各国的宗教和神话故事里都有一种神鸟，那就是双头鸟，彼此共用一个身体，却长着两个脑袋。 在佛教里，这种鸟叫做“共命鸟”，一个头叫做迦喽鸟，另一个头叫做优波迦喽鸟，彼此之间还流传着诸多颇有哲理的故事。 而中华文化中的双头鸟，就更有名了，那就是典出山海经的比翼鸟（小名：蛮蛮），是爱情的象征。 不过，比翼鸟和抗癌有什么关系呢，难不成这也是一味药引子么？ 当然没有这么玄乎。今天要介绍的主角是：双特异性抗体，简称双抗，这是一种共享同一个抗体保守区却携带有2种不同的抗原可变区（分别识别不同的肿瘤相关抗原）的新型抗癌药物——这种药物，就像共享同一个炮膛却有两个不同方向的发射口的“双头魔弹”，从样子上和比翼鸟非常相似。 相比于单抗，双抗一个药就可以识别2种不同的抗原，具有潜在的加倍疗效；同时，相比于两种不同的单抗分开研发，同时或者序贯使用，双抗由于两个抗原识别区绑定在同一个药物上，具有空间上的相互配合效应，从理论上讲或许会有更强大的协作效果。 因此，最近几年，双抗成为和抗体偶联药物（ADC药物）并驾齐驱的抗癌新药研发“新宠”。 比如，在国内，康方生物的PD-L1和CTLA-4两个靶点的抗体有机组合在一起的双抗AK104，已经上市，用于晚期宫颈癌患者（咚咚曾经对该药物做过简单的介绍，详见：重磅汇总: 接棒PD-1的免疫治疗新药物, 到底有什么优异表现？）——这款药物在晚期宫颈癌中上市的临床试验数据，相对而言还是不错的： 111例晚期难治性宫颈癌患者参加的一项2期临床试验，患者的客观缓解率高达33.0%，其中12.0%的患者肿瘤完全消失，中位总生存时间达到了17.5个月；而且，在PD-L1表达阳性的患者中，客观缓解率可以达到43.8%，相比于历史数据的20%上下，已经是翻倍的客观有效率。 当然，同时靶向PD-L1和CTLA-4这两个最著名的免疫治疗相关靶点之外，目前国内外有接近100种双抗正在研发当中，其中绝大多数是和免疫治疗相关的。 把PD-1、PD-L1与另一个著名或者非著名靶点进行整合，尝试“1+1产生大于2”的疗效，目前业内几乎把大家能想到的排列组合都在试验中了，其中比较有希望的几种组合分别是：PD-1（PD-L1）与VEGF（VEGFR），PD-1（PD-L1）与4-1BB。 近日，国家药监局授予康方生物研发的靶向PD-1和VEGF的双抗AK112，联合常规化疗，用于治疗EGFR突变肺癌靶向治疗后挽救治疗，突破性疗法资格认定。这样一个资格认定有利于该药物优先接受有关部门的上市审查，如果疗效数据过硬，有望更早上市与病友见面。 这款药物联合化疗，用于EGFR突变肺癌患者的挽救治疗，证据主要源自一份2期临床试验。这项2期临床试验，一共分成了3个队列：队列1招募野生型肺癌患者（47人），队列2招募EGFR靶向治疗失败的突变患者（19人），队列3招募PD-1抗体联合化疗治疗失败的患者（20人）。 ● 队列1的患者接受AK112联合化疗后有效率高达77.8%，控制率100%； ● 队列2接受联合治疗后有效率68.4%，控制率94.7%，中位无疾病进展生成期为8.2个月； ● 队列3有效率40.0%，控制率80.0%，中位无疾病进展生成期为6.6个月。 单独把队列2中的数据拿出来，与另一个类似人群中开展的4药联合方案（ORNT-31，PD-1抗体+贝伐单抗+双药化疗）进行对比，就可以看出来双抗联合化疗，似乎在疗效上略胜一筹：有效率是68.4% vs 43.9%，中位无疾病进展生存期是8.2个月vs 6.9个月。 因此，目前AK112联合化疗，正在开展3期临床试验，如果再一次获得成功，该药物就有望顺利上市。 另外一个近期披露数据的明星双抗，是同时靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。 这个双抗，近期在《cancer discovery》杂志公布了一项小2期临床试验的结果，一共有61例其他标准治疗失败的晚期难治性实体瘤患者入组，其中包括20%的肠癌患者，15%的卵巢癌患者，10%的胰腺癌患者，10%的肺癌患者，其中23人既往已经接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，入组临床试验后，一开始是剂量爬坡，后续是在一个合适的剂量中开展初步疗效的探索（也就是说并非所有患者都接受到了足够浓度的药物治疗），最终所有患者的疾病控制率为65.6%，有4例患者肿瘤明显缩小（其中2人是既往接受过PD1免疫治疗失败后入组的），应该来说还是值得进一步探索的。 截止目前，已经有十几款双抗进入最终的疗效确认性质的3期临床试验，一旦成功就会在不久的将来上市，让我们拭目以待吧。下图是《nature》旗下著名杂志统计的，截止到2022年3月，已经进入3期临床试验阶段的双抗（数据是不完全统计，可能有遗漏）。 参考文献： [1]. https://www.onclive.com/view/ivonescimab-gets-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-egfr-advanced-nsclc [2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in […]
