PD-1耐药

在抗癌药物的研发中，有不少一度被认为“不可成药”的靶点，比如KRAS，比如P53，比如酪氨酸磷酸酶。如今KRAS和P53的“不可成药”魔咒都已被打破，而酪氨酸磷酸酶的魔咒最近也被打破了。   不久前，美国布罗得研究所联合药企AbbVie和麻省总医院，开发出了首个酪氨酸磷酸酶抑制剂AC484[1]。它可以抑制PTPN1和PTPN2两种酪氨酸磷酸酶，增加T细胞活性的同时，也让肿瘤对免疫治疗更加敏感，两面夹击肿瘤。 在四种不同的肿瘤小鼠模型中，AC484都产生了与PD-1相当或更强的疗效，对PD-1耐药肿瘤也有效。 在各种抗癌靶向药名字中，最常出现的两个字是什么？答案一定是“替尼”，比如EGFR靶向药奥希替尼、ALK靶向药劳拉替尼等等。这些各种“替尼”其实都属于同一类药物——酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 在人体中，蛋白质酪氨酸残基上的磷酸化和去磷酸化是十分常见的一种信号传递方式，各种“替尼”就是抑制催化磷酸化过程的酪氨酸激酶，阻断相应信号通路，产生治疗癌症的作用。而与之相反，在另一些信号通路中，抑制去磷酸化过程的磷酸酶，也可以用来治疗癌症。 比如磷酸酶PTPN1和PTPN2，可以减弱多种促炎细胞因子和TCR的信号，让T细胞变得迟钝。肿瘤中的PTPN2缺失可以让其对IFNγ的治疗更为敏感，而T细胞中的PTPN1或PTPN2缺失还能增强T细胞活性。也就是说，靶向PTPN1和PTPN2不但可以增强免疫活性，还能增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，从两个方向夹击肿瘤，只是靶向它们却很难。 这是因为，人体中各种磷酸酶的活性位点极性很高，需要同样强极性的分子才能抑制其活性，而这又会阻碍药物进入细胞。磷酸酶也因此一度被认为是与KRAS、P53等一样“不可成药”的靶点。 幸好随着计算机分子模拟技术的进步，科学家们设计出了一种通过改变蛋白结构抑制PTPN1和PTPN2功能的小分子药物AC484。 与PTPN2结合的AC484（绿色部分） 接下来，研究人员在4种肿瘤（包括黑色素瘤、胰腺癌和2种乳腺癌）的小鼠模型中比较了AC484和PD-1的疗效。在全部四种模型中，AC484对肿瘤的抑制作用都与PD-1相当或更好。特别是原本对PD-1耐药的两种乳腺癌（4T1和EMT-6），AC484也能产生明显的治疗效果。   四种小鼠模型中，AC484都产生了与PD-1相当或更强的治疗效果 另外，在一种结直肠癌模型中，AC484和PD-1的联用进一步增加了疗效和小鼠的生存率。   AC484与PD-1联用，进一步提升治疗效果 进一步的研究发现，AC484治疗后，肿瘤中的CD8+T细胞和NK细胞数量明显增多，并能深入肿瘤内部。巨噬细胞、单核细胞等髓系细胞也会移向促炎表型，产生更多的促炎细胞因子，再次强化抗肿瘤免疫。 而且，相比于PD-1治疗，AC484的治疗还减少了T细胞中Tox、Itgav和Itgav等衰竭相关基因的表达，并增加了Il7r,、Sell,、Lef1和Tcf7等记忆表型相关基因表达。AC484还可以接近T细胞衰竭这个免疫治疗中最大的难题。 目前，布罗得研究所的研究人员正在与AbbVie等其他团队的科学家合作，设计之后的临床试验，并计划探寻预测AC484治疗效果的标志物。     参考文献： [1]. Baumgartner C K, Ebrahimi-Nik H, Iracheta-Vellve A, et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity[J]. Nature, 2023: 1-13.    

免疫治疗让不少晚期癌症患者看到了治愈的希望，但依然有一半左右初始治疗有效的患者发生获得性耐药，在病情缓解后再次进展。癌症患者在PD-1耐药后该如何治疗，一直是一个热门话题，我们也做过相关的报道（参考：PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期）。 不过最近，MSKCC的Adam J. Schoenfeld等人的一项研究指出，PD-1获得性耐药后，大部分患者可能并不需要改变治疗方式，针对进展的病灶做消融治疗就可以了[1]。 他们分析了在MSKCC使用PD-(L)1治疗后发生获得性耐药的143名转移性非小细胞肺癌患者，发现其中大部分都是进展病灶数≤3的寡获得性耐药。 寡耐药的患者，进行手术、放疗等局部治疗就可有效控制病情，降低59%的死亡风险。截止目前已有13名患者在局部治疗后持续缓解超过2年。 肿瘤的获得性耐药一直是肿瘤治疗中的一个难题，在抗癌药物的选择压力下，癌细胞会自发进化出耐药性，导致病情进展。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，虽然一开始疗效很好，但2年左右就会不可避免地发生耐药，只能换用下一代的药物。而免疫治疗，虽然有着长期获益的特点，部分患者甚至可以治愈，但依然有50%初始有效的患者会发生获得性耐药，导致病情再次进展。 不过进展和进展之间也有很多不同，比如发生进展的病灶数量。有些患者耐药后，全身只有几个病灶出现了进展，也有些患者会直接出现大量的新病灶。这两类进展之间存在哪些差别？ 研究人员对在MSKCC就诊并接受PD-(L)1抑制剂治疗的1536名非小细胞肺癌患者进行了分析。这些患者中有312人在治疗后缓解，其中143人发生了获得性耐药，病情再次进展。 按照发生进展的病灶数量，这些患者中49人有1个进展的病灶，20人有2个，11人有3个，63人有4个或更多进展的病灶。 在病灶数为1、2或3的寡耐药患者之间，进展后的生存期无显著差异。但相比于病灶数≥4的全身耐药患者，寡耐药患者的生存期显著更长，在病情进展后中位生存了28个月，而全身耐药患者只有10个月。 寡耐药患者的生存期更长 除生存期外，这两组患者的特征也有诸多不同。相比于全身耐药的患者，寡耐药患者的肿瘤突变负荷明显更高，接近全身耐药患者的两倍，初始治疗的效果也较好。另外，寡耐药患者的进展多是出现了新发的病灶，而全身耐药患者多为已有的病灶复发。 在进展后，80位寡耐药患者中有57人进行了局部治疗，包括放疗、手术和放射性栓塞，其中56人继续使用原先的PD-(L)1抑制剂。相比于没有进行局部治疗的患者，接受了局部治疗的患者死亡风险降低了52%。 寡耐药患者中，接受局部治疗的患者进展后生存期长于仅接受全身治疗的患者 到数据截止时，寡耐药患者中仍有58%在继续使用PD-(L)1抑制剂。其中13位接受了局部治疗的患者已经持续缓解2年以上，没有再次进展。 研究人员表示，寡耐药患者和全身耐药患者之间可能存在本质性的不同，目前还需要进一步研究这两类患者之间的差异，并找出不同病灶数量和位置患者的最佳治疗方法。 参考文献： [1]. Schoenfeld A J, Rizvi H A, Memon D, et al. Systemic and oligo-acquired resistance to PD-(L) 1 blockade in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022.  

肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题，癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择，产生耐药性，突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗，都比较容易出现肿瘤耐药的问题。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，各大医药公司为了解决它的耐药问题，已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵，先用什么药物，耐药后再换哪种药，不少患者都能生存超过5年，达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后，部分患者还可以从免疫治疗中获益，参考：EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色，在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高，但起效的患者常常能长期获益。 比如说第一种免疫检查点抑制剂，靶向CTLA-4的伊匹单抗，治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右，直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者，可以认为完全治愈了，不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。 接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者，生存率在3年后稳定 不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈，也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。 癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多，比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢？ 1 激活树突状细胞 帮助免疫系统识别肿瘤 CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，产生大量细胞因子，更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中，CMP-001联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率[6]。 2 靶向其它免疫检查点 被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子，表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定[7]。 3 联合多靶点药物 把免疫抑制细胞化敌为友 肿瘤中的巨噬细胞具有两面性，M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫，而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能，还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，对肿瘤微环境的改善也有作用。 一项II期研究中，22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗，1人完全缓解，5人部分缓解，有效率27.27%，疾病控制率达95%[8]。 4 万能的肠道菌 很多研究指出，大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣，原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者，理应能增强免疫治疗的效果。 以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便，移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[9]。 1位患者身上的肿瘤完全消失 5 抗体偶联药物破解免疫治疗耐药 登上NEJM 前面那些破解免疫治疗耐药的方法，大多还停留在I期或II期临床阶段，而抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin是通过了III期临床，登上顶级期刊NEJM的，证据强度不可同日而语。 Enfortumab vedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4，负责靶向，把细胞毒性药物vedotin带到肿瘤处，杀伤肿瘤。 Enfortumab vedotin中，抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞 此次试验中[10]，研究人员招募了608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中，301人接受Enfortumab vedotin治疗，307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。 中位随访11.1个月后，Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似，3级以上的不良反应发生率也相似。 参考文献： [1]. Schadendorf D,Hodi F S, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data fromphase […]

新的一年，最为重磅的好消息是多种PD-1抑制剂被纳入医保了。四种国产PD-1大放异彩，真正以普惠价格走入寻常百姓家。 PD-1目前已经获批用于多种肿瘤的治疗，此外通过与化疗、放疗、抗血管生成靶向药物联合，PD-1可以在更多肿瘤患者中得以应用，有效率更高，患者获益时间更长。尽管有部分患者可以使用PD-1达到很长时间的获益，但多数患者还是会出现耐药，PD-1耐药之后怎么办呢？ 今天给大家分享一篇报道，通过将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合使用，可以让PD-1耐药的患者再次对PD-1治疗应答。 PD-1耐药后，为何将恩替诺特加进去？ 要说为何PD-1耐药之后，选择将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特加进去，这是不是随便蒙一种药物组合就给患者用呢？这要先从PD-1耐药的机制来说起。 PD-1的原发性耐药和继发性耐药原因很多，这里面涉及到癌细胞和免疫细胞群的多种可能的变化，可能是肿瘤细胞把抗原丢失了，PD-1药物不识别了。也可能是免疫效应细胞衰竭或功能障碍。也有可能是免疫细胞浸润不良。还有可能是免疫抑制微环境的改变。总之可能的原因会比较多。 在非小细胞肺癌里，已经发现表观遗传性变化可以影响相关基因表达，进而可以影响癌细胞的抗原呈递，这就导致相关药物和免疫细胞不能再攻击癌细胞。而表观遗传性就是不涉及基因序列变化，而是基因的一些修饰，比如加上或去掉乙酰基。因此通过乙酰基化酶抑制剂就可能增加肿瘤抗原表达，减少免疫抑制细胞的数量，并且可提高免疫能力。 已有报道证实恩替诺特可以与PD-1组合，并提升PD-1治疗效果。为此研究者希望研究对于PD-1耐药的患者，通过将恩替诺特与PD-1联合，患者是否能有效果。 有效率低点，但确实有不少患者获益 ENCORE 601研究入组的患者都是使用PD-1之后病情进展的非小细胞肺癌，在76个患者中，有71个患者可评估疗效。总体治疗应答率为9.2%，未达到预期的阳性阈值。中位持续应答时间为10.1个月。无进展生存期超过6个月的比例为22%， 图1 PD-1治疗进展后联合恩提诺特再起效 如上图所示，对于已经对PD-1产生耐药的非小细胞肺癌，通过使用帕博丽珠单抗联合恩替诺特。部分患者可以再次起效，肿瘤病灶出现缩小。这些患者的中位无进展生存期为2.8个月，中位总生存期为11.7个月。 图2 恩替诺特联合PD-1的获益与之前治疗情况无相关性 需要注意的是，不管患者之前使用的是哪一种PD-1抑制剂，是否经过了化疗，都不影响患者从恩替诺特和帕博利珠单抗联合治疗中获益。此外肿瘤病灶的PD-L1表达情况也不影响恩替诺特与K药的治疗效果。 图3 血液经典单核细胞水平影响PD-1再次使用的效果 最后研究者发现，血液里的经典单核细胞水平与再次启动PD-1治疗的效果相关，如果经典单核细胞水平高，那么患者使用PD-1的K要联合恩替诺特的治疗获益就更大。反之，如果经典单核细胞水平低，则患者使用PD-1联合恩替诺特的治疗获益就低。 启示 这是非常有启示意义的报道，如果我们将PD-1比作为神药，那么神药也有无能为力的时候。如果出现病情进展耐药了。那么导致这个原因的机制可能会很复杂。可能联合表观遗传性修饰的抑制剂就有效果。在今天的这个临床研究里，恩替诺特是一个启示，未来可能会联合其他相关药物，再次让PD-1耐药的患者再次能使用上PD-1治疗药物。并从中实现较长时间的获益。 PD-1有效率低，则使用化疗或放疗激发肿瘤免疫原性。如果PD-1耐药，那么未来我们也有办法。   参考文献： Matthew D Hellmann, et al., Entinostat plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic NSCLC Previously Treated with Anti–PD-(L)1 Therapy，Clin Cancer Res. 2020 Nov 17.  

