如果问肿瘤免疫治疗里，哪种免疫细胞最重要？目前的答案一定是CD8+T细胞。 CD8+T细胞是直接杀伤癌细胞的一线主力，确实是抗肿瘤免疫的关键一环。现有的免疫检查点抑制剂，无论是经典的PD-(L)1、CTLA-4，还是新兴的Lag-3、TIGIT，都是在围绕CD8+T细胞做文章。 然而，抗肿瘤免疫中起关键作用的并不只有CD8+T细胞，今年就有两项研究强调了CD4+T细胞的抗癌作用。从CD4+T细胞入手，或许能产生更新更好的肿瘤免疫疗法。 肝癌免疫治疗效果，CD4+T细胞是关键 肝细胞癌是国内常见的一种恶性肿瘤，预后很差。近些年来，免疫治疗成为肝细胞癌患者的新希望，特别是K药与贝伐单抗组成的“王炸”组合，在肝癌中取得了很好的效果，但并非所有患者都能从免疫治疗中获益。 最新一项研究指出，肝癌患者使用PD-1抑制剂后疗效如何，关键可能在CD4+的辅助T细胞[1]。 研究发现，在肝癌中CD8+CTL的增殖依赖于祖细胞样CD8+T细胞与DC细胞和CD4+辅助T细胞形成的细胞三联体。而在免疫治疗有效和无效的患者间，肿瘤中祖细胞样CD8+T细胞和DC细胞丰度相似，但有效的患者CD4+辅助T细胞明显富集。 目前，研究人员计划找出针对CD4+T细胞的新治疗靶点，以增强PD-1抑制剂的治疗效果。 肿瘤中祖细胞样CD8+T细胞、DC细胞和CD4+辅助T细胞形成细胞三联体 给CD8+T细胞查漏补缺 除了帮助CD8+T细胞激活扩增，CD4+T还可以帮CD8+T细胞查漏补缺，消灭那些能逃避CD8+T细胞的癌细胞[2]。而且，这种杀伤作用十分神奇，只需要肿瘤表面的少量CD4+T细胞，就可以深入敌后杀死肿瘤内部的癌细胞。 在肿瘤和免疫系统的对抗中，下调呈递抗原的MHC-I类分子是逃避CD8+T细胞免疫监视的一个常见策略，而CD4+T细胞所针对的就是这类具有免疫逃逸能力癌细胞。 研究发现，在肿瘤和正常组织的边界处，一些基质细胞或被CD4+T细胞募集而来的髓系细胞，可以绕过MHC-I类分子，通过MHC-II类分子将肿瘤抗原呈递给CD4+T细胞。而后CD4+T细胞进一步激活单核-巨噬细胞，在肿瘤中诱导炎症风暴，杀死肿瘤。 在小鼠黑色素瘤模型中，虽然过继的CD4+T细胞不会像CD8+T细胞一样大量增殖，但仅需少量CD4+T细胞就可以产生与CD8+T细胞相近的肿瘤控制效果。 研究人员也计划一步研究他们发现的这一现象，希望能从中开发出新的免疫疗法。 肿瘤表面的CD4+T细胞通过单核-巨噬细胞诱导炎症，杀伤肿瘤 其实，除了CD4+T细胞和CD8+T细胞，人体中参与抗肿瘤免疫的免疫细胞还有很多，比如NK细胞、NK-T细胞、巨噬细胞等等，这些丰富的免疫细胞也为我们对抗肿瘤提供了庞大的武器库。随着我们对肿瘤免疫的不断研究，这些不同的免疫细胞或许都能帮助我们对抗癌症。 参考文献： [1]. Magen A, Hamon P, Fiaschi N, et al. Intratumoral dendritic cell–CD4+ T helper cell niches enable CD8+ T cell differentiation following PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma[J]. Nature Medicine, 2023: 1-11. [2]. Kruse B, […]
对于癌症患者来说，化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗被寄予厚望，尤其是没有检测到驱动基因突变从而没有靶向药可用的癌症患者。对这类患者而言，免疫治疗似乎是他们最后的希望，如果免疫治疗无法有效发挥作用，那么只能依赖传统的化疗和放疗等，患者的预后可能就不太理想。 在网上搜索时，人们会看到各种标题党式的文章，声称已经找到了免疫治疗奏效的秘诀，宣称某种方法非常有效等。然而，这些结论往往都是相对片面的。最近，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发布了一项研究，该研究表明人体免疫T细胞存在多种状态，在某些状态下，它们无法有效杀死癌细胞。 多种癌症的T细胞图谱揭示了肿瘤微环境的复杂 该研究包括16种癌症类型和多种RNA测序数据的集合，绘制了迄今最详尽的肿瘤微环境中T细胞异质性图谱。该图谱能揭示这些免疫细胞的表型状态及其相对比例，这些比例对免疫治疗的有效性具有重大影响。 此外，研究揭示了一种以前未被描述过的T细胞应激反应状态（TSTR）。这些T细胞在早期的研究中常被忽视，但实际上它们构成了一个独立的群体，就像压力过大的人工作效率下降一样，这些压力过大的免疫细胞的抗癌能力降低了。 “躺平的”免疫细胞 看看研究的图示，尽管它看起来很美，但这并不是世界名画。这是肿瘤微环境中免疫T细胞的高分辨率空间分析图像，其中处于应激反应状态的T细胞用白点标记。这意味着压力过大的免疫T细胞数量相当多。这些TSTR细胞的特征是热休克蛋白高度表达。那些对免疫治疗没有反应的癌症患者，其CD4+和CD8+ T细胞中，这些压力过大的T细胞比例显著提高，这意味着这些T细胞可能是造成免疫疗法无效的重要因素。 我们输注PD-1/PD-L1抑制剂，有时还得结合化疗并承受其不良反应，都是希望治疗能产生效果。然而，影响免疫治疗起效的因素繁多。通过上述讨论，我们了解到肿瘤病灶中的免疫细胞是多样的，这种多样性可能推动了肿瘤的发展，或影响了患者对免疫治疗的应答。 比如，这些“压力过大”免疫T细胞，就像是流行词汇“躺平”一样，从击杀癌细胞的主力军变成了摸鱼捣乱的角色。但目前我们还不清楚这些免疫细胞为何“躺平”，以及这些“躺平”的免疫T细胞如何与其他细胞交流，影响整体治疗效果。这些研究的进展将为癌症治疗带来新的启示。 讨论和分析 在这里要提醒大家，对治疗不要钻牛角尖，不要过于执着于特定的治疗方式，比如常常懊恼：“为何他人用药有效，而我无效？”治疗效果是多种因素相互作用的结果，如果一条道路走不通，我们可以考虑其他的治疗方法，比如参加新药的临床试验，或许过一段时间后，肿瘤病灶的微环境发生改变，您再进行免疫治疗可能会产生惊人的效果。 对于恶性肿瘤的治疗，没有什么是绝对的，现在无效的药物未来可能会起效，因为那些“躺平”的免疫细胞也许会再次振作起来。 . 参考文献： Linghua Wang, et al., Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance, Nature Medicine (2023).