随着靶向治疗的不断进步，常见的、高频出现的致癌突变已经基本都有了相应的靶向药。携带驱动突变的实体瘤患者接受针对性的靶向治疗后，有效率高、副作用小，甚至部分靶向治疗是口服药，使用起来也非常方便，因此获得了众多病友的青睐和喜爱。 随着常见突变不断被攻克，最近几年肿瘤靶向治疗开始出现三个明显的全新的主攻方向： ● 第一类，常见靶点经常用靶向药治疗后出现耐药，需要研发针对耐药突变的全新靶向药； ● 第二类，少见甚至是罕见靶点，现在也越来越吸引学术界和产业界的兴趣，开始研发特效药； ● 第三类，在常见的实体瘤中通过大panel基因检测，筛选其他癌种里常见、本癌种里罕见的致癌突变，从而尝试“老药新用”。 第一类，大家已经非常熟悉。比如EGFR突变的肺癌，原本只有第一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，后来又出现疗效更强的二代靶向药，再然后又出现专门针对一代、二代靶向药使用后常见耐药突变（T790M突变）的针对性靶向药，也就是第三代靶向药，比如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。 现在又开始纷纷出现针对第三代靶向药耐药的情况，因此最近一两年最热门也是最值得期待的，已经是针对EGFR突变第三代靶向药耐药突变（比如C797S突变）而设计的第四代靶向药……一步步升级打怪，一点点延长患者的生存期，提高患者的治愈率。 第二类，最经典的案例是NTRK融合突变，该突变在绝大多数常见癌症里的发生率都低于1%，一般是千分之几的阳性率（在一些罕见癌症里却有很高的阳性率），因此全世界总的患者数目是不多的。 直到最近几年，产业界才有兴趣针对这样一个罕见突变研发针对性的靶向药，最著名的就是拉罗替尼：这个药治疗后有效率高达80%以上，疗效维持的中位时间超过3年，而且高效低毒。 咚咚此前就多次做过报道，欢迎复习：首个「泛癌种」抗癌靶向药拉罗替尼获批上市! 「钻石突变」NTRK的患者大幅收益, 疾病缓解率最高93% 第三类，是今天要分享的重点。近日，笔者连续接触到好几个属于这一大类的经典案例，与大家分享一下。 首先，是以Ralph M. Fritsch教授为首的一帮瑞士的科学家，“吃饱了没事干”，检测了肠癌中ROS1突变的情况。这个突变在肺癌患者中的阳性率大约在1%-3%，也有针对性的靶向药如克唑替尼等药物可以用，在肠癌里还没有人研究过。 这帮科学家检测了40589名肠癌患者，从中发现了34名（0.08%）ROS1融合突变阳性的肠癌患者，这阳性率都不足千分之一，称之为大浪淘沙不为过了。 那么这些ROS1突变的肠癌，对克唑替尼等靶向药会不会有效呢？答案很可能是肯定的，下面就是这帮专家分享的一个典型成功案例。 一名48岁的晚期肠癌患者，一开始确诊的时候就合并多发肝转移，一开始小规模的基因检测提示：常见的RAS、BRAF突变阴性，HER2突变阴性，微卫星是稳定的，原发灶位于右侧半肠，因此主管医生按照常规思路给她做了贝伐联合双药化疗，一线、二线化疗都无效，后来又尝试了爱必妥联合三线化疗，同时肝脏病灶做了介入化疗，但是依然失败了。 这个病人实在是属于对常规治疗非常抵抗的晚期肠癌病人，眼看着马上就要山穷水尽了，主管医生这时候和病人商量，看看是不是愿意做一个超大规模的基因检测，碰一碰运气看看能不能撞见一些有靶向药可用的罕见突变。 不测不知道，一测有惊喜，这个阿姨竟然携带有ROS1突变，这是一个在肺癌里研究多年，而且已经有现成靶向药的突变。因此，很快主管医生和病人就取得了共识，赶紧试一试克唑替尼。用药后个把月，症状就明显缓解，历次规律复查肿瘤都在缩小，疗效显著。 下图展示了使用克唑替尼后肝脏转移灶逐步缩小和减少的情况： 上述案例鼓舞人心，初步提示了克唑替尼“老药新用”治疗ROS1突变的肠癌患者可能的显著疗效。 另一个近期的案例，则更加传奇。 一个71岁的老太太由于腹盆腔疼痛去医院做检查，发现子宫有一个近20公分的大肿瘤，不过一开始并没有发现远处转移。这么大一个瘤子，可把病人吓坏了，赶紧找妇科专家做了手术。 手术非常顺利，把这个篮子一样大的瘤子完整切除了，术后病理提示是子宫平滑肌肉瘤，于是老太太接受了经典的4个疗程的多西他赛联合吉西他滨的辅助化疗。 3年后，再一次复查的时候发现手术吻合口附近出现了肿瘤复发同时合并肺转移，病灶穿刺后证实的确似乎平滑肌肉瘤复发，因此按照当时最佳治疗方案：olaratumumab（一种当时流行的单抗）联合阿霉素。肿瘤短暂稳定后又出现了快速进展，这个时候这个老太太也面临了无药可用的窘境。 于是，主管医生推荐了大规模基因检测，结果发现：ALK融合突变（这是一个在肺癌和间变大B细胞淋巴瘤中常见的致癌突变，已经有诸多靶向药上市）。拿到结果后，主管医生向老太太推荐了ALK突变针对性的靶向药，第二代ALK抑制剂阿来替尼，用药后肿瘤快速退缩，后续PET/CT证实肿瘤完全失去了活性，达到了完全缓解的地步。 截止今年10月，病人已经连续用药3年以上，并未出现疾病复发反弹，堪称奇迹。下图展示了该患者阿来替尼治疗前后的影像学片子，左边是治疗前，肿瘤的位置已经用箭头指出来，右边是治疗后，相应位置上的肿瘤基本消失了。 参考文献： [1]. ROS1 genomic rearrangements are rare actionable drivers in microsatellite stable colorectal cancer. Int J Cancer. 2022 Dec 15;151(12):2161-2171 […]