肠道菌群、抗生素的使用（大幅度改变肠道菌群的种类和数量）和免疫治疗的疗效，有着千丝万缕的联系： ○ 大剂量广谱抗生素的使用会让PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效大打折扣； ○ 免疫治疗有效的人群和无效的人群，肠道菌群的种类、数目和比例构成大有不同； ○ 在小鼠试验中，将那些免疫治疗有效的老鼠粪便移植到那些原本对免疫治疗无效的老鼠体内，那些原本对免疫治疗无效的老鼠，变成对免疫治疗有效。   这些都是老掉牙的旧知识了，详情请复习咚咚癌友圈的科普文章： ○ 这些药别乱吃：会大幅降低PD-1疗效 ○ 重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！   那么，举一反三，在真实的肿瘤病人中，是否可以通过移植某种“有益”的肠道菌群甚至粪便，从而达到增强免疫治疗的疗效、逆转PD-1抗体耐药的结果呢？ 近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。 这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。 这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空；然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者；然后继续联合PD-1抗体O药。 一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。 至于大家都非常关心的安全性问题：一部分患者在接受粪便移植后出现腹胀等不适，未出现其他与粪便移植相关的不良反应。 此外，粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 事实上，粪便移植并不是首次用于病人，对于一部分难治性肠道感染（比如伪膜性肠炎），国内外已经有不少病友接受粪便移植后好转。相信不久的将来，技术优化以后的粪便移植，也将成为肿瘤病人免疫治疗优秀的增敏剂。 当然，如果能进一步研究清楚到底哪些细菌是有益的，哪些细菌是有害的，那么直接提纯和口服有益菌，更容易被病友们广泛接受且有望进一步提高疗效。 目前这个领域是全球医学界研究最热门的领域，各大研究所也初步识别出了一些有益的细菌和部分有害的细菌，汇总在下图中，供学有余力的病友查询，不过这些研究尚处于初级阶段、并未得到临床试验数据的支持，不建议病友盲目补充。 参考文献： [1]. Fecalmicrobiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanomapatients.Science  10 Dec 2020.DOI:10.1126/science.abb5920 [2]. Gutmicrobiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science 359, 97–103 (2017). [3]. Thecommensal microbiome is […]

目前，国内已经有8种免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1药物上市，适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、恶性黑色素瘤等，癌症治疗已进入“免疫时代”。不过，随着使用人数的增加，大家发现PD-1/PD-L1药物并不完美：针对大部分癌症，单药有效率在20%左右。 因此，如何进一步提高PD-1/PD-L1药物的有效率已成为科学家、临床医生和患者最关心的问题，这是将免疫治疗从20%的“小众获益”转为“全民获益”的关键。 对于这个问题，咚咚已经多次报道过王炸抗癌组合（仑伐替尼+PD-1），在有效率、生存期等方面可以给患者更多获益，并且已经于2019年9月被美国FDA批准用于治疗晚期子宫内膜癌患者。参考：抗癌“王炸”组合获批, 10%患者肿瘤完全消失, 更多惊喜即将到来 近期，王炸组合针对肝癌和胃癌等癌症的临床数据陆续登上《柳叶刀-肿瘤学》和《JCO》等权威医学杂志，针对“PD-1耐药”患者的临床数据也已公布。 今天，我们来盘点一下王炸组合的最新进展。 1 肝癌：生存期达到22个月 11%患者肿瘤消失 最近几年，肝癌系统治疗发展迅速，多款抗癌药相继上市，包括以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物和以PD-1抗体类的免疫药物，为晚期肝癌患者带来了福音。2020年7月底，JCO杂志公布了“王炸组合”针对晚期肝癌的治疗数据[1]，具体如下。 临床设计：招募104位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）/天或8mg（小于60kg）/天，PD-1抗体帕博利珠单抗（K药）剂量是200mg（3周一次）。 临床数据： ○ 客观缓解率方面：100位患者中，46位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率46%（mRECIST IIR标准），包括11位患者肿瘤完全消失（CR）； ○ 生存期方面：中位总生存期高达22个月，6个月生存率为81%，一年生存率67.5%，更重要的是，随着随访时间的延长，王炸组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期，意味着这些患者可能获得长期生存的机会。 ○ 副作用方面：约67%的患者经历过3级及以上治疗相关不良反应，最常见的是高血压(17%)。 100位肝癌患者的肿瘤大小瀑布图 鉴于如此优异的临床数据，目前一项评估王炸组合 VS 仑伐替尼单药的三期临床试验（LEAP-002）正在进行中，预计到2021年会有初步结果，期待王炸组合为肝癌患者带来更多的选择。 2 胃癌：有效率69%，值得期待 胃癌，作为我国高发的癌症类型，一二线治疗以化疗为主，三线使用免疫药物纳武利尤单抗（O药）的客观缓解率11.2%。而随着肿瘤“免疫时代”的到来，胃癌患者会有新的选择。 2020年6月底，《柳叶刀-肿瘤学》公布了“王炸组合”针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床（EPOC1706）数据[2]，客观缓解率高达69%，给胃癌患者带来了新的希望。 临床设计：招募29位初治或接受过一线治疗的晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者，其中两位为dMMR类型。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：29位患者中，20位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率高达69%（RECIST1.1标准），包括一位患者肿瘤完全消失，疾病控制率100%。中位无进展生存期7.1月。 不良反应：48％的患者发生3级不良事件，最常见的是高血压（38％）、蛋白尿（17％）和血小板计数减少（7％）；未发现4或5级与治疗相关的不良事件。 29位患者的肿瘤大小瀑布图 3 PD-1耐药的肾癌 有效率51%，疾病控制率91% 随着免疫治疗药物的普及，PD-1/PD-L1抗体耐药问题已经成为大家关注的重点。在2020年ESMO会议中，王炸组合更新了一个代号为KEYNOTE-146的临床试验数据，针对是PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者。 临床设计：招募了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，这些患者使用过包括PD-1/L1疗法、PD-1/L1联合其他抗血管药、或O+Y双免疫疗法等，属于PD-1/L1耐药的患者。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：在104位可评估的患者中，55位患者的肿瘤显著缩小，包括三位患者肿瘤完全消失，客观缓解率高达52.9%（RECIST1.1标准）。值得一提的是，对于之前接受过PD-1/PD-L1+血管生成抑制剂或者双免疫治疗的患者，王炸组合依然有不低于50%的客观缓解率。具体数据如下： 98位免疫治疗耐药患者的肿瘤大小瀑布图 副作用：常见的副作用包括疲劳（55%）、腹泻（46%）、蛋白尿（38%）、高血压（38%）、发音困难（37%）。 所以，即便是面对PD-1/L1耐药的肾癌患者，王炸组合依然能达到52.9%的有效率，并且中位反应持续时间（DOR）达到了10.6个月，临床表现优异，为PD-1/L1耐药患者提供了新的解决思路。 除了以上数据，王炸组合还公布过针对非小细胞肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和甲状腺肿瘤（RR-DTC）的数据[3]，都显示出了优越的抗肿瘤活性，具体如下。所以，期待王炸组合能够带来更优异的临床数据，咚咚也会继续保持关注并及时更新。 咚咚提醒: ① 目前，王炸组合的子宫内膜癌适应症获得了FDA的批准，肝癌和肾细胞癌获得了“突破性疗法”认定。虽然已经在多种癌症中公布了优异的临床数据，但对于未获批适应症，临床仍需谨慎选择，期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性。 ② 正如一句广告词所说：不是所有牛奶都叫特仑苏。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的成功，并不代表PD-1抗体联合任何靶向药都能让患者获益，除了抗血管生成，仑伐替尼作为多靶点抑制剂，不但能够“多管齐下”有效抑制肿瘤增殖、转移的通路，还能有效调节免疫微环境，最大化驱动临床获益。 当然，不同机制药物的联合无法进行单纯的“排列组合”，比如，之前就有报道PD-1/PD-L1抗体联合EGFR抗体药物可能导致间质性肺炎增加，所以，患者一定需要在专业医生的咨询下合理使用抗肿瘤药物。详情参考：2万病例：PD-1不建议和EGFR抑制剂联用     参考文献： [1]. Finn, R. S. et al. […]