骨髓中的造血干细胞，一部分在胸腺中发育成T淋巴细胞，一部分在骨髓中发育成B淋巴细胞。 T细胞在体液免疫和细胞免疫均发挥作用，且可分泌淋巴因子； B细胞只在体液免疫发挥作用。人体大多数免疫反应都是由细胞免疫和体液免疫共同完成的。 B细胞和T细胞的发现，被认为是现代免疫学的起点。然而，其发现者 Cooper 和 Miller 却在半个世纪里备受诺贝尔奖的冷落，即便2018年的诺贝尔生理学或医学奖正是建立在其基础之上。 01 T细胞和B细胞 提到免疫系统，相信大家都不陌生，它负责抵御外来病原体的攻击以及肃清人体内变异细胞的反叛，维护我们身体的正常运转。 实际上，人类对于免疫系统的认识经历了漫长的过程. 直到半个世纪前，免疫才真正发展为一门学科，而其中的起始点便是T细胞和B细胞的发现。 图：B细胞3D透视图和人类T细胞扫描电镜图 T细胞和B细胞的作用之重要以及用途之广泛，让它们被发现之后的免疫学研究产生了翻天覆地的变化。 2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了肿瘤免疫治疗方向，而这种治疗的原理正是通过释放被癌细胞抑制的T细胞功能，来达到治疗癌症的目的。 然而，令所有人不解的是，T细胞和B细胞的发现者，Max D. Cooper和Jacques Miller，竟然一直与诺奖无缘。 图：Max D. Cooper(左)和Jacques Mille（右） 免疫系统的发育过程受到精确的调控，它的运转机制也毫不亚于一本情节错综复杂的长篇小说。 由于篇幅限制，今天的文章中我们只详细介绍其中的两种非常重要的细胞，T细胞和B细胞。 02 B细胞和T细胞的发现：伟大的巧合 T细胞和B细胞都是通过精确制导对病原进行打击的细胞类型，但是由于工作机制的不同，它们并不是经常一起出现。 讲一个故事让大家感受一下它们的实力，其中先让B细胞客串一下反派： 一个叫Emily的小姑娘在她5岁的时候得了急性淋巴细胞白血病，她体内肆虐的是一种恶性B细胞。这种病在儿童中比较多见，也有85%的病人在经过两轮化疗之后就可以痊愈，甚至都不需要去做骨髓移植。 可惜Emily不是那幸运的85%之一，她体内的恶性B细胞，甚至躲过了高强度化疗的剿灭。 走投无路的医生和科学家尝试了一种实验性的方法，取出她的T细胞进行改造，然后派它们去她身体里清除了恶性B细胞并守护她至今。 2021年，康复第9年的艾米莉 这便是CAR-T疗法最经典的故事。 这里需要先为B细胞正个名。健康人体内的B细胞并不是坏人，反而是我们免疫系统当中非常重要的组成部分。 B细胞的“B”来源于它第一次被发现的动物器官——鸟类的法氏囊Bursa of Fabricius（并不是”笨蛋”的B，在此要特别提醒看过《工作细胞》的童鞋们），它负责的部分被称为体液免疫，其最重要的功能就是制造抗体。 而T细胞的T来源于它们的主要发育场所——胸腺thymus，在免疫系统中负责的工作被称为细胞免疫。T细胞基本分为两种类型：一种携带CD4分子，被称为辅助性T细胞（Th），也叫做CD4+T细胞，负责帮助其他免疫细胞的工作；另一种携带CD8分子，被称为杀伤性T细胞（CTL），也叫做CD8+T细胞，负责杀死不正常的人体自身细胞。 最早发现B细胞在鸟类的法氏囊中产生的人就是Max D. Cooper。他用鸡做实验，发现切除掉法氏囊并接受X射线照射的雏鸡体内完全没有抗体产生。之后通过切除鸡的胸腺，他又发现了胸腺是T细胞的发生场所。 Jacques Miller的实验动物则是现在都被广泛使用的小鼠。他发现小鼠被切除胸腺之后丧失了对异体器官的排异反应，也由此鉴定出人类最后一个未被认识的器官——胸腺的功能。此后，他鉴定出淋巴细胞分为T细胞和B细胞两个类群，分别源自小鼠胸腺和骨髓。 03 B细胞和T细胞如何在人体内发挥效用？ 作为哺乳动物的一员，人类B细胞的祖先在我们的骨髓里发育分化，经过基因重排等等过程，让成熟的每一个B细胞都带一种能识别不同物质结构的蛋白分子，称为B细胞受体（BCR）。 当有病原入侵我们，遇上带着能识别它的受体的B细胞，这个B细胞就会复制自己，并且制造更多受体（此时被称为抗体）分泌出去，如同拿着匕首的忍者扔出飞刀。 抗体飞出去结合在病原上，可以直接杀死或者帮助其他免疫细胞杀死这些病原。当病原被清除，失去了目标的B细胞大多数会自然灭亡，留下少部分分泌抗体在体内巡逻一段时间。 […]
在几年前的热播电视剧《潜伏》中，我方地下党余则成潜伏在军统天津特务站，伪装成军统特务，与敌方周旋，为我方获取、传递情报，立下了汗马功劳。 在战争中，情报工作一直是重中之重，免疫系统和肿瘤的战争也不例外。在人体中，也存在余则成这样潜伏到敌人内部的「敌后特工」。 近日，麻省理工的Stefani Spranger等人就发现了一种潜伏在肿瘤中的免疫细胞——DC2细胞[1]。这种细胞藏身肿瘤之中，将自己伪装成癌细胞，将癌细胞的抗原信息交给T细胞，帮助T细胞杀伤肿瘤。 免疫系统是我们人体中对抗癌症和病原体的武装力量，它也有自己的情报系统——以树突状细胞（DC）为代表的抗原提呈细胞。它们摄取加工癌细胞和病原体的抗原，再将抗原呈递给免疫系统，或让B细胞根据抗原的样子制造抗体，或激活T细胞，让T细胞按图索骥揪出身体内的「坏蛋」。 DC细胞也分为很多亚型，一般认为抗癌免疫中最重要的是DC1细胞。不过Spranger等人在研究一种能自发消退的小鼠肿瘤时发现，在这种肿瘤里激活T细胞，引起肿瘤消退的「情报员」可能另有其人。 研究发现，这种能自发消退的肿瘤里的T细胞与其它肿瘤里的不同，不会被肿瘤微环境影响进入衰竭状态，而能长期保持功能，最终导致肿瘤自发消退。更关键的是，在DC1缺陷的小鼠中，这种肿瘤里的T细胞同样能保持功能，引起肿瘤自发消退。 是什么在这种肿瘤里持续地激活T细胞？ 自发消退的肿瘤中的DC细胞亚群，紫色即使IFN-1激活的DC2 研究人员通过单细胞测序仔细分析了肿瘤中的DC细胞亚群，常规的几种DC细胞亚群，像DC1、DC2、迁移型DC、单核来源DC等等都存在于这一自发消退的肿瘤之中。