细胞系的抑制作用,同时证实了来那替尼对HER2扩增或HER2突变的小鼠肺癌移植模型的抗肿瘤作用。

 

目前正在开展来那替尼联合西罗莫司治疗her2突变NSCLC的Ⅱ期试验,患者招募已完成,期待最终结果的报道。

 

上组为对照组肿瘤,下组为来那替尼组肿瘤

 

5.波奇替尼

 

2018WCLC大会报道了一项美国安德森癌症中心开展的波奇替尼治疗EGFR和HER2 20ins NSCLC的Ⅱ期试验结果。试验队列分为两组(EGFR-20ins+及HER2-20ins+),纳入NSCLC患者(排除T790M+)的治疗线数≥1。

 

试验结果显示,波奇替尼在EGFR20ins+的NSCLC患者ORR达55%,中位PFS为5.5个月。波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%,中位PFS为5.1个月。

 

除此之外,近期的NATURE medicine上研究者发表了一例HER2突变的患者接受波奇替尼治疗前后的病灶变化,右肱骨、髂骨、骶骨、左7肋骨以及右下叶结节等多处肿瘤病灶缩小明显。(左图为治疗前,右图为治疗4周后)

 

 

6.吡咯替尼

 

吡咯替尼是国产研发的泛HER抑制剂,目前以HER2+乳腺癌上市。但在HER2突变的肺癌依然有前景可期,为大家介绍一例报道的成功案例。

 

患者54岁女性,肺癌IV期,三种化疗方案后进展。基因检测发现HER2突变:

 

 

于2017.12.08开始口服吡咯替尼(500mg/天),用药几天后即自觉症状明显减轻,于2018.01.18(口服药物40天后)复查CT,肿瘤明显退缩,达到部分缓解。以下是吡咯替尼治疗 40 天前后的胸部CT,肿瘤明显退缩,获部分缓解。没有明显的不良反应。

 

 

以上提供的方法可供HER2突变患者考虑。

 

2

EGFR 20ins突变

 

一代EGFR- TKI疗效差

 

回顾性研究结果显示,一代TKI:吉非替尼、厄洛替尼治疗EGFR-20号外显子插入突变NSCLC的部分缓解率(PR)在8%-27%,中位PFS小于3个月,疗效很差。

 

二代EGFR-TKI临床数据有限

 

二代EGFR-TKI包括:达克替尼和阿法替尼。一项试验的亚组分析中,EGFR 20ins的患者有23例,阿法替尼的部分缓解率为8.7%,中位PFS为2.7 个月。临床前研究发现,达克替尼对携带D770delinsGY突变的EGFR 20ins肺癌更敏感,在2011年的一项Ⅰ期试验中,有6例EGFR 20ins的患者接受达克替尼治疗,唯有1例携带D770delinsGY突变的患者达到部分缓解,这一现象支持了过去的临床前研究。

 

三代EGFR TKI疗效不佳

 

临床前体外细胞学研究显示,奥希替尼对EGFR 20ins具有一定的抗肿瘤活性,然而在2018ESMO报道的一项奥希替尼治疗EGFR20ins(+)的NSCLC患者临床试验中,试验纳入17例EGFR20ins阳性的晚期NSCLC患者,接受奥希替尼80mg/d治疗。患者的先前治疗如下表(10个接受过含铂化疗,2个用过阿法替尼),结果显示ORR为6%(1PR、13SD、3PD),2个患者还没结束治疗,中位PFS为3.7个月,35%患者在5个月达到DCR。结果提示奥希替尼治疗EGFR20ins阳性患者疗效不佳。

 

 

波奇替尼疗效远超一二三代EGFR TKI

 

Poziotinib是一种EGFR和HER2的双靶点不可逆抑制剂,在体外模型中被证实对EGFR 20ins具有显著的抗肿瘤活性。在携带EGFR D770insNPG或HER2 A775insYVMA突变的小鼠肺癌模型中,波奇替尼治疗12周后出现持续缓解。一项Ⅱ期研究(NCT03066206)中,招募了11例EGFR 20ins的肺癌患者,波齐替尼给药量为16mg每天,口服。大多数(55%)患者进行了剂量下调,其中最常见的两种不良反应事件是已知的EGFR抑制相关毒性:皮疹和腹泻。最终部分缓解率达到64%!与既往的一二代EGFR TKI形成鲜明对比。