癌症即将成为人类预期寿命增长的最大阻碍：2040年，全球癌症负担将达到2840万例，比2020年的数据高出47%。 KRAS基因是人类恶性肿瘤中最常发生突变的癌症基因之一，大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变。从历史上来看，靶向KRAS突变一直十分富有挑战性，一度被认为是“不可成药靶点”，然而随着临床前实验进展以及第一个KRAS G12C抑制剂Sotorasib的快速开发，开启了KRAS药物治疗的新时代。 今天我们就一起回顾KRAS靶点的成药之旅，并探寻未来发展路径。 01 首次发现KRAS 1964年，JenniferHarvey博士观察到：感染莫洛尼氏白血病病毒(MLV)的大鼠会被快速诱导产生肉瘤；1967年，Werner Kirsten教授发现大鼠接种成红细胞增多症病毒后也会出现类似转化。因此，这些逆转录病毒转化基因被分别命名为Ha-ras和Ki-ras——其中“ras”是大鼠肉瘤的首字母缩写。 尽管早在1969年人们就已经创造了“癌基因”这一术语，但是直到1982年，人们在人类膀胱癌和肺癌细胞中首次发现了和Ha-ras和Ki-ras基因同源的DNA序列，才正式确认其为人类癌基因HRAS和KRAS。 1983年，人们在人类神经母细胞瘤中发现了ras的第三个家族成员：NRAS；1984年，人们在一位66岁的鳞状细胞肺癌男性患者肿瘤组织中首次发现了明确激活的KRAS突变G12R突变位点。这些最早期的研究都证实：KRAS致癌基因的激活和人类的癌症发生有着特殊且复杂的联系。 KRAS之所以被称为“癌症靶向药的圣杯”。 第一，在癌症患者群体中KRAS基因突变比例高，大约在1/7的人类癌症中可以检测到这一突变； 第二，肿瘤生长强烈依赖KRAS基因突变路径但是正常细胞并不依赖这一途径，这就使其成为靶向药物治疗的一个完美选择。 KRAS药物发展历史大事件 02 KRAS介导信号通路 KRAS激活导致三个主要下游通路信号传导，分别为：MAPK激酶通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及肿瘤侵袭和转移诱导蛋白1(TIAM1-RAC)和RAS相关蛋白(RAL)通路。 MAPK激酶通路：由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化组成，调节细胞周期和细胞增殖，在相关突变机制的作用下，可以促进细胞增殖和分化； PI3K-AKT-mTOR通路：PI3K通路在RAS突变中经常上调，从而促进细胞存活并增加其抗凋亡的能力； TIAM1-RAC和RAL通路：TIAM1-RAC通路参与细胞骨架重排和细胞迁移，RAL可促进细胞迁移以及RAS依赖性肿瘤生长。 靶向KRAS信号通路的药物设计 因此，在正常情况下，KRAS介导了细胞周期中几个关键环节。但是，当KRAS基因突变则可能通过多种激活路径促进癌症发生。 03 多种癌症中的KRAS突变 尽管有1/7的人类癌种中有KRAS突变，但是不同癌症中KRAS突变的频率并不相同。 其中，胰腺癌中KRAS突变频率最高，超过85%；其次是结直肠癌，大约40%，非小细胞肺癌和胆管癌，分别约为30%和20%。 呼吸消化系统癌症中KRAS突变率 肺腺癌：最常见的KRAS突变为KRAS G12C，占肺腺癌的14%，其次是G12V；值得注意的是在吸烟的肺癌中最常见的KRAS突变为G12C（44%），但是在不吸烟患者中G12D却是最常见的突变（56%）； 胰腺癌：KRAS G12D和G12V是主要突变，分别占所有KRAS突变的40%和32%； 结直肠癌：右侧结直肠癌易发生KRAS突变，G12突变约占所有KRAS突变的65%，和胰腺癌一样，G12D和G12V是最常见的突变。 正是因为KRAS突变在多种恶性肿瘤中都存在，因此针对KRAS突变有望对多种癌症进行治疗。 另外，后续研究证实KRAS突变也会影响肿瘤微环境，KRAS突变被认为是导致胰腺癌普遍免疫抑制肿瘤微环境的关键因素。KRAS突变会促进免疫抑制细胞因子如CSF-1、IL-4、IL-6的释放，促进肿瘤免疫抑制环境的形成；KRAS突变也会诱导肿瘤炎症反应，从而诱导和增加癌细胞的突变频率。这些都证实KRAS突变可以独立或者和其他突变一起影响肿瘤生长、肿瘤微环境形成和肿瘤免疫治疗反应。 04 靶向KRAS治疗 既然KRAS在肿瘤发展中有着如此重要的作用，那么针对其相关通路进行治疗应该可以取得不错的效果，但历史并非如此一帆风顺：在相当长的时间内，靶向KRAS突变药物都未取得成功。这主要有以下3个原因： 首先，RAS分子和其他大量可用的细胞质GTP结合蛋白具有亲和力，这使得竞争性抑制剂的开发有着相当大的挑战性； 其次，RAS蛋白表面光滑，没有可药物表达或结合的位点； 最后，RAS有着多个上游和下游调节机制，这使得肿瘤可以绕过相关的信号通路从而产生耐药性。 ▉选择性抑制突变型KRAS 2013年，人们终于迎来了KRAS突变的开创性研究进展，来自KevanShokat博士的实验室的研究人员确认了KRAS G12C突变蛋白中开关II区域后面的变构结合位点，这种开关II变构结合位点仅见于G12C突变蛋白，从而使得其成为药物开发的目标。随之而来就是Ibrutinib和Dacomitinib等药物的开发。这些研究在取得进展的同时，也推动了相关临床试验活性药物的开发。 由sSotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)领导的选择性KRAS G12C抑制剂的开发产生了直接而深远的临床影响。Sotorasib和Adagrasib都是口服生物小分子，它们在GDP结合状态下选择性且不可逆地结合KRAS G12C，将其锁定在其非活性构象中。 