除此以外，在自发消退的肿瘤中研究人员还发现了一类特殊的DC细胞。 说它特殊其实也不特殊，这些DC细胞的基本特征与DC2相似，但大量表达了干扰素刺激基因，是被干扰素激活的DC2细胞。此前就有一些研究发现，在病毒感染中，1型干扰素（IFN-1）就会刺激DC2细胞，使其进入激活状态，去激活T细胞[2]。 在IFN-1受体缺陷的小鼠中，研究人员发现，这一肿瘤无法再自发消退了。这证实了被IFN-1激活的DC2细胞是肿瘤消退的关键。 IFN-1受体缺陷小鼠（红色）中，肿瘤不再自发消退 一般认为，DC1细胞呈递抗原的能力要远强于DC2细胞[3]，为何这里反倒是DC2在肿瘤消退中起了关键作用？研究人员发现这两种DC细胞呈递抗原的方式不同。 DC1细胞呈递抗原时是先吞噬癌细胞碎片，消化提取出其中的抗原片段后，将其加载到自己的MHC分子上，再运送到细胞表面呈递给T细胞，而DC2细胞则是完整地摄取癌细胞的抗原-MHC复合物。 也就是说，DC1呈递的是自己的MHC分子+肿瘤的抗原，而DC2细胞呈递的则是肿瘤的MHC分子+肿瘤的抗原。 肿瘤中的DC2细胞，紫色为DC2细胞表面来自癌细胞的抗原-MHC复合物 需要说明的是，这个MHC分子除了呈递抗原外，也是细胞间互相识别的一个关键分子。打个比方的话，DC1是穿着自己的军装去打探情报的，回来时在自己的军装上别上了个敌军的徽章，说敌军长这样。而DC2则是连衣服带徽章全都换成了敌人的，潜伏在敌人中间给T细胞带路，情报准确度自然会大幅提高。 目前，研究人员正在继续研究能否使用IFN-1激活肿瘤中的DC2细胞，让其它的肿瘤也能自发消退。 参考文献： [1]. Duong E,Fessenden T B, Lutz E, et al. Type I interferon activates MHC class I-dressedCD11b+ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8+ Tcell immunity[J]. Immunity, 2021. [2]. Bosteels C, NeytK, Vanheerswynghels M, […]
文章来源：基因药物汇 2021年4月27日，FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法ITIL-168孤儿药称号，用于治疗Ⅱb~Ⅳ期黑色素瘤患者。 自TIL疗法问世以来，其在黑色素瘤领域的研究一直非常活跃，如验证Lifleucel（LN-144）疗效的Ⅱ期C-144-01试验（NCT02360579）等。TIL疗法在黑色素瘤这一对于免疫疗法比较敏感的癌种的治疗中展现出了良好的效果，并在其它各类实体瘤的治疗中展现出了不错的潜力。 TIL治疗黑色素瘤的初尝试：缓解率36.4% C-144-01试验共分为4个队列，其中队列1的患者接受未经冷冻保存的第一代Lifleucel治疗，队列2~4的患者使用经过冷冻保存的第二代Lifleucel治疗；队列3为接受队列2治疗后进展的患者试验性再治疗亚组，队列4中所有患者均为BRAF突变阳性，且均接受过BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗。 根据试验设计，研究者将提取患者病灶内的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）并在试验室内完成扩增和修饰，并通过冷冻保存的方式将制造完成的TIL细胞转运至患者正在接受治疗的地点，进行静脉回输治疗，并立即向患者输注大剂量的白介素（IL）-2。 2020年，研究者曾经公布了C-144-01试验中队列2的研究结果。66例患者均为基线时存在肿瘤负荷高（TMB-H）表现的患者，平均接受过3.3线前线方案治疗。接受Lifleucel治疗后随访18.7个月，患者的整体缓解率为36.4%；其中完全缓解率为3.0%，部分缓解率为33.3%。 此外，还有43.9%的患者保持疾病稳定，疾病控制率为80.3%。中位缓解持续时间尚未达到，其中持续时间最长的患者已经维持临床缓解状态超过了16.9个月。 2021年AACR年会期间，研究者更新了随访28.1个月的最新结果。更长随访期的研究数据显示，Lifleucel治疗的整体缓解率为36.4%，其中包括4.5%的完全缓解和31.8%的部分缓解。 至结果发布时，仍有超过一半的患者保持着临床缓解状态，中位缓解持续时间仍未达到；缓解持续时间最长的患者已经超过了35.2个月。 研究者表示，研究中并未观察到特殊的安全性事件；患者的不良事件发生率随着时间的推移而降低，换句话说，若患者在治疗前期并未发生治疗相关不良事件，那么在随访的后期再次出现新的不良事件的风险也会比较低。 狙击多种实体瘤，TIL疗法试验开启 近几年，基于T细胞的免疫治疗方案取得了前所未有的巨大突破。在血液系统肿瘤的治疗中，多款已经获批上市的CAR-T细胞疗法，展现出的颠覆性疗效为这部分患者开启了一个全新的治疗时代。 根据已经公开的疗效数据，最早获批的三款CAR-T细胞疗法中，Kymriah治疗白血病的完全缓解率能够超过90%，KTE-X19治疗套细胞淋巴瘤的完全缓解率为67%，Yescarta治疗非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率为51%。 CAR-T细胞疗法的另一个重要治疗领域为实体瘤领域。在这一研究领域，我国不仅跟上了世界的步伐，甚至部分超越了其它国家的进度。我国自主研发的CT041是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一，目前公开的治疗胃腺癌及胰腺癌患者整体缓解率为33.3%。 TIL也是一种基于T细胞的细胞免疫治疗手段，并且被认为是一种潜力不亚于CAR-T疗法的新细胞治疗手段。与CAR-T疗法不同，TIL疗法专门提取少部分能够深入肿瘤组织的，对于癌细胞识别能力更强、活性更强的T细胞进行培养，从而得到一批“杀癌”力量更强的细胞制剂。 目前，包括中国在内的多个国家都有TIL项目正在迅速推进。我国的研究进度同样走在世界前列，多项临床试验正在招募患者，广泛覆盖各类实体瘤及各类突变亚型。