这几天，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行，我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办？ 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用，耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合：客观缓解率超过50%   104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者，使用PD-1抗体K药（200mg，三周）+仑伐替尼（20mg）的王炸组合治疗，客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是，对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说，客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新：一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后，客观缓解率44%，18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药：四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”，一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药，带给我们的惊喜还历历在目。此次，ESMO年会，继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗：患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为：IB期患者88% vs 71%；II期患者分别为91% vs 56%；IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是，低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障，本次ESMO公布数据显示，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代：万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题，但作为靶向药，其耐药问题仍不可避免。 此次，ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据，从细胞系和小鼠试验的结果中，BLU-945初露锋芒，对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去，许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题，但广大医生和患者们还是更加期待，有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展，希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星，PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注，不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上，它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”，奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示，奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月，而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后，48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展，而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月，安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”：化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场，针对末线患者疗效可期！ 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者，包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示：3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗）；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌），实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小，但这个临床的探索对未来多药联合方案，及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著，数据更新 本次ESMO会议上，PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上，一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据，该临床共纳入了265位卵巢癌患者，分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示：服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长，分别为18.3个月 vs 5.4个月，大幅提高3倍。值得关注的是，在这些患者中，BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著，目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS，数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510，堪称这两年“最热”的抗癌药，一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间，AMG510更新了临床数据，并荣登《新英格兰医学杂志》，招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位肠癌，一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效，具体临床数据如下： ○ 59位非小细胞肺癌患者：客观缓解率32.2%，疾病控制率88.1%； […]

“癌症真的有希望治愈！”、“癌症治疗史上的医学奇迹！” 前一阵子，一位癌症患者在国外的媒体里刷屏了。对于这位患者的报道，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”这样高调的新闻标题。这位来自法国的肺癌患者，有一份让人不敢相信的治疗经历。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是一张用于癌症检查的PET-CT结果。左图中人体内密密麻麻的黑色小点，就是一个个活跃的肿瘤组织；而右图中干干净净的人体影像，则像是一位健康人（非癌症患者）的检查结果。 而现在，两张图片放在一块了，它们是同一位患者治疗前后的检查结果。 对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：几乎没有抗癌药物能创造如此优异的疗效；而当他们得知两张PET-CT的检查结果只相隔了两个月，患者从极为糟糕的身体状态到恢复正常生活时，心中只留有一个想法： 这到底是个什么疗法？！是不是真的啊？ 这位来自法国巴黎Gustave Roussy医院的肺癌患者，确确实实创造了一个了不起的抗癌奇迹。 几年前，患者在当地确诊了非小细胞肺癌，存在HER2插入第20外显子突变。由于治疗靶点不明确，这位患者先后接受了化疗（卡铂+培美曲塞）和二线的免疫治疗（帕博利珠单抗），但疗效均没有长期维持。 很快，疾病再次出现快速进展，患者的淋巴结，肾上腺，肝，脾，脑，骨等多处出现大范围转移，用医生的话来说就是“能转移的地方都转移了”。雪上加霜的是，此时患者基本已经没有可以选择的后线治疗了，如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。 幸运的是，这位患者的医生对于抗癌新药颇有心得。他敏锐的注意到了患者存在HER2插入第20外显子突变，于是，他想办法帮助患者进行了ADC类新药DS-8201的治疗。 短短两个月，奇迹就这么发生了了。原本患者几乎全身的转移病灶消失了，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。 药到病除，为何ADC类药物有如此奇效？ ADC，抗体偶联药物，就像生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。目前，实体瘤方面，共获批了四款ADC药物：Sacituzumab-Govitecan、DS-8201、Enfortumab-Vedotin、Ado-trastuzumab emtansine。 ① Sacituzumab-Govitecan Sacituzumab-Govitecan，又名DS-1062，是首款获得FDA批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物，这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。 这个Trop-2蛋白在正常组织中的表达量很低，在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等，靶向Trop-2是一个不错的策略。 Sacituzumab-Govitecan获得批准是基于一项包含108名患者的临床研究ASCENT的积极结果，数据显示： 对于三线以后三阴乳腺癌的治疗，有效率33%，中位缓解持续时间为7.7个月。产生缓解的患者中，55.6%的患者缓解持续时间超过6个月，16.7%的患者缓解持续时间超过12个月。   ② DS-8201 2019年4月，阿斯利康与第一三共就抗体药物偶联物DS-8201达成战略合作，DS-8201凭借在临床试验DESTINY-Breast01中的出色数据获得FDA的批准，用于治疗既往接受过两次或两次以上抗HER2疗法的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的患者，为HER2耐药患者带来更好的治疗选择。 DESTINY-Breast01临床试验入组184例HER2阳性的乳腺癌患者，接受DS-8201治疗后： ORR为60.9%，DCR为97.3%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为16.4个月，患者中位OS尚未到达。其中有11例患者肿瘤完全消失。   值得一提的是，该临床试验有97例（52.7%）患者在接受DS-8201治疗前，接受过多线治疗，包括T-DM1，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，其他HER2治疗，激素疗法和其他全身疗法。在几乎用尽了所有药物的情况下，DS-8201依然获得60.9%的ORR，可见，DS-8201的治疗效果非常经得住考验。 另外，DS-8201凭借DESTINY系列研究在其他癌种当中也有相当不错的表现。 ③ Enfortumab-Vedotin 2019年12月19日，FDA批准Enfortumab-Vedotin上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 Enfortumab-Vedotin的获批是基于Ⅱ期临床试验EV-201。该试验纳入125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂类化疗治疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。几乎所有测试患者Nectin-4的表达阳性（n=120）。临床数据显示： 经Enfortumab-Vedotin治疗后，ORR为44%，应答持续时间7.6个月，中位OS为11.7个月，中位PFS为5.8个月。 既往接受过三线以上治疗患者的ORR为41%（26/63）；对PD1-1/PD-L1无响应的患者，ORR为41%（41/100）；肝转移患者ORR为38%（19/50）。 除此之外，Enfortumab-Vedotin联合使用的效果也有优越表现。Enfortumab-Vedotin与帕博利珠单抗的新组合疗法，在今年2月20日被美国FDA批准为突破性疗法，作为一线疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者。这是无法接受化疗的晚期患者的福音。 该联合疗法的中位随访时间为11.5个月时，患者的ORR为73.3%，完全缓解（CR）的患者比例为15.6%，部分缓解的患者比例为57.8%，55%的患者缓解仍在继续，其中83.9%的患者缓解至少持续了6个月，53.7%的患者缓解至少持续了12个月。患者的中位PFS为12.3个月，12个月的OS为81.6%。 ④ Ado-trastuzumab emtansine Ado-trastuzumab emtansine，又名TDM-1，是最早获批用于乳腺癌的ADC药物，可作为早期乳腺癌手术后的单独使用，或者用于已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。 Ado-trastuzumab emtansine的获批基于EMILIA临床试验的结果。试验结果显示：与卡培他滨/拉帕替尼相比，Ado-trastuzumab emtansine能显著提高以前接受过曲妥单抗和紫杉醇治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为29.9个月，对照组为25.9个月。 其结果也在TH3RESAⅢ期临床试验中再次得到验证，该临床纳入了602例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者。结果显示：Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为22.7个月，而医生指导选择治疗组中位OS为15.8个月。 随着多款实体瘤ADC的获批，ADC药物成为抗体药物中的大热门。大量的临床成功试验，让我们看到了ADC药物的广阔前景。ADC药物既有抗体的特异靶向性特点，同时偶联在一起的化疗药，使其具有细胞毒性，能非常有效地杀伤肿瘤细胞。 目前ADC药物也和其他药物进行联用，希望能获得更好的治疗效果，期待ADC药物的下一步表现。 参考文献： [1]. […]