2种相关药物的结构 这两种药物尽管在跨肿瘤治疗中都观察到一定的反应，但是单一的疗法被证实在非小细胞肺癌中最有效。 目前，Sotorasib被批准用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，但是仍旧缺乏靶向其他KRAS突变的药物。目前正在进行临床试验的药物包括靶向KRAS G12D的非共价抑制剂MRTX-1133以及阻断多个路径的RMC-6236，期待这些研究可以为KRAS其他突变通路的肿瘤患者带来新的治疗选择。 ▉抑制KRAS下游信号通路 除了直接针对KRAS药物开发相关药物外，目前也有几项研究针对KRAS突变下游信号通路进行研究。 MAPK通路中关键的一种酶——细胞周期蛋白D激酶，针对该治疗靶点的药物有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等。在一项1期研究中，Abemaciclib在KRAS突变NSCLC中显示出55%的疾病控制率和2.8个月的中位无进展生存期；除此之外，其余涉及KRAS通路的其他抑制剂，比如ERK抑制剂Ulixertinib(BVD-523)、Temuterkib(LY3214996)、Rineterkib(LTT462)和JSI-1187等药物，也在进行胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验。 ▉抑制上游信号通路 […]
肿瘤分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 肿瘤分子靶向治疗将比化疗更为有效、副作用更小，是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。 近几年，国家花大力气解决老百姓的需求，高度重视抗癌靶向药的保障情况，力争在最短时间内让患者用的起药。 近两年，NMPA相关机构加快了审批进程，加快获批FDA认证的药物，让更多的患者有药可用！ 另一方面，中国抗肿瘤新药研发快速发展，从仿制向原研创新转变，中国告别无药时代。2021抗癌新药井喷，国内有很多款抗癌新疗法获批上市。 为此，小编特意整理最新获批的肿瘤靶向药物，按癌种分类列表，方便实用，记得收藏！ 注：所有表格中（红色表示尚未在中国内地尚未上市，#表示上市未批准治疗此种癌症，黑色粗体表示在中国内地新上市，黑色粗体斜体表示国产新药）。 一、肺癌 二、乳腺癌 三、结直肠癌 四、胃癌食管癌 五、肝胆胰腺癌 六、生殖系统肿瘤 七、泌尿系统肿瘤 八、血液系统肿瘤 九、头颈部癌 十、皮肤软组织肿瘤 十一、其他肿瘤 十二、不限癌种的靶向药 参考：https://www.cn-healthcare.com/articlewm/202107 02/content-1239086.html.
HER2基因扩增是乳腺癌、胃癌等实体瘤中最常见的致癌突变，针对该突变目前国内外已经有近10种靶向药上市，疗效显著。一个经典的案例是HER2基因扩增的晚期乳腺癌患者，经过积极规范的靶向联合化疗等药物治疗后，中位总生存时间都可以达到5年左右。 不过，HER2基因扩增在肺癌、肠癌等其他实体瘤中却不常见。 在肺癌里，最常见的HER2基因变异反而是以20号外显子插入突变为代表的激酶区域的激活突变，这些HER2基因内部的致癌突变在肺癌中的阳性率大约在2%-3%之间，相比于EGFR突变、KRAS等高频突变，HER2基因突变在肺癌里是一个少见突变。 然而，考虑到全球每年近200万新增肺癌患者，每年新增的、携带HER2基因突变的肺癌患者，可以达到4-6万人，依然是一个不小的数目。 最近几年，全世界的著名药企都在研发针对HER2突变的靶向药：一开始，最有希望的药物是一个小分子靶向药波齐替尼，该药物在小规模2期临床试验中，给出了有效率超50%的亮眼成绩。 不过，扩大样本量后，最新公布的前瞻性临床试验数据令人有点小失望：90名HER2突变的、其他治疗失败的晚期肺癌患者，接受波齐替尼治疗，中位随访9个月，客观有效率仅为27.8%，疾病控制率为70%，中位无疾病进展生存期为5.5个月。 这样一个数据和一线化疗的数据相仿，用于治疗一群至少2种化疗方案失败以后的难治性患者，勉强可以算是差强人意，但的确不够惊艳。 紧接着，国产的吡咯替尼也公布了针对HER2突变晚期肺癌患者的临床试验数据：最开始的15例患者，用药后8位患者肿瘤明显缓解，3位患者肿瘤稳定——客观缓解率为53.3%，疾病控制率为73.3%。 随后上海肺科医院周彩存教授公布了前瞻性2期临床试验数据：周教授主持的2期临床试验，60名患者入组接受了吡咯替尼治疗，客观有效率为30%，中位无疾病进展生存时间为6.9个月，中位总生存期为14.4个月——这个数据比波齐替尼略好，不过进步的幅度并不显著。 以下是一个标准治疗失败后接受吡咯替尼、肿瘤明显退缩的典型病例： 既然单个靶向药，有效率扩大样本后，基本徘徊在25%-30%左右，中位无疾病进展生存时间徘徊在6个月上下，那么让靶向药和化疗联合，也是目前无奈但更现实的考虑。 其实，早就有人尝试过这样的思路，几周前《JCO》杂志就公布了双靶向药联合单药化疗用于晚期HER2突变非小细胞肺癌的2期临床试验数据：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇类药物，在晚期HER2基因扩增的乳腺癌中，已经是标准治疗方案；这一次，法国的Julien Mazieres教授用类似的方案治疗晚期HER2基因突变的肺癌，一共治疗了45名患者，30%合并脑转移，有效率为29%，疾病控制率为87%，中位无疾病进展生存期为6.8个月，有效的患者疗效维持的中位时间为11个月。 