正如环境对一个人的影响很大，肿瘤微环境（TME）对肿瘤生长、代谢、转移等有非常重要的影响，甚至影响抗癌药物的治疗效果。近年来针对肿瘤微环境中组分进行肿瘤治疗的研究也逐渐增多。下面就让小编带您认识一下复杂多变的肿瘤微环境，以及如何靶向肿瘤微环境进行抗癌治疗。 肿瘤微环境里的“家庭成员” 肿瘤微环境非常复杂，包含多种细胞和组分。 1） 免疫细胞：T、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、中性粒细胞、髓系来源抑制性细胞（MDSC）等。 2） 基质细胞：癌症相关成纤维细胞（CAF）、周细胞、间充质基质细胞等。 3） 细胞外基质（ECM）和其他分泌分子：生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外小泡（EV）等。 4） 血液和淋巴血管网。 肿瘤常常利用微环境里的细胞和分子，维持一个免疫抑制性微环境，让免疫系统没法消灭它们。要消灭肿瘤细胞，常常得从肿瘤微环境着手。 图1. 肿瘤微环境里的“家庭成员” 靶向肿瘤微环境的各个组分 ——“分而治之” 肿瘤微环境中不同的细胞亚群具有不同的功能，通过多种机制影响肿瘤发展。靶向不同的细胞亚群就需要采取多样的策略，将免疫抑制的微环境转变为不利于肿瘤生长的微环境，控制肿瘤的生长。 一. T细胞 T细胞，特别是杀手T细胞，可谓是抗肿瘤免疫的中流砥柱。目前靶向T细胞的免疫治疗有两种途径，一是通过抑制免疫检查点增强T细胞的抗肿瘤能力，也就是常被提及的PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂疗法，二是通过强化和改造T细胞(嵌合抗原受体CAR-T，或者T细胞受体的基因编辑)来增强其抗肿瘤作用。今天我们主要介绍第一种途径。 1) PD-1/PD-L1抑制剂。这可能是大家最为熟知的免疫疗法。PD-1本是杀手T细胞的“刹车”机制，杀手太厉害，不能不受管制，以免误伤自身。而正是这一点被狡猾的肿瘤细胞利用：杀手T细胞本来接到指令，准备执行任务；但肿瘤细胞用自己的PD-L1去结合T细胞表面的PD-1，将之“封印”。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除杀手细胞的封印，好让它们重新执行任务，消灭肿瘤细胞。 图2. PD-1/PD-L1抑制剂作用机制 目前多款PD-1/PD-L1抑制剂药物都已经被批准用于临床治疗。 2) CTLA4抑制剂是另一增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力的途径。利用单克隆抗体ipilimumab进行CTLA4阻断，在近2000例的临床试验中能够使癌症病人受益，尤其是黑色素瘤病人。 3) 其他靶点。除了PD1/PD-L1/ CTLA4，还有很多免疫靶点，抑制它们可以激活T细胞，帮助杀伤肿瘤，比如LAG3、TIM3、TIGIT等，它们的高表达都与较差的预后有关。相关的抑制剂也都在研发中，不少早期临床试验显示出不错的效果。 二. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 巨噬细胞是我们身体的清道夫，可以吞噬和清除细胞碎片，维持组织稳态和抵御感染。而在肿瘤微环境中，巨噬细胞常常会“黑化”，帮助肿瘤生长和转移，逃避杀手细胞的追杀。这种“黑化”的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。 临床数据显示，TAMs越多，通常病人预后越差，并且TAMs和治疗耐药性也有关系。这表明TAMs可作为预后生物标志物和治疗靶点。 目前靶向TAMs的药物主要是清除肿瘤微环境中的TAMs，或者阻断TAMs的抑制性功能。事实上，巨噬细胞的靶向治疗不仅能够阻断TAM对癌细胞的帮助，而且可以增加向杀手T细胞的抗原呈递，从而增强抗肿瘤效力。 巨噬细胞的靶向治疗研究包括： 1）CSF1R抑制剂，删除TME中的TAMs和/或改变其功能； 2）CCL2或CCR2抑制剂，阻断单核细胞向TME的招募，减少TAMs的数量； 3）CD47/SIRPα复合物拮抗剂，抑制CD47介导的“不要吃我”信号，增强TAM对癌症细胞的吞噬作用； 4）共刺激分子如CD40，TAMs上表达的CD40是T细胞介导的抗肿瘤免疫的重要调节分子，添加CD40可增强T细胞的激活； 5）蛋白PI3Kγ和TREM2的抑制剂，PI3Kγ和TREM2都是TAMs发挥免疫抑制功能的重要调节因子，抑制它们可让TAMs停止“黑化”。 三. 树突状细胞 树突状细胞是免疫系统的信号兵兼教练，可以摄取和处理肿瘤或者病原体等抗原，将抗原递呈给T细胞，并且激活它们。 树突状细胞能帮助诱导出较强的持久性抗肿瘤免疫： 1）在淋巴器官和非淋巴器官之间的迁移能力； 2）交叉呈递肿瘤相关抗原给杀手T细胞，增强抗肿瘤效应； 3）释放趋化因子和细胞因子，调控整体的免疫反应和T细胞招募。 事实上，肿瘤微环境中树突状细胞增加与卵巢癌、肺癌和乳腺癌病人较好的预后具有相关性。所以，树突状细胞可作为令人期待的肿瘤免疫治疗靶点。不过，肿瘤也通过多种机制干扰树突状细胞的功能。 目前靶向树突状细胞的研究旨在增加肿瘤内树突状细胞数量，并恢复其功能。 目前的策略有： 1）使用FLT3L诱导树突状细胞在体内的扩增和存活。FLT3L对树突状细胞的分化和存活是必需的。 2）通过GM-CSF调控树突状细胞的活性，GM-CSF可促进树突状细胞的增殖、成熟和存活。 3）通过树突状细胞疫苗，强化对肿瘤抗原的呈递能力，促进T细胞和NK细胞的招募，从而强化抗肿瘤免疫。 