 

 

西妥昔单抗联合EGFR-TKI,强强联合

 

1例携带D770>GY的EGFR 20外显子插入突变的患者在一项Ⅰ期试验中接受西妥昔单抗联合厄洛替尼治疗,PFS达到3.5年。在一项西妥昔单抗联合阿法替尼治疗EGFR 20ins肺癌患者的试验中,4例患者中有3例患者部分缓解,中位PFS达到5.4个月。这些结果表明了西妥昔单抗联合EGFR抑制剂对EGFR 20外显子插入突变的初步疗效。

 

 

EGFR 20ins选择性抑制剂,进入早期临床

 

为限制对EGFR野生型的毒副作用,TAK-788、TAS6417、Compound 1A,这3种EFGR 20ins的选择性抑制剂成功开发出来,并被证明可以直接靶向 EGFR 20ins激酶。临床前研究均已初步证实对EGFR 20ins的抗肿瘤疗效,目前已进入临床试验的早期阶段。

 

TAK-788是武田制药研发的不可逆EGFR-TKI(AP32788),可以抑制EGFR及HER2 20外显子插入突变,I/II期临床试验在进行中。试验纳入57例晚期NSCLC患者(经二线以上治疗占79%,20外显子突变有39名,HER2 20外显子插入突变13例,其余EGFR类型7例)。

 

TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时,在18例EGFR 20外显子插入突变患者中有1例达到CR,6达到PR(3例待确认),6例SD,ORR为39%,DCR为94%,4名已确认有效的患者中位DoR超过222天,其中3名仍在临床组中。只有1例HER2 20外显子插入突变患者达到PR,而且有待确认。

 

 

3

KRAS突变

 

曲美替尼单药疗效不明显,联合化疗提高疗效

 

二期临床试验(NCT01362296)共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC,按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组(口服2mg每天一次)或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异(ORR:12% Vs 12%,PFS:12周 Vs 11周),曲美替尼组的中位总生存期为8个月,多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。

 

单药疗效不够,将曲美替尼联合多西他赛,有效率达到28%;联合培美曲塞,有效率达到17%。

 

 

CDK4/6抑制剂Abemaciclib单药疗效突出

 

CDK4/6抑制剂是乳腺癌的药物,大家可能并不熟悉,但是初步的研究发现其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性,疾病控制率为55%。目前更大型试验也在开展中。

 

 

多项试验证实免疫治疗显著延长KRAS+肺癌的生存期

 

KRAS突变型肺癌是PD-1/PD-L1抑制很好的靶点。首先,KRAS突变型NSCLCs,作为典型的与吸烟有关的肺癌,通常是具有高度突变负担的癌症。第二,这些肿瘤经常显示大量的t细胞浸润。第三,相关研究表明,大约24-55%的KRAS突变型肺腺癌具有肿瘤细胞PD-L1的表达。事实上,在CheckMate 057实验中,KRAS突变亚组(n = 62)是在nivolumab中OS获益最好的亚组。除此之外,如下图的POPLAR、OAK试验,在二三线治疗时,OS获益显著。在KEYNOTE 001试验中,K药一线治疗时,PFS获益显著。

 

 

KRAS-TP53:免疫疗效新指标

 

在一项回顾性研究中(checkmate457研究)发现,具有KRAS-TP53突变的肺腺癌患者接受PD1治疗无论ORR、PFS和OS都要明显高于KRAS-STK11。这一现象也得到其他研究者的证实。

 

这一现象在理论上或可解释。研究表明,KRAS-TP53共突变肿瘤具有高水平的细胞毒性CD-8+ Th1浸润淋巴细胞,IFN-依赖性基因和IFN-诱导的PD-L1表达[的高表达。与此相反,KRAS-STK11共同突变的肺腺癌为免疫惰性肿瘤,无肿瘤浸润淋巴细胞,免疫标志物水平降低,PD-L1表达水平低。

 

因此KRAS-TP53突变有望成为新的免疫疗效预测指标!

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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