自2018年底，PD-1抗体在国内正式上市以来，接受免疫治疗的病友越来越多，药物获得性耐药的问题，逐渐成为大家最关心的热门话题。 PD-1抗体单药或者联合治疗，已经让肿瘤出现大面积缩小，甚至极少数幸运儿实现了肿瘤完全缓解，这本身是一件鼓舞人心、普天同庆的大好事。结果过了若干个月后，肿瘤竟然又开始反弹，肿瘤标志物升高、症状加重、影像学提示肿瘤增大增多。 这类使用PD-1抗体明确出现过肿瘤缓解、过一段时间却再次出现明确的肿瘤进展的情况，学术界称之为获得性耐药。 如果随访时间足够长（比如3年、5年、10年），超过一半的对PD-1抗体起效的病友，都会出现获得性耐药。只是，相比于普通的化疗和靶向药，PD-1抗体一旦起效，其疗效维持的平均时间要更长。此外，在少数患者中，甚至可以长达5年以上。 出现获得性耐药，怎么解决？今天咚咚给大家分享一个真实的成功案例。 一位原发灶位于直肠肛管的67岁女恶性黑色素瘤患者，确诊时合并肝转移、腹腔淋巴结转移以及多发骨转移。 下图是确诊时的全身PET-CT图像，多发部位的高代谢；以及腹部CT图像，可以清晰地显示一开始的病灶分布。 由于老太太属于黏膜原发的恶性黑色素瘤，这种特殊类型的晚期恶性黑色素瘤，对PD-1抗体单药治疗疗效不佳，目前一般建议的是PD-1抗体联合CTLA-4抗体双免疫治疗，或者PD-1抗体联合阿昔替尼治疗。 这位老太太选择了双免疫治疗，用药6周后，出现了免疫性下垂体炎，就停用了CTLA-4抗体，留下PD-1抗体单药治疗；治疗10周后，疗效评价发现腹腔淋巴结几乎完全消失了，肝转移明显变小，原发灶从2.5cm缩小到了1.8cm，应该说疗效非常不错；此后一直接受PD-1抗体单药治疗，原发灶最小缩小到了1.1cm。 但是好景不长，大约过了8个月，肿瘤原发灶开始增大，又增大到了2.2cm，部分腹腔淋巴结也出现了增大。而肝转移、骨转移还是稳定的，并没有反弹。 主观医生仔细评估后认为，该患者出现了PD-1抗体治疗的获得性耐药，但是进展的部位比较局限，属于所谓的“寡进展”，因此对原发灶和几个有所增大的淋巴结安排了局部放疗，每次3Gy，一共15次。 下图是放疗的靶区勾画和剂量分布图： 局部放疗结束后，病人继续接受PD-1抗体单药治疗。放疗结束后5个月，再次复查影像学，发现原发灶和转移淋巴结基本消失，肝转移和骨转移也几乎消失不见。病人处于大体上的无瘤状态，且疗效一直维持，PD-1抗体用满2年多后就停药了。 目前，该患者距离确诊已经近4年，疗效一直维持，和正常人一样安享老年生活。 事实上，这还不是个例。如果把进展的病灶数目不超过2个定义为寡进展，那么绝大多数发生获得性耐药的PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤患者，均表现为寡进展，进而有机会通过放疗等局部治疗逆转耐药，最终再一次获得长期生存的机会。 今年6月在线召开的美国临床肿瘤学会议上，美国排名并列第一的癌症中心纽约斯隆凯特琳癌症中心的专家报告了一组振奋人心的数据。 1201例接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者，243例患者一开始出现明显的肿瘤退缩、达到了客观缓解；截止到目前，长期随访下来，有189名患者出现了获得性耐药： ○ 53%的获得性耐药发生在起效后的1年内； ○ 37%的获得性耐药发生在起效后的第2年； ○ 74%的获得性耐药发生在起效后的5年内。 PD-L1表达低、TMB较低的患者，更容易出现获得性耐药。不过，好消息是：有35%的获得性耐药发生在淋巴结，超过一半（56%）的获得性耐药是寡进展，也就是耐药后进展的病灶数目不超过2个，很容易通过放疗等局部治疗得到控制。 参考文献 [1]. Completeand Durable Response After Radiation Therapy to Primary Tumor Site of a PatientWith Metastatic Anorectal Mucosal Melanoma With Oligoprogression on Nivolumab.https://doi.org/10.1016/j.adro.2020.02.006 [2]. SchoenfeldAJ,Rizvi H,Memon D,et al.Acquired resistance to PD-1 […]