四. 靶向肿瘤相关的间质细胞和血管系统 肿瘤里细胞过度增殖，需要额外的血管来运输氧气和营养，因此可以通过抗血管生成药物靶向肿瘤血管系统来抗癌，比如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、阿帕替尼和安罗替尼等。 细胞外基质由多种大分子组成，包括胶原、糖蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白和蛋白多糖，它们由细胞分泌到细胞外空间。与健康组织相比，肿瘤的细胞外基质的覆盖度、密度和硬度都增加了。肿瘤的细胞外基质不仅为肿瘤生长提供结构上的支撑，而且能调控肿瘤和微环境内的各种细胞，例如，组织内硬度的增加可促进肿瘤细胞的转化，与肿瘤的侵袭和转移有关。相关的靶向药物主要是降解细胞外基质（例如胶原酶或透明质酸酶），或者抑制细胞外基质的合成关键因子（抑制LOX酶）。 总结 肿瘤微环境的靶向治疗一直被认为是非常有前景的抗癌策略。靶向血管系统的药物、免疫检查点抑制剂和T细胞治疗的临床获批让很多病人受益。但是肿瘤微环境因为其复杂和多变性，单一靶向或不足以控制肿瘤的进展，多种方法的联合治疗能够发挥出更好的治疗效果，从而让更多的病人受益。加入癌度App，同病友交流，获取最新抗癌进展。 […]
文章来源：无癌家园 近些年来，“精准医疗”已然成为健康领域里的时髦词汇。那么何为精准医疗？这是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。不仅仅指的是医疗，更凸显“精准”，这种治疗方式，将根据不同个体，真正做到“量体裁衣”！ 而对付癌细胞的嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），是精准医疗模式最典型的代表。 据无癌家园专家表示，最新的CAR-T细胞疗法可利用人体自身的免疫细胞来清除癌细胞，从而实现癌症的治愈。通俗地说，就是把人体自身的免疫细胞抽出来，通过程序编码“改造”后，让它们成为一个个精确的导弹，再注射回人体内，这些导弹就能精准地找到癌细胞，并精准地消灭它们。 单靶点CAR-T面临窘境，双靶点CAR-T应运而生！ 通常情况下，单靶点CAR-T细胞疗法在血液瘤中的疗效显著，这全都得意于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19（只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞），在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。 目前 ，FDA已经批准了四款用于某些淋巴瘤的CAR-T疗法，针对的靶点均为CD19。最近也批准了首个用于多发性骨髓瘤的CAR-T疗法 。 CD19靶点逃逸是复发的主要原因之一，例如，大约一半的B细胞淋巴瘤患者在开始CAR T细胞治疗后六个月内复发，这是由于肿瘤上缺乏CAR T细胞持久性和靶抗原CD19的下调所致。 针对以上问题，双靶点CAR-T应运而生。无癌家园的专家解释道，通俗点讲，目前大多数CAR-T疗法是一个靶点，就像用一只手去抓球极易脱手，而双靶点相当于两只手去抓球，成功率大大增加。 完全缓解率达80%！双特异性CAR-T疗法疗效不俗 2021年AACR会议上，加州大学洛杉矶分校医疗中心的研究人员们公布了一项新的研究成果，双特异性抗CD19 / CD20嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的耐受性良好，临床疗效不俗，引起了巨大的轰动！ 这是首次在患者身上进行测试的具有幼稚记忆T细胞的双特异性CAR-T细胞疗法。研究人员假设这种方法可能会增加患者中CAR-T细胞的持久性和扩增，同时限制由于肿瘤抗原的丢失而导致的复发。 这项试验入组了5例CD19和CD20肿瘤抗原表达均为阳性的B细胞恶性肿瘤患者，这些患者之前平均接受了4种疗法。从每位患者中提取幼稚的记忆T细胞，进行工程改造来表达抗CD19 / CD20 CAR，进行扩增之后回输到患者体内。 研究结果令人惊喜，在中位随访13个月后，5名患者中有4名出现完全缓解，完全缓解率达80%！ 值得一提的是，随访时未达到中位无进展生存期和总生存期，所有反应患者在数据截止时仍具有CAR-T细胞持续性。任何患者中均未出现剂量限制性毒性或神经毒性。所有患者经历1级细胞因子释放综合征，这表明这款双特异性CAR-T疗法的安全性可靠！ 1年总生存率达92.3%，序贯CD19-22 CAR-T疗效卓越 2019年11月14日，国际知名期刊《Blood》在线发表了第一个全球公开发表的儿童序贯CAR-T治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的文章。 此项研究采用CD19-和CD22-CAR-T细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿，达到一年无病生存（LFS）和总体生存率（OS）分别为79.5%和92.3%的卓越疗效，不仅远高于单靶标CD19-或CD22-CAR-T的疗效，而且比其他序贯或“鸡尾酒疗法”的表现更为优异。 这项研究为CAR-T细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法，也是国际上CAR-T细胞治疗白血病方面的突破性进展。 93%完全缓解患者未复发，双靶向CAR-T疗效过硬 在2020年欧洲医学肿瘤学会虚拟大会（ESMO 2020）上，公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据，针对复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。 