PD-1/PD-L1病例

确保安全,锁定神效:四类基因突变,帮你精准使用PD-1!

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做基因检测不就是为了寻找靶向药么,为啥接受PD-1抗体治疗前也要做基因检测,不会是为了骗钱,过度医疗吧?

这是很多对免疫治疗一知半解的癌友,共同的疑惑。

当然,有一小部分对PD-1抗体相关知识比较熟悉的“老司机”可能知道,TMB检测对预测PD-1抗体疗效至关重要(详见:精准预测免疫治疗效果:TMB彻底火了!),因此使用PD-1抗体前最好先检测一下TMB。

但是,这种认识也是不全面的。事实上,存在4大类不同的基因突变,可能与PD-1抗体使用的方方面面相关。今天,咚咚就给大家全面总结一下。

 

PD-1敏感基因:携带这类基因突变,使用PD-1有神效

 

截止目前,已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关,其中包括不少与DNA修复相关的基因,比如BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI相关基因等。

MSI大家都比较熟悉了,新读者可以看这篇:什么?有些癌症是可以遗传的!

POLE这个基因咚咚也做过详细的科普,详见:肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!

PRBM1这个基因,大家可能比较陌生,再给大家讲一讲:

2018年年初,著名的《科学》杂志正式发表了一篇重磅的研究论文。科学家们找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本,进行了详细的分析:PD-L1表达、用药剂量、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素,发现在治疗有效组和无效组,没啥区别。然后,他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序,发现治疗有效组和无效组,PBRM1失活突变的比例,差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1失活突变,而无效组只有23%。

接着,科学家又找了另外一个63人的队列,一模一样又做了一遍,结论如出一辙的:治疗有效组63%的患者携带PBRM1失活突变,而无效组只有21%的患者携带该突变。

如果把两组数据,汇总在一起分析:携带PBRM1失活突变的肾癌患者,PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%;而PBRM1基因无突变的患者,PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多!携带PBRM1失活突变患者的中位总生存期,也是野生型患者的数倍。

事实上,PBRM1基因突变在肾透明细胞癌中并不少见:超过40%的肾癌病友都有基因突变。而其他肿瘤中,根据大规模基因组测序数据,PBRM1以及与之相关的SWI/SNF染色体重构复合物相关基因突变发生率在20%左右。

因此,有一些潜在的可能获益的病友,只是绝大多数病友并未注意到这几个PD-1抗体敏感基因突变。

 

 

PD-1低效基因:携带这类基因突变,使用PD-1疗效大打折扣


这个世界上有好事,就是坏事。存在对PD-1抗体敏感,疗效神奇的好基因;自然,也有一些不好的消息。越来越多的研究提示:EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等,会导致PD-1抗体疗效大打折扣。

EGFR、ALK、MET等驱动基因突变,导致患者对靶向药敏感,对PD-1抗体不敏感,这一点咚咚已经反反复复强调,这里不再进一步展开。参考:权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展

STK11这个基因,不少病友是陌生的,我们再展开科普一下。2017年的美国肿瘤学年会上公布的数据,研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗的效果:KRAS和STK11都突变的患者,使用PD-1抗体的有效率只有9.1%;KRAS和TP53都突变的患者,使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。从这个对比中,我们发现STK11是给接受PD-1抗体治疗的患者拖后腿的“坏突变”。

此外,JCO杂志报道过一组接受PD-1抗体和伊匹木单抗联合治疗的数据,7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者,无一例外对双免疫治疗无效。

 

 

PD1耐药基因:携带这类基因突变,使用PD-1天然耐药


携带PD-1敏感突变的患者,疗效超级棒;携带PD-1低效突变的患者,疗效大打折扣。

但是,还有一类基因突变,更狠毒。携带诸如JAK、B2M等抗癌免疫反应链条里核心元件缺失突变的患者,那几乎注定对PD-1抗体是无效的。

JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作,因此这两个基因要是缺失突变,很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。

今年年初,JCO上一篇研究PD-1抗体治疗经验的文章,给出了这样的数据:本次研究中,发现了1名JAK2缺失突变的病友,接受PD-1抑制剂治疗,的确是无效的。

另外一篇《肿瘤探索》杂志上的案例:23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变;16例错配修复缺陷的直肠癌患者中,1例有JAK1/2失活突变;两者虽然都有较高的突变负荷,但PD-1抗体治疗均无效。

而去年的NEJM文章深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者,发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。

 

 

PD-1爆发进展基因:携带这类基因突变的患者,使用PD1抗体可能疾病大爆发

 

 使用PD-1抗体后,不仅无效,反而帮了倒忙,导致疾病爆发进展。这方面,主要是法国的专家做了大量的工作。

法国的R.Ferrara教授(也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授之一)汇总了法国5大医学中心,从2012年11月到2017年3,接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子,可以计算出肿瘤生长的速度。

 

R. Ferrara教授对肿瘤爆发进展的定义是:接受PD-1抗体治疗后,肿瘤生长的速度加快了至少50%。

 

一共研究了242名患者,64%为男性,一半患者年龄大于65岁,51%为吸烟者,63%为肺腺癌,19%的患者有KRAS突变,2%的患者有EGFR突变,2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%,中位总生存时间为13.4个月,64%的患者有肿瘤生长速度减慢,16%的患者(40名患者)用了PD-1抗体后,肿瘤生长速度增快超过了50%,符合爆发进展的标准。与没有爆发进展的病友相比,那40名被鉴定为“爆发进展”的病友,生存期明显缩短(3.4个月 VS 17个月,p< 0.001)。

美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。

 

A.K. Singavi教授对肿瘤爆发进展的定义是:1. 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT,就出现了疾病进展;2. 肿瘤大小增大了50%;3. 肿瘤生长速度增快了2倍以上

 

他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者,其中4位有足够的组织标本进行基因分析。结果发现:MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因(CCND1, FGF3, FGF4, FGF19)扩增,是最常见的基因变异。

A.K. Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位(4%)患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位(4%)患者携带EGFR基因扩增、有25位(4%)携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗:

 

○  3名MDM2/MDM4扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,2名出现了疾病爆发进展。

○  2名EGFR扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,1名出现了疾病爆发进展。

○  7名11号染色体13区扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,3名出现了疾病爆发进展。

 

后面研究揭示,MDM2高倍扩增(大于7倍)才有快速进展风险。而且,这类患者使用联合方案,如化疗联合PD1抗体,靶向药物联合PD1抗体,可能会抑制肿瘤爆发进展。

当然,目前爆发进展的具体机理我们还不清楚,而且对爆发进展的定义和真伪也存在争议,但是为了自己的安全,如果恰好携带这些突变的患者,使用PD-1抗体,还是要格外小心。

 

 

这么多基因,要怎么检测呢?好消息是,目前大多数大型第三方检测公司推出的TMB检测,已经把上述所有基因一起囊括在里面。只要做了TMB检测,上述的4大类基因也就一网打尽了,这也是为何TMB检测那么贵的原因之一。

 

 

癌友们需要做的是,在拿到TMB检测报告的时候,不要简简单单看一下TMB的数值就完事了,也要认真分析一下报告里提到的其他基因,看看有没有本文提及的4大类基因中的某一个:是坏基因,还是好基因?是爆发进展基因,还是PD1神效基因?——好好研究一下吧。

 

 

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

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