随着PD-1抗体、PD-L1抗体在国内肿瘤病友中的应用不断拓展，越来越多的病友从肿瘤免疫治疗中获得了实实在在的好处：前不久，笔者就接待了前来复查的PD-1抗体用药满2年后停药、停药后已满5年的老病友，寒暄起这七八年来的心路历程，实在是满满的感动。 不过，几家欢乐几家愁，临床工作中也不断遇到PD-1抑制剂治疗无效或者曾经起效却出现耐药的患者，对于这类PD-1抑制剂治疗失败的患者，接下来怎么办？这是国内外研究的热门问题。 事实上，解决的方案很多，其中一个近年来不断被重视的答案是：尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来用的PD-1，换成Y药；或者在原来使用的PD-1基础上，加上Y药。这两种思路，都有不俗的数据。 1 CTLA-4抗体Y药单药 逆转PD-1耐药：获益率达40% 近期，波兰国家癌症中心的BożenaCybulska-Stopa教授总结了116例PD-1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤、换用Y药单药治疗的患者数据。 116例患者中有12例患者携带有BRAF突变，其他患者都是BRAF野生型。PD-1抗体、PD-L1抗体治疗失败后入组，接受了Y药单药治疗。 结果显示：2例患者肿瘤完全消失、7例肿瘤明显缩小、39例患者肿瘤稳定，抗癌控制率为42%。 这个数据，基本和初治的晚期恶性黑色素瘤，接受单药Y药治疗的疗效数据相当。也就是说，之前接受了PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，再接受Y药治疗，似乎不影响Y药本身的疗效。 2 双免疫治疗逆转PD-1耐药 多种实体瘤有效 PD-1抗体、PD-L1抗体单药耐药，除了用Y药单药治疗外，也有另外的专家和病友尝试双免疫治疗。 今年美国临床肿瘤学年会上，就报道了一项前瞻性的II期临床试验数据：一共入组了70例单药PD-1抗体/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者，治疗的方案是K药200mg一次、3周一次联合Y药1mg/kg一次、4周一次。治疗后61例患者疗效可评价： 5例患者肿瘤完全缓解、14例患者肿瘤明显缩小、11例患者疾病稳定，抗癌有效率为31.2%，抗癌控制率为49.2%，中位的疗效维持时间为18.5个月。 这个数据，相比于历史数据还是非常亮眼的。 此外，由于Y药的剂量是1mg/kg，4周一次，相比于Y药单药3mg/kg的剂量已经大幅度改良和减量，因此这项前瞻性II期临床试验报出的不良反应发生率相对是温和的：3级不良反应发生率为26%，而4级不良反应发生率为1%。 除了恶性黑色素瘤，其他癌种里也有类似的成功经验。 比如，近期美国威斯康辛的DeepakKilari教授就报道了一例肾癌的病例：一名46岁男性确诊左肾癌，做了肾癌根治术后3个月就复发了，复发后接受了O药治疗，肿瘤明显缩小，但是好景不长，疗效只维持了3个月。由于O药治疗后一开始肿瘤是缩小的，考虑病人对免疫治疗还是敏感的，因此主管医生和患者沟通后给予了双免疫治疗，Y药的剂量也是1mg/kg。用药2次后肿瘤再次缩小，而且疗效一直维持。 下图展示的是双免疫治疗前后肿瘤的缩小情况：腹壁下的肿瘤和腹腔内的肿瘤，均大幅度缩小。 3 PD-1单药已经失败 后线治疗还要继续留着么？ 从上面展示的数据，大家可以看出，PD-1抑制剂单药治疗失败后，用Y药单药或者双免疫治疗（PD-1联合Y药）都有一定的机会逆转耐药，实现肿瘤缩小和疗效长期维持。 那么，到底是Y药单药就够了，还是双药联合更好呢？双药联合的副作用和花费，肯定比单药更大；而之前的PD-1单药治疗已经证实耐药或者证实无效了，PD-1还有必要继续留着么？ 今年的美国临床肿瘤学年会上，另外一项多中心回顾性数据给出了初步的答案，355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，分成2组，一组162名患者接受单纯的Y药治疗，另一组193名患者接受双免疫治疗，这355名患者中： ● 有230名患者是原发耐药患者，也就是PD-1抑制剂用上去压根就没起效过的病人； ● 另外有81名患者是继发性耐药的患者，也就是曾经用PD-1抑制剂起效过但是时间长了以后又耐药的患者。 结果显示：接受双免疫治疗和接受Y药单药治疗的客观有效率分别是32%和13%，疗效维持的中位时间分别是11.6个月和9.0个月，18个月的生存率分别是53%和25%。 这一长串数据，均提示一个共同的结论：PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，用双免疫治疗进行逆转，比单用Y药更好。 参考文献： [1]. SalvageIpilimumab Associated With a Significant Response in Sarcomatoid Renal CellCarcinoma.J ImmunotherCancer.2020 Feb;8(1):e000584.  doi:10.1136/jitc-2020-000584. [2]. Efficacyof Ipilimumab After anti-PD-1 Therapy in […]

抗体偶联药物轮番上市，抗癌奇迹接连上演

四类新药克服PD-1耐药！2019年最新免疫进展，挑战癌症患者PD-1耐药难题！

隆重介绍一款抗体耦联新药：Enfortumab Vedotin

甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂：抗癌新“药神”

路漫漫其修远兮。虽已临床12年，上市3年半，对于这款划时代的抗肿瘤药物-PD-1抑制剂，我们依然有很多的未知，保持敬畏。   毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后，全世界已经有无数的肿瘤患者受益于这个突破性的药物，部分患者实现了长期生存。 ‍其实，早在12年前，PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了： 2006年，美国约翰霍普金斯大学，肿瘤免疫治疗泰斗陈列平教授参与组织了全球首个PD-1抑制剂针对肿瘤患者的临床试验，证明PD-1抑制剂针对恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌有效。 2014年7月，日本批准第一个PD-1抗体Opdivo上市，针对的是恶性黑色素；随后，PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、肾癌等适应症陆续在美国、欧洲获批。 2018年，距离PD-1抑制剂第一次人体试验12年之后，美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抑制剂，适应症还包括头颈鳞癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分肠癌和霍奇金淋巴瘤等近十个肿瘤适应症。 尽管如此，关于这个最火抗癌药，依然有很多“未解之谜”。今天，给大家再次总结一下PD-1抑制剂的三个让人无可奈何的临床特征：假进展、爆发性进展和耐药之后继续使用依然可能有效。   假进展   假进展，顾名思义，并不是真正的进展，实际还是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象，如下图所示： ‍可能很多患者有点懵，为啥PD-1有效了，肿瘤还会增大呢？这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。 传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞，像毒药一样毒死它们；PD-1抗体不一样，PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞，它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说，打了PD-1抗体之后，免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，聚集免疫细胞太多，肿瘤看起来就会增大：这只是假进展的一种解释，或许还有其它的可能，科学家和临床医生们也在研究。 对于医生和患者来说，更重要的是如何判断假进展。一般来说，发生假进展的患者，用药之后虽然肿瘤变大了，但是患者的状态并不会变差；另外，如果怀疑假进展，可以考虑对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量（比如CD8阳性细胞数据），如果淋巴细胞明显比用药前多，可能是发生假进展的一种指证；最近，也有一些临床证据通过血液中的ctDNA或其他指标鉴别假进展，但是，还都需要更多的数据支撑。 ‍不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。 更多关于假进展的资料，请参考： 好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大，不一定说明无效   爆发性进展   爆发性进展是最近一年才发现的现象，跟假进展不一样，爆发性进展可是真进展，听起来就有些恐怖，肿瘤发爆发性的长大。 ‍难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？不得说，这确实是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的。 下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。 患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕利和仑伐替尼的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下： ‍患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。影像数据如下： 更多关于爆发性进展的资料请参考： 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展   耐药后继续用还可能有效   这是PD-1最让人崩溃的特点，可以把患者和临床医生逼疯，多项临床数据提示： PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，有效率甚至高达19%。 2018年初，来自美国食品药品监督管理局（FDA）的专家们在调查了2624位恶黑患者的临床数据发现：PD-1抑制剂无效或者耐药之后，状态好的患者继续使用，仍有19%的患者可能有效，可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月（彻底放弃PD-1治疗）”，具体数据如下： 详情参考：PD-1耐药后还有效？史上最大规模病例汇总告诉你答案！   2017年6月份的ASCO年会上，临床医生报道了168位PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）治疗无效或者耐药的患者，在肿瘤进展之后，继续使用Atezolizumab治疗的数据：肿瘤控制率高达56%，中位生存期12.3个月，18个月生存率37%。也就是说：PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！具体数据如下： 详情参考：突破传统！PD-1耐药之后继续使用，肿瘤控制率56%！   看了PD-1抗体药物的这个三个任性特点，估计不少患者和医生朋友都会很懵：一会假进展，一会爆发性进展，一会耐药之后还能继续用，看起来完全无章可循。毕竟，PD-1抗体还是一个新药，尤其是对于国内的患者和医生。不过，随着越来越多的临床数据的披露，大家对它的认识也会越来越深。 参考文献： [1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: […]