从更新的数据显示出AUTO3具有积极的安全性和有效性，并且能够有效减低患者的肿瘤复发率。 AUTO3是一款双重CAR-T细胞产品，相较于血液肿瘤的肿瘤细胞中国的祖传靶点——CD19，此款产品还兼具CD22。 通过同时靶向两种B细胞抗原，AUTO3被设计成可最大程度减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而引起的复发。 图片来源：autolus 数据截止到2020年8月13日，此研究中有35例复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受AUTO3输注，以评估其安全性和有效性。 在35例患者中，可评估的有30例，客观缓解率为68%，完全缓解率为54%；在第一天接受pembrolizumab（派姆单抗）预处理（RP2D）的队列中（N=20），客观缓解率为71%，完全缓解率为64%。 血液肿瘤！实体瘤！新型CAR-T疗法通通不放过 除了上述在提到的CAR-T疗法在血液肿瘤方面的突破性临床研究外，目前国内正在积极开展血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床研究。 CAR-T细胞免疫疗法的横空出世使广大肿瘤患者看到了希望，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗将是未来5~10年全球生物制药行业最热门的领域。小编相信在不久的将来，越来越多的临床试验数据将会不断涌现，CAR-T疗法不仅会在血液肿瘤领域大放异彩，在实体瘤方面也会日益彰显其蕴藏的实力！ 参考文献 1.https://www.cancerhealth.com/article/ 2.https://www.nature.com/articles/s41375-020-0792-2
最近有消息传出，CAR-T疗法可能即将在中国获批上市，价格可能或达百万人民币。 CAR-T的价格这么贵，其中的一个原因是它无法大规模制造。为了避免排异反应，目前主流的CAR-T疗法都需要使用患者自己的T细胞，将其分离改造，加上用于识别肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）后，再输回体内用于治疗。 近日，约翰霍普金斯大学的Zhou Shibin团队创造了一种新的免疫治疗方法，不需要从体内分离T细胞，而是使用一种双特异性抗体，一头识别肿瘤细胞，另一头识别并激活T细胞，直接带着人体内的T细胞追杀癌细胞。 根据不同肿瘤的特点，研究人员一共设计制造了3种不同的双特异性抗体，分别用于治疗T细胞肿瘤[1]、TP53突变的肿瘤[2]和RAS突变的肿瘤[3]。 双特异性抗体（红色箭头）引导T细胞攻击肿瘤细胞 1 攻克CAR-T治不了的T细胞肿瘤 说起淋巴系统肿瘤，这是CAR-T的绝对主场。通过靶向CD19、CD20等B细胞谱系特有的标志物，CAR-T对占大多数的B细胞肿瘤都有很好的疗效。不过，还有大约15%的非霍奇金淋巴瘤和20%的急性淋巴细胞白血病是T细胞引起的[4-5]，对这些占少数的T细胞肿瘤，CAR-T就有点无可奈何了。 CAR-T在治疗B细胞肿瘤时，除了恶性的B细胞，正常的B细胞也会一并清除，造成患者的B细胞缺陷。但好在，成熟的浆细胞不表达CD19和CD20分子，患者在CAR-T治疗后依然能保有一定的体液免疫，不会造成严重的免疫缺陷。而类似的方法要是用于T细胞肿瘤，就会导致不可接受的免疫抑制。 为了避免这个问题，治疗T细胞肿瘤必须要靶向T细胞肿瘤所特有，而正常T细胞没有的标志物，比如说特定的T细胞受体（TCR）。 在T细胞发育过程中，TCR的基因会发生随机的重排，以应对可能遇到的各种抗原，一个人的体内大约存在一亿种不同的TCR。而T细胞的恶性肿瘤，最初都来自同一个癌变的T细胞，具有相同的TCR。靶向这一种TCR就能清楚患者体内所有的肿瘤细胞，而不对免疫力产生过多影响。 但用CAR-T来靶向特定TCR的话，T细胞这部分要从患者身体上分离扩增，CAR这部分也要根据患者体内的肿瘤来设计，成本可就太高了。而使用双特异性抗体，只需要制备针对特定TCR的抗体，再将其和具有激活作用的CD3抗体融合在一起，就能带着患者体内的T细胞去猎捕肿瘤细胞了。 为了检验双特异性抗体的治疗效果，研究人给小鼠移植了带有应该标记的恶性T细胞。在小鼠体内，两种靶向特定TCR的双特异性抗体都迅速清除恶性T细胞，显著延长了小鼠的生存期。 靶向特定TCR的双特异性抗体迅速清除小鼠体内肿瘤（中），而无关抗体（左）和敲除肿瘤TCR（右）都使肿瘤未被清除 2 靶向肿瘤中最多的TP53突变 近些年来，靶向治疗彻底改变了癌症患者的治疗，HER2抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等靶向药大大改变了相应患者的预后。不过目前的靶向药都是靶向被异常激活的癌基因，通过抗体或小分子抑制剂去抑制相应致癌蛋白的功能。而对于发生失活突变的抑癌基因，很难通过靶向药恢复它的功能。 不巧的是，肿瘤中最常见的基因突变——TP53突变，就是一种抑癌基因的失活突变。在各种癌症中，TP53突变的发生率在38%~50%不等[6]。TP53突变虽然很难用传统方法去靶向，但却可以把突变的TP53作为一个标志物，用来引导免疫系统的攻击。 TP53突变中，最常见的是R175H突变[7]，也就是175位的精氨酸突变成了组氨酸。在一些人中，这一突变正好会被HLA分子呈递到细胞表面。 研究人员就针对这一突变肽-HLA复合物制造了双特异性抗体，抗体的另一端同样是靶向T细胞上的CD3分子。在小鼠体内，这一双特异性抗体有效地让TP53突变的肿瘤消退了。 双特异性抗体使携带TP53突变的肿瘤消退 3 “不可成药”的RAS也能靶向 RAS是人类发现的第一个癌基因，分布也十分广泛，大约25%的肿瘤中存在RAS基因家族（KRAS、HRAS和NRAS）的突变[8]。