这个疗效数据比波齐替尼、吡咯替尼又略微提高了一点点，但是由于化疗的参与，不良反应也有所增加。 单个靶向药、靶向药联合化疗，疗效基本就是上面的数字了。接下来，要闪亮登场的是最近两三年最火的抗体偶联药物（ADC）了。这类药物一头是抗体，可以精准地找到癌细胞，另一头是数量不等的化疗药，可以在癌细胞附近局部释放，从而发挥减毒增效的优势。 针对HER2基因变异，最近几年国内外研发了多种ADC类药物。目前初步看来，风头正劲的就是DS-8201（国外已经上市，国内有类似药物已经上市）。 近日公布的DS-8201治疗晚期HER2突变肺癌患者的临床试验数据，令人振奋：91名患者接受治疗，中位随访13.1个月，客观有效率从既往的30%左右一跃达到了55%，控制率从70-80%提高到了92%以上，中位无疾病进展生存时间也从6个月上下延长到了8.2个月，中位总生存时间从1年左右延长到了17.8个月。 该药物除了常见的骨髓抑制（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等），最需要注意的是间质性肺炎，较为严重的间质性肺炎发生率约为2%-3%。 参考文献： [1]. Combinationof Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703R2D2 Trial.J Clin Oncol. 2022Jan 24;JCO2101455. [2]. HER2exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to theirreversible […]
绝大多数传统药物（不包括PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂），如化疗药、靶向药、抗体偶联药物甚至是免疫细胞治疗等，其疗效、副作用与剂量是存在正相关的：一般而言，同等条件下，提高药物的剂量，会在一定程度提高药物的疗效，当然代价是毒副作用也会相应的增加。 既然如此，当遭遇晚期难治性肿瘤或者难啃的耐药性致癌靶点，提高剂量，有时候是一种“没有办法的办法”。本文以EGFR突变的晚期肺癌为例，举三大实际的场景。 EGFR突变，最常见的类型是19缺失突变和L858R突变，两者相加大约占了所有EGFR敏感突变的85%。 相比于19缺失突变，L858R突变的患者，对相同的靶向药而言，敏感性更差，疗效和生存期都打折扣。因此，这几年来，针对L858R突变的人群，学术界一直在寻找破解的办法，比如联合化疗、联合抗血管生成药物、优先考虑2代/3代靶向药等，除此之外，还有一个办法，就是药物剂量翻倍。 为此，首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授开展过一项随机对照2期临床试验，253名患者分成3组：77名19缺失突变的患者接受常规剂量的凯美钠治疗，另外176名L858R突变的患者随机分成2组——86名患者接受常规剂量，90名患者接受翻倍剂量。 结果显示：针对L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后中位无疾病进展生存期明显延长，从9.2个月延长到了12.9个月，达到了和19缺失突变的患者类似的水平（12.5个月）；此外，L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后客观有效率也明显提高，从48%提高到了73%，同样达到了和19缺失突变患者类似的高度（75%）。 该2期临床试验，首次初步证实：针对L858R突变这种更难治的突变类型，靶向药剂量翻倍，或许是一种简便高效的方式。 L858R突变对常规剂量的常规靶向药，好歹还是有效的，只是有效率和疗效，相比于19缺失突变打了一些折扣罢了。另外一个相对少见、但也经常出现的突变类型——20插入突变，则对目前国内已经上市的EGFR靶向药，通通不敏感，几乎是全耐药状态。已经上市的1代、2代、3代EGFR靶向药，治疗携带20插入突变的晚期肺癌患者，有效率低于10%，有的临床试验报道几乎是0%。 截至目前，国外已经有一款特异性的靶向药上市，那就是Amivantamab，还有其他几款药物处于积极研发的状态，咚咚也专门做过报道：癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市！ 但是作为一个全新上市的靶向药，国内尚未上市不说，其价格也是令人生畏，年均花费几十万，并不是一般的工薪阶层可以用得上的。因此，也有专家尝试利用剂量翻倍的方式来治疗这种难治性靶点。 比如国产的第三代靶向药伏美替尼，在今年的欧洲肿瘤学会议（ESMO）上报道过剂量三倍（240mg每天）治疗20号插入突变的疗效数据：10例初治的晚期20号插入突变的肺癌患者，接受三倍剂量的伏美替尼治疗，有效率为60%，控制率为100%，而且未出现3-4级严重不良反应。 无独有偶，近期《Lungcancer》杂志也报道了奥希替尼治疗20号插入突变的详细数据：12名患者接受常规剂量的奥希替尼治疗，无患者出现客观缓解，7人疾病稳定，中位无疾病进展生存期只有3.8个月（这本身是一个令人失望、也是在预期之内的数据）。 不过，研究者检测了患者服药后的血药浓度，发现血药浓度和生存期呈现明显的正相关，强烈的暗示我们，或许提高药物剂量，有望进一步提高疗效。 除此之外，对于部分合并脑转移、脑膜转移的患者，由于血脑屏障的存在，脑部的药物浓度相比于血液中药物浓度会大打折扣，因此也已经有较多临床试验数据支持：在副作用可耐受的前提下，提高靶向药的剂量，有望提高相应靶向药针对脑转移、脑膜转移的疗效。这部分内容，咚咚也已经做过科普，欢迎大家复习：民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么？ 参考文献 [1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171 [2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 […]
