2022 ASCO GI丨一起领略胃肠食管肿瘤治疗的饕餮盛宴

CheckMate 649 是一项针对 1线程序性死亡 1 (PD-1) 的随机、全球 3 期研究。在晚期非 HER2 阳性 GC/GEJC/EAC 中基于抑制剂的疗法证明了O药 + 化疗与化疗的总生存期（OS）优越性，这项研究也使得其疗法在美国和其他国家的批准。

这项试验提出了 O药 + 化疗与化疗的扩展分析，在最少随访的24 个月中。患者皆是以前未经治疗、不可切除的晚期或转移性 GC/GEJC/EAC 的成人并且无论 PD-配体 (L)1 表达如何的患者。排除已知 HER2 阳性状态的患者，患者被随机分配至：

（1) O药（360 mg Q3W 或 240 mg Q2W）+ 化疗（XELOX Q3W 或 FOL FOX Q2W）；

（2）O药 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W（4 剂，然后 O药 240 mg Q2W）；

（3）化疗

试验的主要终点是OS 和 PFS（根据盲法独立中央审查），次要终点为 OS（PD-L1 CPS ≥ 1）。

在这41% 的患者（O药 + 化疗）、44% 的患者（化疗）接受了后续治疗，他们的中位 PFS分别为 12.2 个月(95% CI 11.3–13.5)；10.4 个月(95% CI 9.7–11.2)（HR 0.75 [95% CI 0.67–0.84]）。其中，51% 的患者（O药 + 化疗）和 43% 的患者pts（化疗）的肿瘤负荷较基线降低 > 50%，而 24% 和 17% 的患者分别降低 80%。O药 + 化疗与化疗的中位 OS：15.0 [95% CI 13.7–16.7] vs 10.9 [95% CI 9.8–11.9]。在多个其他亚组中观察到 O药 + 化疗与化疗相比的 OS 获益。

在实验中没有发现新的安全信号。大多数具有潜在免疫学病因的治疗相关不良事件为 1 级或 2 级，3 级或 4 级事件为两个治疗组中 ≤ 5% 的患者报告。这些结果表明O药 + 化疗继续证明具有临床意义的疗效和可接受的安全性，随访时间更长，进一步支持将 O药 + 化疗作为标准 1L 治疗用于既往未治疗的晚期 GC/GEJC/EAC。

根据一项在第 3 期的中期分析中，随机、双盲 KEYNOTE-590(NCT03189719) 研究，显示1L 帕博利珠单抗 (k药) + 化疗 (chemo) 与单独化疗相比，在未经治疗、晚期/不可切除或转移性腺癌或食管鳞状细胞癌 (ESCC) 或Siewert 1 型食管胃交界处腺癌 (EGJ)的患者人群中具有可控的安全性和稳定的生活质量。

试验将749名符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配至帕博利珠单抗（200 mg）+ 化疗或安慰剂 Q3W 治疗长达 2 年治疗持续到进展、不可接受的毒性或退出。

主要终点是 OS、PFS（RECIST v1.1；由 INV）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性。

截止日期为 2021 年 7 月 9 日。在 711 名患者中（356 帕博利珠单抗+ 化疗；355 化疗）中位随访时间为 34.8 个月时帕博利珠单抗+ 化疗组的中位 OS 更长ESCC CPS ≥10 (HR 0.59; 95% CI, 0.45-0.76), ESCC (HR 0.73; 95% CI, 0.61-0.88)、CPS ≥10 (HR 0.64; 95% CI, 0.51-0.80) 和所有患者 (HR 0.73, 95% CI, 0.63-0.86)。所有患者的 24 个月 OS 率为 26.3%，对比 16.1%。在 ESCC 中，帕博利珠单抗+ 化疗与单独化疗相比，中位 PFS 更长：所有患者的 PFS 为 11.6% 和 3.3%；ORR 为 45.0% (25 CR [6.7%]) vs 29.3% (9 CR [2.4%]）；中位 DoR 为 8.3 vs 6.0 个月（大约 20% 和 6% 的患者反应持续时间≥24 个月）。

从安全性来看，3-5 级药物相关 AE 分别为 72% 和 68%。停药率与药物相关的 AE 分别为 21% 和 12%。最小二乘均值 (LSM) 没有显着差异。且经过额外 12 个月的随访，帕博利珠单抗+化疗继续在 OS、PFS 和 ORR 方面提供显着且具有临床意义的改善。与化疗相比，对于未经治疗的晚期患者来说，食管癌和食管胃结合部癌。这些数据继续支持 1L 帕博利珠单抗+chemo 作为新标准治疗这些病人。