虽被称为抗癌神药，PD-1起效后依然有15%-35%的概率耐药。道高一尺魔高一丈，全新抗癌药CMP-001有望克服PD-1耐药。 毫无疑问，这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1抗体药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。 在欧美，PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌和肝癌等多种实体肿瘤，治愈了美国前总统卡特；在中国，PD-1抗体也即将上市，国内患者很快就能在家门口用上最先进的抗癌药了。 PD-1/PD-L1抗体最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年！ 权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平   PD-1起效后，15%-35%的患者也会耐药 但是，并不是所有的病人，都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，也就是说10年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例，临床医生发现： 经过PD-1治疗，大约10%-20%的晚期肿瘤病人可以活过5年，实现临床治愈；不过，PD-1治疗有效的病人，大约15%-35%的患者出现了疾病的复发，也就是耐药了。 2016年4月份，权威的JAMA杂志发表了一份临床数据：205名使用Keytruda有效的恶黑患者，经过21个月的随访，74%的患者依然有效，耐药的比例在26%。 2016年7月份，全世界最权威的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果：42名PD-1有效的恶黑患者，经过长期随访，有15名发生了耐药，耐药比例在35%。 那么，问题就来了，PD-1耐药之后该怎么办？   针对PD-1耐药，抗癌新药CMP-001崭露头角   正在召开的美国癌症研究协会年会（AACR）上，一个全新的抗癌新药-CMP-001吸引了全世界的关注，初期临床数据显示：对于PD-1无效或者耐药的患者，使用CMP-001联合PD-1抗体，有效率高达22%，包括部分患者肿瘤完全消失。 CMP-001是一种Toll样受体9（TLR9）的激动剂，能够跟TLR9结合，激活不成熟的pDC细胞，让它们产生大量的细胞因子，促使免疫系统更好的识别肿瘤，从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，是一个全新抗癌机理的药物。不过，跟一般的药物不同，CMP-001使用的时候需要直接注射到肿瘤中。 这个临床试验一共招募了85名PD-1治疗无效或者复发的恶黑患者，同时使用CMP-001和PD-1抗体Keytruda治疗。注意，一半的患者都接受过至少两种系统治疗，包括PD-1抑制剂，属于重度难治的肿瘤患者。 在可评估的69位患者中，15位患者肿瘤明显缩小，客观有效率高达22%，其中包括2位患者肿瘤完全消失。值得一提的是，在部分患者中，不但接受注射的肿瘤缩小，未接受注射的部位以及淋巴结、肝脏和脾脏的转移瘤也会缩小。具体数据如下： 下面，我们再来看两位患者的例子： ‍第一位患者，头上有个很大的肿瘤，确诊之后首先使用了PD-1抗体Keytruda治疗无效，接下来参加了Keytruda+CMP-001的临床试验，可以清楚的看到：经过三个月的治疗，肿瘤明显缩小；经过六个月的治疗，头部肿瘤完全消失了。 第二位患者，先后使用过PD-1抗体、靶向药Aflibercept、白介素2、CTLA-4抗体治疗，最终肿瘤还是转移到了双肺，经过Keytruda+CMP-001治疗48周之后，肿瘤明显缩小。   重要提醒   1：CMP-001也是出于临床试验阶段的药物，并没有上市，只有通过临床试验才有机会使用。 2：PD-1抗体并不是万能神药，即使有效了也是有可能会耐药的，现在大家也都在积极探索对应的策略，期待有更多的临床数据。   参考文献： [1] Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9. [2] […]

  对于没有基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线化疗的有效率大约在30%左右，二线化疗的有效率打一点折扣，大约在20%左右，而三线及三线以后的化疗方案，有效率一般都在10%以下——根据2009年发表在《JTO》杂志（国际肺癌联合会官方杂志）的估计，晚期无基因突变的非小细胞肺癌患者，接受三线化疗的有效率徘徊在3%-9%。 近期，国外多个研究团队报道，一线、二线、甚至三线化疗失败后，接受PD-1抗体治疗，假如PD-1抗体治疗失败（一种是压根就没起效过，一种是曾经有效后来也耐药了），再重新用化疗，似乎有效率比传统统计数据高不少。 上个月，日本的Hiroshi Soda教授就报道了两例典型病例。   第一例：晚期低分化非小肺癌   一个66岁的女性患者，晚期低分化非小细胞肺癌，无EGFR和ALK基因突变，接受了顺铂+吉西他滨、多西他赛治疗后疾病进展。这时候肿瘤的大小是2.8厘米。 三线接受的PD-1抗体O药治疗，打了六针O药后肿瘤增大，但是肿瘤标志物下降，主管医生认为或许有假进展的可能性，因此又给她打了3针O药，复查CT，肿瘤继续增大，这时候肿瘤的大小已经是5.5厘米，几乎是翻了一倍；而且患者咳嗽、呼吸困难症状也加重了。 因此，主管医生换成了替吉奥（S-1）口服治疗，服药6周后，患者的肿瘤明显缩小，达到了部分缓解，肿瘤的大小是2.0厘米，缩小了64%。 下图分别是接受PD-1抗体治疗前，停用PD-1抗体时（也就是接受替吉奥治疗前）、接受替吉奥治疗6周后，患者胸部CT，清晰地展示了肿瘤大小的变化过程：   第二例：晚期肺腺癌   一个75岁的男性患者，确诊为晚期肺腺癌，接受了顺铂+培美曲塞、多西他赛、替吉奥治疗，均失败以后，这时候肿瘤大小是4.5厘米。 随后，开始接受PD-1抗体O药治疗，之前三套化疗方案治疗失败，这个案例中的O药其实已经是4线治疗了。用了6针O药以后，患者的肿瘤增大到了7.5厘米、肿瘤标志物升高，因此医生判定O药无效。 换成了5线治疗：卡铂+白蛋白紫杉醇。化疗后1个月，患者的肿瘤标志物降至正常，同时肿瘤逐步缩小，两个疗程的化疗结束，患者的肿瘤缩小到了2.5厘米，缩小了66%，达到了部分缓解。   咚咚点评   患者四线、五线接受化疗，居然还能让肿瘤缩小超过60%，实属难得。 事实上，目前已有三项规模不一的回顾性研究，统计接受过PD-1抗体治疗后的晚期非小细胞肺癌患者，再次接受化疗的有效率，这些研究纳入的病人分别是32人、28人和67人，PD-1抗体失败以后的化疗，已经是三线、四线、五线甚至更多线以后的挽救治疗了，但是有效率据统计徘徊在25%-39%，几乎达到了一线化疗的有效率。 因此，不少专家提出了众多的假说来解释这种“PD-1抗体似乎增敏了化疗”的现象，目前尚未取得共识——但是，对于广大病友而言，到底是什么原因又有什么重要的呢。 重要的是，万一尝试了PD-1抗体，不幸失败了，化疗还是一条不错的退路！ 参考文献： [1]Girard N, Jacoulet P, Gainet M et al. Third-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: Identifying the candidates for routine practice. J Thorac Oncol 2009; 4: 1544–9 [2]Remarkable […]