进入21世纪以来，肿瘤药物治疗领域最重大的突破主要是两个方面：靶向治疗和免疫治疗。 靶向治疗：是通过寻找癌细胞特异性的靶点（某个高表达的蛋白、某种特殊的基因突变等），然后通过设计小分子激酶抑制剂、大分子单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种方式来抗击和杀伤肿瘤。 免疫治疗：是通过激活病人自身的免疫系统杀灭癌细胞，具体的药物可以分成免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性癌症疫苗以及免疫细胞回输等。 靶向治疗和免疫治疗的出现，让众多晚期癌症患者，获得了实实在在的好处：不少难治性晚期癌症，5年生存率从5%-10%左右，提高到了15%-30%，部分敏感人群甚至提高到了50%以上。 不管是靶向治疗，还是免疫治疗，在新药研发的第一步，都是寻找真正靠谱的、可以成药的肿瘤靶点。俗话说得好，打蛇打七寸，抗癌的关键，也是寻找到肿瘤的“七寸”。 上周，《Nature》杂志重磅发布了又一个全新的肺癌驱动突变——CLIP1–LTK融合突变。体内体外研究显示，携带该全新突变的肺癌患者，对第三代ALK靶向药劳拉替尼敏感，而劳拉替尼在国外已经上市，在国内也已经进入正式的评审阶段，预计会在几个月内正式上市。 来自日本国家癌症中心的Koichi Goto教授利用RNA测序的方式，检测了75例晚期非小细胞肺癌患者的标本，从中就发现了1例携带CLIP1-LTK融合突变的患者，LTK和ALK是同一个蛋白酶复合体的组成部分，因此该团队初步推测该融合突变很有可能会对ALK的靶向药有效。言外之意，进一步研究该融合突变的阳性率、对肺癌发生发展的影响以及招募志愿者尝试ALK靶向药，具有重大意义。 接下来，该研究团队就检测了572例东亚地区晚期肺癌患者的标本：30例小细胞肺癌患者，没有1例LTK融合突变阳性；542例非小细胞肺癌患者，2例阳性，阳性率为千分之四。加上最初发现的那1例患者，该团队一共发现了3例LTK融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌病例，均为肺腺癌患者。下图展示了CLIP1-LTK融合的具体形式： 再往下，该团队在肺腺癌细胞系和动物试验中，通过复杂而严谨的实验，初步证实了该融合突变可以显著推动和促进肺癌的发生发展，大概率是这类肿瘤的“七寸”，如果能通过药物抑制和阻断该致癌突变，大概率可以起到显著的治疗效果。 最后，该研究团队在其他标准治疗（化疗、PD-1抗体联合治疗等）均失败，患者知情同意的前提下，给1例晚期LTK融合突变的患者尝试了劳拉替尼，结果肿瘤快速且持久地缩小了，截止目前，疗效依然维持。 上图是该患者接受劳拉替尼治疗前后的CT和PET的图像，全身广泛转移的病灶大面积缩小，疗效堪称奇迹。 尽管目前初步看LTK融合突变阳性率只有千分之四，但是随着未来进一步深入挖掘，或许还会发现其他更多的LTK融合突变亚型（比如不同的融合搭档，不同的融合位点等），从而有望进一步提高该融合突变的阳性率。不过，即使一个致癌突变的突变率只有不到1%，但是依然每年全球会有上万肺癌病人属于这一类型，这些病人从此有望多了一种药物选择，也意味着多了一份生的希望。 EGFR、KRAS、HER2等阳性率较高的驱动突变，早就有靶向药上市，甚至已经有“三代同堂”、“四世同堂”超过十几种靶向药同时上市的盛况。最近几年，一些诸如ALK、ROS1、MET、RET、NTRK等低频突变（有的突变率低于1%），也纷纷有特异性的靶向药上市，造福了越来越多病友。突变发生率虽然偏低，但是被某个病友撞到了，那也是一条独一无二的生命，也值得医学界付出100%的努力。 除了非小细胞肺癌，近期在小细胞肺癌领域，也发现了一个重磅的、全新的致癌性的融合突变：Rlf–Mycl融合突变，该突变在A型小细胞肺癌（ASCL-1表达型小细胞肺癌）中阳性率高达7%，在所有小细胞肺癌中占比4.8%（这样一个阳性率已经比ALK和ROS1等突变率更高了）。 截至目前，尚未发现能特异性征服该突变的靶向药。不过，最近几年制药界研发小分子靶向药的速度越来越快，我们有理由相信：在不久的将来，就会有针对该突变的高效、低毒的靶向药问世。有了靶点，就有了方向！ 参考文献： [1]. TheCLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer. Nature.2021 Nov 24. doi:10.1038/s41586-021-04135-5. [2]. Rlf–MyclGene Fusion Drives Tumorigenesis and Metastasis in a Mouse Model of Small CellLung Cancer.