虽然RAS突变发现早分布广，但长期以来一直没有针对RAS的靶向药。直到最近，第一种KRASG12C靶向药sotorasib才诞生出来。 RAS中，G12V和Q61L是两种常见突变[9]。研究发现，这两个突变肽段可以被加工呈递到细胞表面，但抗原密度极低。这就对抗体的亲和力提出了很高的要求。为此，研究人员使用噬菌体展示技术筛选出了对这些抗原肽亲和力很高的双特异性抗体。 在体外试验中，这些高亲和力的双特异性抗体缺失可以识别具有相应RAS突变的癌细胞，并引导T细胞将其杀死。在小鼠试验中，这一双特异性抗体也显著延缓了一种白血病细胞的生长。 双特异性抗体延缓了白血病细胞HL-60的生长 参考文献： [1]. Paul S, PearlmanA H, Douglass J, et al. TCR beta chain-directed bispecific antibodies for thetreatment of T-cell cancers[J]. Science Translational Medicine, 2021. [2]. Hsiue E […]
文章来源：与癌共舞论坛 本文作者：Vv ＋ 癌症与免疫系统的关系 20世纪初，Paul Ehrlish即提出”异常胚系”的概念，认为异常胚系即肿瘤细胞，在机体内是经常产生、存在的——简单的说，我们每个人体内都有可能存在肿瘤细胞，由于免疫系统的不断检查和清理，机体才幸免于难。因此，人体的免疫系统是可以识别肿瘤，并对其产生应答的，这个观点引发了人们尝试通过激活免疫系统而达到抗癌的作用。 延伸阅读 肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting）理论认为肿瘤免疫编辑的过程可分为三个阶段：消除、平衡和逃逸。 第一阶段，消除阶段（以前称为癌症免疫监视），由先天免疫系统和适应性免疫系统识别变异细胞，从而杀死这些变异细胞。最近发现的一种先天免疫系统区分自身细胞和变异的自身细胞的机制涉及自然杀伤（NK）细胞，激活受体NKG2D与特定肿瘤细胞表达配体的相互作用，这些配体是由基因毒性应激诱导的，病毒感染或化学介导的转化。此外，CD4+和CD8+αβT细胞分别识别MHC II类和I类分子中的肿瘤特异性或肿瘤相关抗原，B细胞产生识别肿瘤细胞表面抗原的抗体。先天性和适应性免疫机制的识别导致直接杀死肿瘤细胞，产生趋化因子和其他促进杀死肿瘤细胞的因子。如果一些肿瘤细胞在消除阶段没有被杀死，那么这个过程可以进展到第二阶段。 第二阶段：平衡阶段，在这个阶段，肿瘤细胞可以通过不断地变异逃避免疫系统的杀伤，持续存在，在这一阶段，免疫系统因为肿瘤细胞的变异无法完全清除肿瘤细胞，而肿瘤细胞因为免疫系统的杀伤无法显著增殖，免疫压力阻止肿瘤细胞扩张，两者形成了一个动态的平衡。 第三阶段，逃逸阶段（escape），当免疫反应和肿瘤之间的平衡由于免疫衰竭、抑制或肿瘤细胞变异的出现而向肿瘤生长倾斜时开始，肿瘤细胞通过变异成功发展成能够逃逸免疫压力的细胞，该肿瘤细胞在免疫选择下不断地克隆增殖，非免疫原性转化细胞直接进入逃逸期，从而形成临床上可检测到的、逐渐生长的肿瘤。 ＋ 免疫疗法的现状 细胞在癌变过程中，会产生新抗原或过度表达的抗原物质统称肿瘤抗原，并引发一连串的复杂反应。由于肿瘤细胞表达抗原，有别于其他正常细胞，它不仅能引起免疫系统的警觉，诱导免疫应答，也可以应用于诊断和靶向肿瘤的免疫治疗。 基于免疫学的基本原理，近些年来免疫检查点抑制剂（PDL1/PD1单抗、CTLA-4）已经在泛癌种的临床试验和应用中取得了巨大的成功，其他检查点（TIM3、LAG3、TIGIT、VISTA、BTLA）也在积极的研究中。随着免疫学、分子生物学和遗传学的迅速发展，调节肿瘤免疫微环境、新型肿瘤疫苗，细胞因子治疗和细胞治疗等新型免疫疗法越来越被大家关注。以上这些免疫疗法，获益人群仍然受到了极大的限制，只有少部分从中取得了长期的生存改善。 如今，先进的测序技术使科学家们能够对癌细胞进行精确的分析，筛选出具有免疫反应的独特突变，这意味着T细胞精准狩猎癌细胞将成为可能。 首先，癌细胞的突变会让他们无休止的分裂，但这些突变在不同的癌症患者，甚至是相邻的癌细胞之间会有不同，而且不是所有突变都是一回事。同时，癌细胞之间存在着免疫原性的差异，免疫原性强的癌细胞可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答，而那些免疫原性相对较弱的癌细胞则能够逃脱免疫系统选择性的监视。这些差异现象同样可以体现在临床当中，例如不同肿瘤患者对同一方案应答效果的差异；同一个肿瘤患者在治疗的过程中，不同器官、组织对抗肿瘤药物的反应展现出很强的异质性。因此， 为了找到精准的治疗方案，研究人员首先要了解，哪些突变会拉起免疫系统的警报。 癌细胞突变会产生异常蛋白，细胞内蛋白质会不断分解成多肽（peptides），外源多肽只有展示在细胞表面时才会被发现，免疫系统利用主要组织相容性复合体（MHC）分子与多肽结合，并把他们带到细胞表面，不同患者的MHC差异很大，有时候MHC无法与突变的多肽结合，能诱导免疫应答并具有肿瘤特异性的突变多肽被称为新抗原。 这个过程是非常复杂的，涉及到多个环节。 其次，为了找出哪些突变会产生新生抗原，研究人员可以利用测序技术，比较癌细胞和健康细胞的DNA揭示这种癌症有哪些突变，RNA测序则会揭示可能产生哪些异常蛋白，测序还能揭示MHC分子长什么样。此外，结合突变蛋白序列，研究人员能预测细胞会展示哪些新抗原，但这只是故事的一半，因为即使产生了新抗原-MHC复合体，免疫系统还是可能会漏掉他们，无法对威胁作出反应。 最后，是肿瘤免疫效应机制中，免疫应答最关键的T细胞，它是机体发现外源分子的工具，参与抗肿瘤免疫的T细胞亚群主要以CD8+T和CD4+T为主，其中CD8+CTL负责杀伤肿瘤，是肿瘤免疫应答最主要的效应细胞；CD4+Th 细胞发挥抗肿瘤免疫的重要辅助作用。 