T-DXd 是一种抗体-药物偶联物，包含抗 HER2 抗体、可切割的四肽基接头和拓扑异构酶 I 抑制剂。而DESTINY-Gastric01（DS8201）是在HER2阳性晚期胃癌（GC）或GEJ腺癌患者之间的一项开放标签、多中心、随机、2 期 T-DXd 试验。在实验结果中T-DXd 显示在客观缓解率 (ORR) 和 OS 方面优于标准化疗，具有统计学意义。

在局部晚期或转移性、集中证实 HER2 阳性、GC 或 GEJ 癌症在 ≥2 次，或之前进展包括曲妥珠单抗在内的治疗患者中，按 2:1 随机分配（T-DXd 6.4 mg/kg Q3W ）。Pts 按国家、ECOG 表现分层状态 (0, 1) 和 HER2 状态分层。

主要终点是独立中央审查的 ORR；关键的次要终点是 OS、反应持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS)、疾病控制率 (DCR)、 ORR 和安全性。

中位生存期随访时间为 18.5 个月，实验中有187 pts 接受了 T-DXd (n = 125) 或 PC (n = 62 [55 I; 7 P])在数据截止时（2020 年6 月 3 日）8% 经T-DXd治疗的患者和PC 患者仍在接受治疗。与 PC 相比，T-DXd 改善了 OS：12.5 vs 8.9 个月（风险比 [HR]，0.60 [95% CI，0.42-0.86]）；12 个月OS为，52.2% vs 29.7%。T-DXd 的 ORR 为 51.3%（61/119；11 CR；50 PR）vs 14.3% (8/56; 所有 PR);确认的 ORR，42.0%（50/119；10 CR；40 PR）vs12.5%（P=0.0001）；DCR为85.7% vs 62.5% (P= 0.0005)；中位 DoR为12.5 vs 3.9 个月；中位 PFS，5.6 vs 3.5 个月（HR，0.47 [95% CI，0.31-0.71]；P=0.0003）。

从安全性来看，85.6% 的 T-DXd 患者发生 AE，而 PC 患者为 56.5%；最常见的是中性粒细胞计数减少（51.2%、24.2%）、贫血（38.4%、22.6%）和白细胞计数减少（20.8%、11.3%）。16 位患者（12.8%）患有 T-DXd 相关的间质性肺病（ILD；13 名 1/2 级，2 名 3 级。有 1 例 T-DXd 相关死亡来自肺炎（非 ILD）。可见，T-DXd在 HER2 阳性晚期 GC 或 GEJ 腺癌中，与标准化疗相比，证明了OS 益处和 ORR 的临床相关改善，以及可控的安全性。

KEYNOTE-062 (NCT02494583) 是一项全球 3 期临床研究，旨在探究单药治疗和联合化疗与化疗作为一线治疗PD-L1 阳性（综合阳性评分 [CPS] ≥1）晚期胃或胃食管结合部(GEJ) 腺癌疗效。但是帕博利珠单抗+ 化疗在总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 终点测试方面并不优于化疗，这次数据主要更新为在额外随访25 个月后的结果（截止日期：2021 年 4 月 19 日）。

在既往未经治疗的胃癌或 GEJ 癌患者按 1:1:1 随机分配至帕博利珠单抗200mg Q3W，帕博利珠单抗+ 化疗（顺铂 80 mg/m2第 1 天 / 天 + 5-FU 800 mg/m2/day 在第 1-5 天Q3W [或卡培他滨 1000 mg/m2，根据当地指南在 Q3W 的第 1-14 天每天两次]），或安慰剂Q3W + 化疗。

主要终点是 OS 和 PFS（RECIST v1.1；中央审查），还评估了安全性。

在数据截止时，763 名患者中有 689 名（90.3%）死亡。中位随访时间为 54.3 个月（范围，46.8-66.1）。对于 CPS ≥1 人群中的 OS 10.6 个月 vs 11.1 个月（HR，0.90；95% CI，0.75-1.08）；但在 CPS ≥10 人群中具有临床意义的 OS 获益17.4 个月 vs 10.8 个月（HR，0.62; 95% CI，0.45-0.86）；24 个月 OS 率分别为 26.6% 和 18.8%。在 CPS ≥1 人群中，月 OS 率（帕博利珠单抗+ 化疗 vs 化疗）分别为 24.5% 和 18.8%，并且在 CPS ≥10 人群中为 28.3% 和 21.1%。 帕博利珠单抗+ 化疗未显著延长 CPS ≥1人群的PFS，6.9 个月 vs 6.5 个月（HR，0.84；95% CI，0.70-1.01）；CPS ≥10与化疗相比：5.8 vs 6.2 个月（HR，0.71；95% CI，0.52-0.96）人群。