文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：许柯 01 抗癌新药研发困难重重 抗癌新药的研发是一个耗时长、投入高、风险大的项目。往往抗癌新药的诞生需要经过数年，甚至数十年的研发和验证过程，平均耗资8亿美元左右，如果在漫长的研发时间中有一个环节出现问题就可能导致整个药物研发地前功尽弃。据统计有97%的抗癌新药最终没有通过FDA的审批。 因此，医药公司对于新药上市的期盼程度往往是不亚于患者的。 但天不遂人愿，有大量的抗癌新药都倒在了药物研究的第一道坎——体外实验。药物经研发后首先需要在体外环境下测试药物，判断药物能否切断癌细胞必要的信号传递，杀死癌细胞，并且要保证尽可能不伤害到正常细胞。哪怕药物有很好的治疗效果，但对正常细胞有同样的伤害也是不可取的。 好不容易迈过这第一道坎，接下来又会有很多药物被这第二道坎——体内研究所阻拦。通过体外实验的药物需在动物模型上进行再次测试，在移植了癌细胞的小鼠、大鼠、猴子等实验动物身上测试药物的治疗效果及安全性。 当经过前两轮的筛选，能走到这一步的药物已经所剩无几。接下来终于可以开展大家比较熟悉的人体临床研究了。也就是招募相关患者，在确保患者安全的前提下测试药物的疗效及不良反应。如果药效不理想或不良反应过大都会导致药物无法上市。如果研究人员无法找到提升疗效，降低不良反应的方法，那就意味着耗费巨大的药物研发将宣告失败。 02 失败原因究竟何在？ 为什么抗癌新药研发成功的概率如此之低？是什么成为了阻碍药物研发进程的罪魁祸首呢？如果能将造成失败的原因探明一二可能会让“濒死”的抗癌新药起死回生，重新获得步入市场的机会。 2019年9月份，一篇发表于《Science Translational Medicine》杂志的研究揭露了抗癌药物研发失败的原因之一——靶点没有找对。 在一次偶然的情况下，研究人员发现原先已被证明由MELK 的蛋白过度表达引起增殖的乳腺癌细胞，在研究人员使用 CRISPR 基因编辑技术敲除了编码该蛋白的基因后，癌细胞的生长居然没有受到任何影响。更为惊奇的是，原先作用于MELK靶点的药物在失去该靶点后依然可以抑制MELK 敲除的癌细胞生长。 这显然是因为MELK并不是该药的靶点，而是另有其“靶”。也就是说，药物研发人员找错了该药的靶点。 那么这种现象是普遍存在的吗？其他在研新药是否都能找对靶点呢？ 为了验证这个猜测，研究人员挑选了包括CASP3，HDAC6， MAPK14，PAK4，PBK 以及 PIM1在内的十个靶点的在研靶向药来进行验证。结果不出所料，在靶点被敲去后这些靶向药依然可以起到肿瘤的抑制作用。 对不同靶点的在研新药进行基因敲除验证 后续，研究人员再次测试了更多靶点的靶向药物，结果依然如此。但好在对于已上市的MEK1靶向药的测试中，在敲初靶点后药物便无法抑制肿瘤细胞的生长了，从而验证了上市药物的可靠性。 那究竟是为什么研究人员会搞错靶点呢？ 研究人员在这些找错靶点的靶向药物上发现了其共同处——都使用了RNA干扰技术（RNAi），该技术用小分子 RNA 来降低蛋白表达，以此来找寻药物的靶点。该技术虽然操作简单，价格低廉，但存在同一个小分子 RNA 在细胞里，可能同时抑制多种和其序列相似的基因表达的致命问题，也就是说用该方法找到的靶点并不准确。 不过RNAi技术只是一个过渡阶段的技术，先前上市的药物基本没有采用该技术，而在之后的研发中使用CRISPR技术可以产生背景更干净，更好的敲除细胞系，从而避免该情况的发生。 无独有偶，近日，一项发表于Nature子刊《Nature Communications》上的研究揭示了抗癌新药研发失败的另一个原因——体内研究中小鼠的实验数据并不可靠。 在体外研究阶段，实验用的小鼠需要植入与人体内环境相同或相似的肿瘤模型以便观察结果。以前通常会选用细胞系移植（CDX）模型。而随着技术的发展，如今更多的人源肿瘤异种移植（PDX）模型被移植给小鼠。 研究人员发现，PDX模型小鼠极易被病毒感染（184例小鼠的研究中有170例小鼠受到感染），从而影响临床前药物的评估。 为什么小鼠感染病毒后结果就不准确了呢？ 研究人员对此给出的解释是：鼠病毒载量与人体内的免疫基因表达密切相关，且在病毒载量高的肿瘤样本中，其与癌症、免疫和药物代谢相关的基因表达水平也显著变化。也就是说，感染病毒的小鼠相当于激活了免疫系统，从而自行杀灭体内的癌细胞。这就导致本来无效的药物很可能被误认为有效。 鼠病毒感染对PDX肿瘤中基因表达的影响 为此，研究人员给出了建议：加强质量控制，使用未被小鼠病毒感染的小鼠肿瘤模型。 这一结果的发现可以说是为很多研发失败的抗癌药物找到了原因。在体内研究阶段发现有药效问题后可以避免进行后续的临床研究，从而避免花费不必要的金钱和时间。 03 新药来之不易，值得好好珍惜 上述的两个发现是研究人员在抗癌新药研发过程中为数不多的能找到失败原因的发现，很多失败的原因是我们很难去发现的，因此也就无法完全解决抗癌药研发过程中遇到的种种问题。新药能否研发成功不仅需要药物研发人员的努力，运气成分也必不可少。 所以我们还是要更加珍惜现有的治疗药物，争取让这些药发挥出它们最大的价值。同时我们的目光也不必锁死在新药的等待上，老药的联合使用也同样值得关注。 参考文献： [1] Wong C H, […]