  随着PD-1抑制剂的相关研究不断深入，这类药物的适应症越来越广。 适用的癌种越来越多，从恶性黑色素瘤到非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞癌、Merck皮肤癌、肾癌，一直到所有的MSI-H的实体瘤…… 适用的情形也越来越靠前，从其他治疗均失败的末期癌症患者，到未经其他治疗的晚期癌症的一线治疗，一直到手术或根治性放化疗后的辅助治疗…… 形势一片大好，但是“时刻保持冷静”的科学家，及时提出了一个相当严肃又十分有趣的问题： PD-1抑制剂等免疫治疗，总体有效率并不高，对于接受了这类免疫治疗的病友，假如治疗无效，会不会影响该患者接受化疗等传统治疗的疗效？ 这是一个非常有意义的重大问题。比如，在晚期尿路上皮癌中，传统的化疗是铂类联合吉西他滨（或者铂类联合紫杉醇）。一般第一套化疗方案的有效率大约在50%左右，第二套方案的有效率低于20%——因此，化疗和化疗之间存在着“交叉耐药”，也就是说对铂类+吉西他滨化疗无效或耐药的病人，大部分病人对铂类+紫杉醇也是无效的。 目前，PD-1抑制剂，K药、O药、T药均已批准用于晚期尿路上皮癌，不过其有效率大致徘徊在20%左右，不管是一线使用还是二线使用，不过免疫治疗一旦起效，其疗效维持的时间会更久。那么，现在摆在晚期尿路上皮癌患者面前有两种选择：   首选PD-1治疗，有效率约20% 假如十分幸运地起效了，那么疗效可以长期维持，但是这个幸运儿的比例有点略低。 而且有一个担心，那80%对PD-1抗体无效的病人，后续接受化疗，会不会影响化疗的疗效。按理，晚期尿路上皮癌患者，接受的第一套化疗方案的有效率应该有50%左右；那么，对于这些对PD-1抗体治疗无效或者曾经有效，后来耐药的病人，再接受化疗（对于这部分病人而言，其实是第一次接受化疗），有效率是否依然能达到50%左右？   首选化疗，有效率约50% 化疗无效的病人，再选择免疫治疗。这种情况下，第一套化疗的有效率虽然高一些，但是疗效持久性不如免疫治疗。     这是一个令人纠结的问题。不过近期欧洲泌尿杂志发表了一项有趣的研究结果：入组了28名晚期尿路上皮癌患者；分成A、B两组，各14人。 A组：先接受PD-1，后接受化疗；B组：先接受化疗，后接受免疫治疗，免疫治疗失败后再接受另一套化疗。 结果发现，A组中，64%的患者部分缓解，21%的患者疾病稳定——这个数字和既往未经过免疫治疗、直接用第一套方案化疗的病友疗效数据基本相当，甚至还有更好一点的趋势。 以下是其中一位对PD-1抗体治疗无效，换成化疗有效的病友的典型CT图像： B组中，患者首先接受的是化疗，有效率为57%。然后接受PD-1抗体治疗，无效后，又换用第二套化疗方案治疗，有效率为21%，疾病控制率为71%——第一套化疗方案有效率57%，第二套化疗方案有效率21%，也是符合历史数据的。 以下是B组一位典型病人的CT图像： 综合上述数据，我们似乎可以得出如下这样的结论：PD-1抑制剂这种免疫治疗，与化疗无交叉耐药性。对PD-1抑制剂无效的病友，依然可以从化疗等传统治疗中获益；甚至经过PD-1抑制剂治疗后，部分病人对化疗等传统治疗更敏感，有效率更高了，不过这一点仍需要更大规模的数据来支持。 参考文献： Response Rate to Chemotherapy After Immune Checkpoint Inhibition in Metastatic Urothelial Cancer. Eur Urol. 2017 Sep 13. pii: S0302-2838(17)30715-7.

  人体的免疫系统，可以分成两个互相配合的部分：天然免疫、适应性免疫（后天免疫）。 ‍天然免疫系统（innate immune system）是与生俱来的，人出生的时候大部分天然免疫系统的零部件已经基本成型，比如人体的皮肤可以阻挡大部分入侵的外来物质，比如人体的中性粒细胞会在绝大多数微生物入侵时第一时间赶到，并在被感染的局部发动炎症反应（这就是为什么病友打完化疗，主管医生都要让你复查血常规，要关注白细胞尤其是中性粒细胞的数量，因为这是人体对付大多数微生物入侵的、冲在最前面的免疫战士）。 天然免疫系统，优势就是广谱，反应迅速；劣势就是没有特异性，一旦被激活以后，基本就是“愣头青”一个，冲到主战场，一顿“格杀勿论”，有时候还经常误伤友军。 因此，一直以来，科学家觉得抗癌要靠更高级的经由后天反复磨练而形成的适应性免疫系统（adaptive immune system）。在这个系统里，扮演主角的是淋巴细胞，主要是T细胞和B细胞，这些细胞被激活后，能特异性地识别到底哪里有、哪些是入侵的敌人，分析清楚敌情，并根据敌人的体貌特征、战斗力情况等综合情报信息（注意：这些复杂的情报信息里很大一部分原始资料，是要靠天然免疫系统来采集的），给予精准而恰如其分的打击。 适应性免疫系统的优势就是精准打击并且能形成记忆力（下次再有同样的敌人来犯，分分钟组织力量团灭敌人），缺点就是面对初次来犯的敌人反应慢，而且经常被更狡猾的癌细胞所欺骗和蒙蔽。 一直以来，肿瘤免疫治疗都围绕着如何重新激活和训练适应性免疫系统来抗癌，比如PD-1/PD-L1抗体主要是激活已经奄奄一息的T细胞，CTLA-4抗体主要是招募和训练更多的抗癌T细胞，免疫细胞治疗也是在体外改造和激活T细胞然后回输……总而言之，我们对天然免疫系统关注太少，“小瞧了它”！     事实上，如果想办法激活天然免疫系统，也是可以抗癌的。最近，一家名叫Idera Pharmaceuticals的公司研发了一款TLR9激动剂，IMO-2125，这个药物能够唤醒和激活天然免疫系统，从而配合PD-1抗体、CTLA-4抗体等作用于适应性免疫系统的药物，更好地发挥抗癌功能。 公司启动了一项I/II期临床试验，入组的全是对PD-1抗体或者PD-L1抗体无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色瘤病人，采用IMO-2125单个病灶内注射+CTLA-4抗体（伊匹木单抗）静脉注射，联合治疗。 对于PD-1抑制剂治疗无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色素瘤，单独接受CTLA-4抗体治疗，有效率大约是10%-15%，这是既往大规模数据所反复证实的。 加上这个IMO-2125后，共入组了不同剂量组的14名病友，至少8位病友有效，肿瘤缩小超过30%，其中1位病友肿瘤完全缓解，截止目前依然有7名病友疗效继续维持——这个成绩是明显好于单独使用CTLA-4抗体的，下图是每一位病友详细的治疗情况示意图： 下图是那位幸运的达到完全缓解的病友用药前后的CT片子：2016年3月，在接受治疗前，该病友皮下有一个肿瘤（左上图中橙色箭头），胸膜下、肺内及纵膈内有多个肿瘤（左图中红色箭头），医生在他最表浅的、皮肤下的肿块内注射了IMO-2125，剂量是8mg/kg，同时给他静脉注射了伊匹木单抗，剂量是3mg/kg——到2016年8月复查，全身各处的肿瘤，完全消失了！