免疫疗法仅对12.5%患者有效！免疫“冷”肿瘤待破-咚咚肿瘤科

免疫检查点阻断(ICB)疗法彻底改变了癌症治疗方案，并将免疫疗法确立为癌症管理的支柱。然而，ICB疗法的成功取决于高肿瘤突变负荷(TMB)和免疫细胞浸润的存在。因此，ICB疗法对绝大多数缺乏可靶向肿瘤特异性突变和/或足够水平的肿瘤浸润淋巴细胞的免疫“冷”肿瘤基本上无效。

ICB治疗仅对12.5%患者有效

事实上，最近的一项研究表明ICB治疗仅对12.5%的患者有效。

2011年美国癌症患者符合检查点抑制剂药物资格的估计百分比为1.54%（95%CI，1.51%-1.57%），估计到2015年增加到26.86%（95%CI，26.75%-26.98%）和2018年43.63%（95%CI，43.51%-43.75%）（图1）。截至2018年，对资格估计贡献最大的适应症包括NSCLC（21.48%）、肝细胞癌（4.95%）和SCLC（3.79%）（图2）。

图1 可能受益于检查点抑制剂免疫学药物并对其产生反应的美国癌症患者百分比（2011-2018）

2011年，当Yervoy（伊匹木单抗）被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤时，检查点抑制剂药物反应者的估计百分比为0.14%（95%CI，0.13%-0.15%）（图1）。估计有反应的人数缓慢增加，直到2015年Opdivo（纳武利尤单抗）和Keytruda（帕博利珠单抗）被批准用于NSCLC，当时为5.86%（95%CI，5.80%-5.92%）。此后，该估计值在2018年稳步上升至12.46%（95%CI，12.37%-12.54%）。截至2018年，对反应估计值贡献最大的适应症包括NSCLC（7.09%）、肾细胞癌（1.02%）)和黑色素瘤(0.92%)(图2)。

例如，PD-L1大于50%的NSCLC的缓解率远高于PD-L1在0%和50%之间。然而，估计2018年美国死于PD-L1介于0%和50%之间的NSCLC的人数大约是PD-L1大于50%的NSCLC的3倍，以及发展和死亡的绝对人数来自PD-L1在0%和50%之间的NSCLC是推动获益的因素。

图2 2018 年美国癌症患者有资格接受检查点抑制剂药物和反应的百分比（按癌症类型）

2011年FDA批准的检查点抑制剂药物的获益百分比与癌症百分比的比率为0.09，2014年达到峰值0.32，2018年估计为0.28（图3）。

图3 2011-2018年FDA批准检查点抑制剂药物的获益百分比与癌症百分比

检查点抑制剂药物应用越来越普遍，研究者估计美国癌症患者可能有资格使用此类药物的比例约为44%，而大约13%对这些药物有反应。这些估计值虽然不大，但优于其他类别的肿瘤药物估计值，例如基因组靶向疗法（估计仅4.9%的癌症患者受益）。

免疫“冷”肿瘤待破

因此，迫切需要更有效的免疫治疗策略来治疗免疫“冷”肿瘤。

最近，疫苗重新成为治疗或预防复发性癌症的可行选择。在免疫学“冷”肿瘤的背景下，癌症疫苗可以从头启动肿瘤反应性T细胞并扩大现有的肿瘤特异性反应，从而增强肿瘤免疫细胞浸润，从而单独赋予抗肿瘤免疫或促进ICB反应性。

虽然很有希望，但癌症疫苗的成功在一定程度上受到了缺乏合适的方法来在患者体内产生高质量肿瘤特异性免疫的阻碍。尽管创建了许多疫苗接种平台（细菌、病毒、核酸等），但每种方法都有明显的局限性，对于最佳的癌症疫苗接种方法没有达成共识。细菌和病毒载体通常是流行的策略，因为它们能够有效地刺激许多炎症通路。

然而，迄今为止，基于细菌的疫苗在临床试验中的功效一直令人失望，并且一些平台只能微弱地引发肿瘤特异性 CD8+ T 细胞反应。虽然病毒载体在引发反应方面通常是有效的，但在具有预先存在的载体特异性免疫的患者中，以及通过诱导疫苗诱导的限制重复免疫的载体特异性抗体，它们的功效会降低。相比之下，基于 DNA 和基于肽的策略虽然不受载体特异性免疫的限制，但在临床试验中历来证明免疫原性较差。虽然 RNA 疫苗最近在接种传染病疫苗方面取得了成功，但它们在癌症方面的有效性尚不清楚。

最近，一项测试鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)疫苗的I期试验在患者中安全地产生了GUCY2C特异性免疫反应。一项正在进行的IIa期试验正在测试一种基于Ad5.F35嵌合GUCY2C疫苗(NCT04111172)。

还有研究者开发了一种基于腺病毒疫苗治疗方法，腺病毒是一种可以训练免疫系统阻止癌症复发的常见病毒。虽然病毒方法可以促进高效的免疫反应，但效果通常不会持续很长时间。因此，通常需要加强剂来产生最佳免疫反应。然而，腺病毒增强剂并不是特别有效。为了保持已启动的免疫系统对抗复发性癌症，需要一种不同类型的增强剂。

研究人员转向基于细菌的疫苗方法，使用改良形式的单核细胞增生李斯特菌，这是通常在受污染的食物中发现的细菌种类的一部分，可导致感染李斯特菌病，不会使老鼠或人生病。与腺病毒方法不同，李斯特菌疫苗不会产生强烈的免疫反应，而是增强已经存在的反应。

当科学家们使用基于腺病毒的疫苗来启动小鼠的免疫系统，然后提供基于李斯特菌的增强剂时，攻击癌症的免疫细胞增加了15倍。研究人员目前正在制造疫苗，并打算明年开始患者登记。

希望这些结果将激励研究人员开发出比目前更多癌症患者受益的药物。

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