随着近年来肺癌罕见靶点的发现、鉴别及新药研发的不断进步，肺癌精准诊疗在不断前进。对于其中备受关注的MET靶点，国内外学者始终保持着高度的关注和积极的探索，并于今年在MET通路中取得了重大突破。接下来，让我们从肺癌少见突变、MET通路、检测方法、治疗策略和耐药机制等方面一起看看2020年肺癌罕见靶点，尤其是MET通路的最新研究进展！ 1 肺癌少见驱动基因 靶向治疗新进展 随着二代基因测序的广泛开展，约2/3的非鳞状NSCLC能够找到明确的驱动基因[1]，有明确驱动基因突变的肺癌患者接受精准靶向治疗将获得更长的生存期，如EGFR少见突变肺癌可达到2.7年，而KARS突变型肺癌可达到近5年等[2]。随着靶向治疗药物研发的快速进展，针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等少见突变的靶向药物也有众多突破希望，具有广阔应用前景[3-7]；对于驱动基因阳性肺癌患者的治疗而言，未来将会根据不同驱动基因越分越细；针对不同靶点研发特异性的靶向药物，相信能够为患者带来更多的治疗选择。 2 MET Exon14+NSCLC 靶向治疗新进展 MET已经成为继EGFR、ALK之后的又一明星靶点，无论是机制研究、药物研发还是临床应用方面都取得了重要进展：MET 14外显子跳跃突变是导致MET通路持续激活的主要原因[8]；MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率约为3%[9]，在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%[10]，更多见于高龄、男性、晚期NSCLC人群[11-15]；化疗与免疫治疗未能满足MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗需求[16,17]；Capmatinib和Tepotinib等高选择性的MET-TKI治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC显示出显著临床疗效[18,19]，并相继获批上市[20,21]，开拓了MET基因靶向治疗新时代。 3 从EGFR-TKI耐药 看MET扩增治疗新进展 EGFR-TKI耐药的分子机制存在较大的异质性，MET扩增可以作为EGFR-TKI耐药后的BioMarker之一[22]。EGFR-TKI耐药患者MET扩增并不一定总是伴随T790M出现，MET扩增是除T790M外的最重要EGFR-TKI耐药靶点之一[23,24]；化疗进展的EGFR突变患者，EGFR+MET双靶具有更高的客观缓解率[25]。对于尽早使用EGFRTKI联合MET-TKI治疗是否能够预防后续发生MET扩增导致耐药、何种BioMarker检测是未来精准诊疗所必须等问题亟待在未来的临床研究中进行探索与验证。 4 MET检测在NSCLC中的 意义与方法 MET作为NSCLC的原发驱动基因之一，在肺癌中的重要性已经得到非常好的体现；DNA-NGS检测中，当引物探针覆盖区域不够时可能会导致MET 14外显子跳跃突变的漏检，基于RNA的RT-PCR或NGS检测方法能更好的提高MET 14外显子跳跃突变的检出率，但对标本的高要求以及费用高等问题导致临床推广存在一定难度[26-28]；MET抑制剂的疗效与MET 14外显子跳跃突变类型无关，但是其突变类型的多样性也对检测提出了更高的要求[29]；MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一，MET扩增的检测方法选择、检测率如何提高等目前仍存在争议[27,30]；目前FISH依然是MET扩增检测的金标准，但与目前临床应用广泛的NGS检测的判读标准目前还未统一，且在组织的获取方面均为临床中面临的挑战[31]。MET检测对NSCLC的精准治疗意义重大，但是目前在临床研究以及实践中关于MET检测，在检测方法、标本选择以及临界值的界定等方面仍需要更多的探索。 总 结 目前，在肺癌靶向治疗领域，随着药物研发与临床试验的迅速发展，针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等罕见突变在全球范围内已经有了非常好的相对应的治疗药物，尤其是MET靶点在今年更是取得了突破性进展，多种高选择性MET抑制剂已相继在国外获批上市或纳入优先评审。在未来，相信越来越多罕见基因突变患者能够通过精准靶向治疗获得更多的生存获益！ 参考文献： [1]. Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638. […]
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