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全新靶点诞生新药,疗效不输免疫治疗!磷酸酶抑制剂AC484两面夹击肿瘤,PD-1耐药也有效

|2023年11月16日| 浏览:2113

在抗癌药物的研发中,有不少一度被认为“不可成药”的靶点,比如KRAS,比如P53,比如酪氨酸磷酸酶。如今KRAS和P53的“不可成药”魔咒都已被打破,而酪氨酸磷酸酶的魔咒最近也被打破了。

 

不久前,美国布罗得研究所联合药企AbbVie和麻省总医院,开发出了首个酪氨酸磷酸酶抑制剂AC484[1]。它可以抑制PTPN1和PTPN2两种酪氨酸磷酸酶,增加T细胞活性的同时,也让肿瘤对免疫治疗更加敏感,两面夹击肿瘤。

在四种不同的肿瘤小鼠模型中,AC484都产生了与PD-1相当或更强的疗效,对PD-1耐药肿瘤也有效。

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在各种抗癌靶向药名字中,最常出现的两个字是什么?答案一定是“替尼”,比如EGFR靶向药奥希替尼、ALK靶向药劳拉替尼等等。这些各种“替尼”其实都属于同一类药物——酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

在人体中,蛋白质酪氨酸残基上的磷酸化和去磷酸化是十分常见的一种信号传递方式,各种“替尼”就是抑制催化磷酸化过程的酪氨酸激酶,阻断相应信号通路,产生治疗癌症的作用。而与之相反,在另一些信号通路中,抑制去磷酸化过程的磷酸酶,也可以用来治疗癌症。

比如磷酸酶PTPN1和PTPN2,可以减弱多种促炎细胞因子和TCR的信号,让T细胞变得迟钝。肿瘤中的PTPN2缺失可以让其对IFNγ的治疗更为敏感,而T细胞中的PTPN1PTPN2缺失还能增强T细胞活性。也就是说,靶向PTPN1PTPN2不但可以增强免疫活性,还能增强肿瘤对免疫治疗的敏,从两个方向夹击肿瘤,只是靶向它们却很难。

这是因为,人体中各种磷酸酶的活性位点极性很高,需要同样强极性的分子才能抑制其活性,而这又会阻碍药物进入细胞。磷酸酶也因此一度被认为是与KRAS、P53等一样“不可成药”的靶点。

幸好随着计算机分子模拟技术的进步,科学家们设计出了一种通过改变蛋白结构抑制PTPN1和PTPN2功能的小分子药物AC484。

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与PTPN2结合的AC484(绿色部分)

接下来,研究人员在4种肿瘤(包括黑色素瘤胰腺癌和2种乳腺癌)的小鼠模型中比较了AC484和PD-1的疗效。在全部四种模型中,AC484对肿瘤的抑制作用都与PD-1相当或更好。特别是原本对PD-1耐药的两种乳腺癌(4T1和EMT-6),AC484也能产生明显的治疗效果。

 

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四种小鼠模型中,AC484都产生了与PD-1相当或更强的治疗效果

另外,在一种结直肠癌模型中,AC484和PD-1的联用进一步增加了疗效和小鼠的生存率。

 

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AC484与PD-1联用,进一步提升治疗效果

进一步的研究发现,AC484治疗后,肿瘤中的CD8+T细胞和NK细胞数量明显增多,并能深入肿瘤内部。巨噬细胞、单核细胞等髓系细胞也会移向促炎表型,产生更多的促炎细胞因子,再次强化抗肿瘤免疫。

而且,相比于PD-1治疗,AC484的治疗还减少了T细胞中Tox、Itgav和Itgav等衰竭相关基因的表达,并增加了Il7r,、Sell,、Lef1和Tcf7等记忆表型相关基因表达。AC484还可以接近T细胞衰竭这个免疫治疗中最大的难题。

目前,布罗得研究所的研究人员正在与AbbVie等其他团队的科学家合作,设计之后的临床试验,并计划探寻预测AC484治疗效果的标志物。


 


 

参考文献:
[1]. Baumgartner C K, Ebrahimi-Nik H, Iracheta-Vellve A, et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity[J]. Nature, 2023: 1-13.

 

 

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