试验的安全性为3-5 级治疗相关 AE 率为 17.3%（k药）、73.2%（帕博利珠单抗+ 化疗）和 69.3%（化疗）。在 KEYNOTE-062 入组的胃或 GEJ 腺癌患者中，经过约 25 个月的额外随访，一线帕博利珠单抗或帕博利珠单抗 + 化疗与化疗的疗效和安全性结果与最终分析数据一致。

对于可切除的胃腺癌或 OGA 患者，根治性手术是唯一的治愈方法对于 MSI/dMMR 肿瘤患者来说，选择手术期化疗似乎毫无价值。于是这项 II 期研究，评估了新辅助纳武利尤单抗和伊匹木单抗序贯以纳武利尤单抗辅助治疗对可切除 MSI/dMMR、T2-T4 NxM0 肿瘤患者的疗效。

治疗包括 O药240 mg 每 2 周（6 次输注）和伊匹木单抗1 mg/kg 每 6 周（2输注），然后在最后一次注射纳武利尤单抗后 5 周（±1 周）进行根治性手术。积分与Becker 肿瘤消退等级 (TRG) < 3 接受 O药lumab 480 mg 辅助治疗，每 4 周一次

（9 次输液）。

主要终点是病理完全缓解（pCR）率。

试验共有32名患者入组（均为dMMR±MSI-H状态；16名胃癌和 16 与 OGA）。中位年龄为 65.5 岁（范围 40-80）。27 名患者（84%）完成了所有 6 个新辅助治疗周期。8 位患者 (32%) 在新辅助治疗期间经历了 G3/4 级不良事件 (AE)。29 pts 接受了手术；2名患者拒绝手术和无肿瘤活检的内镜检查完全反应，1 人未进行手术与转移性进展有关。最后一次注射和手术之间的中位延迟为 35天（极端，25-170）。总体手术发病率（54%，n = 14）与术后死亡率为3.8% (n = 1) 由于术后第 3 天的心血管 AE。29 名接受手术的患者进行 R0 切除：17 例 (59%) 有 pCR（即，根据 Becker 等级，ypT0N0 的 TRG 1a）和 4 例（14%）有TRG 1b 根据 Beker 分级（每个肿瘤床的残留肿瘤 < 10%）。根据 Becker 分级，根据局部病理，1 例 TRG 2（残余肿瘤的 10-50%）和 7 例 TRG 3（残余肿瘤的 50%）评估（等待中央病理检查）。在中位随访时间为 10.9 个月中，1 例转移性复发，1 例无复发死亡，30 例无复发/无进展。从数据可以看出纳武利尤单抗+伊匹木单抗的新辅助治疗是可行的，并且与MSI/dMMR 可切除 OGA 的 pts 率高相关。

mCRC 的标准 1L 疗法包括氟嘧啶联合奥沙利铂和/或伊立替康，以及生物制剂。经研究发现 O药 与 1L 标准疗法联合使用可增强其抗肿瘤活性。患有 mCRC 的患者 (pts)在 CheckMate 9X8 的1L mCRC 中评估了 O药 + mFOLFOX6/BEV 与 mFOLFOX6/BEV（NCT03414983）疗效性与安全性。

研究将以前未经治疗、不可切除的 mCRC 成人以 2:1 的比例随机分配至 O药240 毫克 + mFOLFOX6/BEV Q2W（O药 + 护理标准 [SOC]）或 mFOLFOX6/BEV Q2W (SOC)。

主要终点是根据 RECIST 通过盲法独立中央审查 (BICR) 评估的无进展生存期 (PFS)

v1.1；关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。

研究纳入了195 名患者，被随机分配到O药 + SOC (n = 127) 或 SOC (n = 68)。中位（范围）随访时间为 23.7（0-33.2）个月（O药 + SOC）与 23.2个月 (0–32.3)(SOC) 。治疗的中位持续时间为 9.9个月（0.1–31.8+）（O药 + SOC）和 7.7个月(0.1–26.7+)  (SOC)；PFS 的 HR (95% CI) 为 0.81 (0.53–1.23；P = 0.30)，12 个月后的 PFS O药 + SOC 与 SOC 相比更高。ORR 为 60%（O药 + SOC）和 46%（SOC；[95% CI 0.96–3.10]) 和中位(95% CI) DoR 为 12.9 个月(9.0–13.1)  (O药 + SOC) 和 9.3个月 (7.5–11.3) (SOC）。O药 + SOC 的 3 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率更高；然而，没有确定了新的安全信号。

