当前位置: 首页细胞治疗正文

免疫疗法:杀手T细胞不给力?树突状细胞来助攻

作者:小D|2020年11月18日| 浏览:1149

癌细胞像打不死的小强一样,经常狡猾地逃过人体免疫系统的监视和攻击。比如,PD-1/PD-L1阻断剂疗法要起效,依赖于肿瘤微环境里的杀手T细胞。如果杀手不给力怎么办呢?别急,免疫系统还有神助攻——树突状细胞,经过免疫调控疗法后,可以协助杀手细胞们完成任务。

免疫疗法要起效,杀手T细胞很重要

正在风靡的PD-1/PD-L1阻断剂免疫疗法对很多癌症都显示出一定效果。这种疗法不是用药物直接杀死肿瘤细胞,而是通过唤醒免疫系统里沉睡的杀手T细胞,让杀手们更好地执行杀灭肿瘤细胞的任务。

PD-1/PD-L1阻断剂杀伤肿瘤作用机制示意图

图片改编自National Cancer Institute[1] 

 

PD-1本是杀手T细胞的“刹车”机制,杀手太厉害,不能不受管制,以免误伤自身。而正是这一点被狡猾的肿瘤细胞利用:杀手T细胞本来接到了来自细胞表面受体(T cell receptor)的指令,准备执行任务;但肿瘤细胞用自己的PD-L1去结合T细胞表面的PD-1,将之”封印”。PD-1/PD-L1阻断剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合,解除杀手细胞的封印,好让它们重新执行任务,消灭肿瘤细胞。

但不幸的是,很多病人要么一开始就对此疗法没有反应(原发性耐药),要么一开始有反应,用了一段时间后失效了(获得性耐药)。为什么呢?有时候这是因为肿瘤微环境里,杀手T细胞太少了。所以,如何增加肿瘤微环境里的杀手T细胞数量,成了解决耐药性的迫在眉睫的问题。

T细胞不给力?树突状细胞来助攻

怎样才能动员更多的T细胞去肿瘤那边执行任务呢?免疫系统里,T细胞还有很多小伙伴,树突状细胞就是其中一种,在血液里和组织里都能发现它们的身影。人们发现,直接刺激T细胞不管用的话,可以请小伙伴来帮忙。通过免疫调控疗法可以动员树突状细胞,然后树突状细胞可以动员杀手T细胞们去肿瘤微环境执行任务。树突状细胞有好几种,我们已知的神助攻是表达Batf3的传统1型树突状细胞(cDC1)。

树突状细胞(蓝色)对T细胞(黄色)说:

“喂,伙计,快起来干活了!”

来源:Science[2]  

 最新的研究发现,要有效动员树突状细胞和T细胞,得经过组合式免疫调控疗法(in situ immunomodulation, ISIM)才行[3],包括三步:

1. 量变——增加树突状细胞的数量。首先用到的药物是Flt3配体(Flt3l),这是一种能够促进树突状细胞增殖的细胞因子,可以让肿瘤微环境里、血液里和淋巴结里的树突状细胞的数目增加。

2. 质变——促进树突状细胞的成熟。第一步里,虽然树突状细胞的数量增加了,但是它们都是不成熟的细胞,成不了大事。于是,这一步要用到放疗,引起肿瘤细胞死亡,释放大量抗原,促进树突状细胞的成熟。

3. 肿瘤微环境改变。量变和质变后的树突状细胞,装载满了肿瘤细胞抗原,再经过TLR3/CD40激动剂的刺激,开始动员杀手T细胞到肿瘤微环境里。具体来讲,这些树突状细胞能迁移到肿瘤附近的淋巴结,在那里传消息给T细胞:敌人太多,赶紧振作;并且帮助T细胞增殖和成熟,为马上面临的大战做准备。接着这些T细胞大部队向肿瘤进军,杀灭肿瘤细胞。

组合式免疫调控疗法:

原位和远端肿瘤都有效!

经过Flt3l-化疗- TLR3/CD40的组合式免疫调控疗法,树突状细胞和T细胞这一系列的沟通和动员颇有成效,肿瘤微环境内的杀手T细胞大大增加,肿瘤得以控制。不仅如此,肿瘤微环境内捣蛋的其他免疫细胞(肿瘤相关巨噬细胞,M2 Tumor-associated macrophage,TAM)也减少了。更重要的是,肿瘤细胞和TAM细胞上的PD-L1的表达增加了,整个肿瘤微环境不再对PD-1/PD-L1阻断剂耐药,可以再用PD-1/PD-L1阻断剂,给肿瘤双重打击。

这种疗法可以控制被给药的那个肿瘤,但有时远端还有其他部位的肿瘤,怎么办呢?神奇的是,其他部位的肿瘤也显示出了类似的微环境变化:杀手T细胞增多,捣蛋细胞减少,PD-L1增加。因此,这种组合式免疫疗法的效果是系统性的,不是只局限在被给药的肿瘤。

又耐药了怎么办?重复疗程就行

和世间所有神奇疗法一样,Flt3l-化疗- TLR3/CD40的组合式免疫调控疗法也面临耐药性问题。经过组合式免疫调控疗法的肿瘤,使用PD-1/PD-L1阻断剂,一开始被控制了,但最终肿瘤还是获得了对PD-1/PD-L1阻断剂的抗性,卷土重来。一般这种情况就要考虑其他的疗法了。不过这种疗法的神奇之处在于,耐药不要紧,重复疗程就行。每一次的组合式免疫调控,树突状细胞都会重新装载肿瘤抗原,和附近淋巴结里的T细胞集结通话,指定对策,帮助杀手的训练,再赴战场。因此,不管肿瘤多么狡猾善变,在树突状细胞和杀手T细胞的协同作用下,兵来将挡,水来土掩,一次次挫败肿瘤的复兴计划。

最后,虽然Flt3l-化疗- TLR3/CD40的组合式免疫调控疗法的实验都是以小鼠为模型做的,但这种疗法每一个阶段的用药和治疗都单独经过了临床上的试验,安全性和有效性有一定保证。至于这种组合式免疫调控疗法在肿瘤病人身上表现如何,让我们拭目以待。

参考文献

1.Immune.CheckpointInhibitors-National.Cancer Institute.https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/checkpoint-inhibitors (2019).

2.Mueller, K. L. A dendritic cell target for immunotherapy. Science 346, 597–597 (2014).

3.Oba, T. et al. Overcoming primary and acquired resistance to anti-PD-L1 therapy by induction and activation of tumor-residing cDC1s. Nat. Commun. 11, 5415 (2020).

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 癌度 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
咚咚@你来发临床招募信息了
上一篇

咚咚@你来发临床招募信息了

这些情况请注意!有可能是癌细胞在转移!
下一篇

这些情况请注意!有可能是癌细胞在转移!

阅读相关文章
TOP