试验未达到 PFS 的主要终点；但是，O药 + SOC与 SOC 相比，在 12 个月后 1L mCRC 中表现出更高的 PFS 率、更高的响应率和更持久的响应，以及可接受的安全性。

恩科拉非尼 (E) 和西妥昔单抗 (C) 可为 MSS、BRAFV600E 转移性结直肠癌 (CRC) 患者 (pts) 提供短期反应和生存益处。研究发现BRAF + EGFR 抑制在 MSS、BRAFV600E CRC 的临床前模型中诱导短暂的 MSI-H 表型，并可能引发这些肿瘤对使用抗 PD-1 抗体（如 O药lumab (N)）的免疫治疗作出反应。

在这项单臂、单机构、I/II 期临床试验中，患有难治性 MSS 、BRAFV600E 转移性 CRC 符合条件的患者，将不允许使用先前的 BRAF 抑制剂、抗 EGFR 抗体或免疫治疗。患者接受了 E（每天 300 mg PO）、C（500 mg/m2 IV q14 天）和 N（480 mgIV q28 天）。

主要终点是最佳总体反应（RECIST 1.1）和安全性/耐受性（CTCAE v5）。

结果：所有26名患者均已入组到目前为止，23 名患者接受了治疗，21 名患者的反应可评估。中位年龄为 59 岁（范围 32-85），14 人（54%）是女性。未发生剂量限制性毒性。3-4 级治疗相关不良反应事件 (AE) 发生在 4/22 (18%) 的患者中。3 级 AE 包括结肠炎、斑丘疹、白细胞增多和淀粉酶/脂肪酶升高（所有 N=1）。一名患者的 4 级 AE 是肌炎/心肌炎。总体反应率为 45% (95% CI, 23-68)，疾病控制率（DCR）为 95% (95% CI, 75-100)，中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，5.5-NA），中位 OS 为 11.4 个月（95% CI，7.6-NA）。对于迄今为止有反应的 9 名患者，中位反应持续时间（DoR）为 8.1 个月（95% CI，7.3-NA）。

可见，E + C + N 对患有以下疾病的患者有效且耐受性良好MSS，BRAFV600E 转移性 CRC。E+C+N 方案达到了预定的疗效终点，并表明免疫疗法可以作为针对这一特定亚群的新型联合方法。

MSI/dMMR 免疫检查点抑制剂 (ICI) 的最佳治疗时间mCRC pts 仍有待确定。使用不同的期限，通常固定期限为 2 年或治疗直至进展或毒性。GERCOR NIPICOL II 期研究评估了 1 年的纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗MSI/dMMR mCRC pts。

试验进行了 16 个月的额外随访。先前接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康±靶向治疗的 MSI/dMMR mCRC 患者接受 O药 3 mg/kg 加伊匹木单抗 1 mg/kg Q3W 4 个周期，然后 O药 3 mg/kg Q2W 直到进展或最多20个周期。完成预定治疗年且后来出现疾病进展 (PD) 的患者允许接受第二疗程的纳武利尤单抗治疗。

目标是评估反应率、每个 iRECIST 的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

在 2017 年 12 月至 2018 年 11 月期间公纳入了 57 名患者中，36 名 (63%) 完成预定义的 1 年治疗时间。过早停止治疗的原因是 PD或死亡 (n = 13)、不良事件 (n = 7) 和患者意愿 (n = 1)。总体中位随访时间为 34.5个月。1 年、2 年和 3 年 PFS 率分别为 75.4% (95% CI 62.0-84.6)、70.0% (95% CI 56.2-80.1) 和 70.0% (95% CI 56.2-80.1)。1 年、2 年和 3 年 OS 率为 84.1%（95% CI 71.7-91.4)、78.4% (95% CI 65.1-87.1) 和 73.1% (95% CI 58.4-83.4)。其中，中位随访时间为 35.0 个月，24个月 PFS 率为 92.9%（95% CI 79.5-97.6%）。在 12 个月病情稳定 (SD) 的 3 名患者中观察到 PD。这三名患者接受了第二个疗程的纳武利尤单抗治疗：两人获得了 PR一个有PD。

经过 3 年的随访，固定持续时间为 1 年的纳武利尤单抗加伊匹木单抗持续治疗在化疗耐药的 MSI/dMMR mCRC 患者中显示出持久的活性。再次使用纳武利尤单抗似乎可以为停止免疫治疗后出现晚期耐药的患者提供额外的抗肿瘤活性。