然而，并不是所有的T细胞都可以有效的识别癌细胞，只有携带正确受体的T细胞才能发现癌症的新抗原，而不同的抗体有成千上万，理解这种差异对开发疗法也很重要，研究人员能对浸润某个肿瘤的T细胞进行测序，由于T细胞非常多样，每个都要用前沿的技术单独测序，这能揭示是否有T细胞携带了正确的受体，发现哪些基因有活性，可知哪些细胞适合攻击。 T细胞、新抗原、MHC之间的相互作用是生物学最复杂的问题之一，更快更便宜的测序技术正在帮助研究人员理解这种相互作用，拼凑起这个复杂拼图。这些信息已经被利用来根据患者自己的免疫系统定制治疗方法。 ＋ T细胞精准狩猎癌细胞，未来可期 根据肿瘤免疫效应和逃逸机制，个性化疗法，目前国外临床试验已经有了一些经典的研究综述。在众多免疫疗法中，Vv比较青睐TILs和肿瘤疫苗，TILs个性化免疫治疗，通过先进的测序技术分析特定的突变信息，可以在具有特异性肿瘤抗原的肿瘤组织中分离出更具有识别和杀伤能力的免疫细胞，相比CAR-T、TCR-T等由血液获得免疫细胞的方法，TILs针对实体瘤具有本质上的优势。同时，疫苗会让机体处于高度戒备状态，所以癌症疫苗能让这种肿瘤的新抗原高度集中，激活免疫系统，让正确的T细胞充满肿瘤环境，激发或增强肿瘤患者的特异性抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、扩散和复发。如果两者可以完美的联合，通过先进的测序技术，精准链接T细胞、新抗原、MHC三者间复杂的关系，或许会带给我们新的惊喜，未来可期！ 参考文献 《医学免疫学》 【NATURE自然科研】
文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：Vv 1978年顺铂被正式获准使用，铂（Pt）作为抗癌药物进入临床，常见的铂类有：顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂。 40多年后，即使在精准医学、靶向、免疫疗法时代的冲击下，铂类药物依然是使用最广泛的抗癌药物之一。 DNA损伤修复功能异常是肿瘤发生发展的重要特点之一，在癌症发展过程中，大多数癌症失去了关键的DDR途径，DNA损伤反应（DDR）为Pt药物敏感性提供了解释。 铂类药物共同的细胞杀伤作用机理：他们可与DNA双链中的嘌呤碱基共价结合，这种共价结合使得DNA双链形成固定的构型，从而产生DNA双链局部变性，若这种损伤不能被有效修复，细胞会通过凋亡或非凋亡途径死亡。 但与此同时，铂类治疗所带来的毒副作用如：脊髓毒性、恶心呕吐、腹泻、肝肾毒性和神经毒性等等，让患者苦不堪言，有些副作用甚至在停药后，也不可逆转。 Pt药物发展史 正如标题所示，今天的主角是人类最广泛应用的化疗药物之一——“卡铂。 由于铂类药物是细胞周期非特异性药物，可作用于细胞增生周期的各个时相，对肿瘤细胞的作用强而快，能迅速杀灭癌细胞，其剂量反应曲线接近直线，在体内能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量增加而提高，血药浓度是影响疗效的最主要因素。 通常情况下，在患者耐受的情况下，要尽可能的把使用剂量提高。 如今，这位抗癌药中的老干部也开花了，最新的一则来自《Cancer Letters》期刊的研究综述“小剂量“卡铂”通过STING信号通路重组肿瘤免疫微环境并与PD-1抑制剂协同治疗肺癌”——铂类Pt，也搭上了免疫联合疗法春天的列车。 接下来，Vv就给大家讲讲这条新闻到底怎回事～ 免疫联合疗法在肺癌领域中一直是一个热点，但是真正关于协同作用机制的研究却非常少，安全性也是临床医生在联合治疗选择时所考虑的重要问题，因此，确定合理的化疗剂量和化疗周期，探讨其与免疫治疗的协同作用机制，具有重要意义。 这项研究发现“卡铂”可以诱导DNA损伤，激活经典的STING/TBK1/IRF3通路和非经典的STING-NF-κB信号复合物。低剂量卡铂通过信号核心STING,将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，增加CD8+T细胞浸润，增加PD-L1表达，从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤作用； 重要的是，没有明显的副作用。 此外，阻断肿瘤细胞的STING可有效逆转PD-L1的上调和STING通路的激活，降低卡铂和卡铂-PD-1抑制剂联合应用的抗肿瘤作用。 我们的研究结果共同报道了低剂量卡铂靶向在STING通路中的作用，为提高PD-1抑制剂治疗肺癌的疗效提供了一个经济、有效和安全的选择。 铂类药物和肿瘤微环境相互影响，Pt化合物对肿瘤微环境表现出了免疫调节作用，Pt治疗增加了肿瘤新抗原的释放，导致肿瘤反应性细胞通过受刺激，抗原呈递细胞分泌扩大。 在以往的研究综述中也曾经报道过““顺铂”可增加NSCLC（非小细胞肺癌）STING通路的激活和PDL1表达” 在治疗初期和复发的肺腺癌中，STING激活与较高水平的内源性DNA损伤、靶向免疫检查点和趋化因子有关。 临床观察到，较高频率的（STK11）突变具有较低STING和免疫表达；而TP53共突变的肿瘤中，则显示出较高的免疫和STING相关基因表达。 NSCLC中STING通路的激活可预测免疫治疗反应的特征，顺铂治疗可增加多个NSCLC临床前样本（包括腺癌和鳞癌）中STING通路的激活和PD-L1的表达。 以上内容没听懂的小伙伴可以跳过，Vv来帮你直接抓重点： 1. 铂类对肿瘤微环境有调节作用 2. 低剂量卡铂增加CD8+T细胞浸润和PD-L1表达。 3. 低剂量的卡铂是安全的，可以把“冷”的肿瘤变成“热”的肿瘤。 4. 小剂量卡铂增强PD-1抑制剂的抗肿瘤作用。 5. 卡铂诱导DNA损伤并激活STING信号通路。 6. 在肿瘤中抑制STING可逆转低剂量卡铂的抗肿瘤作用。 最后，Vv提醒大家，虽然“铂类”老树开花为我们的免疫联合疗法，又开辟了全新的“减法”思路，但基于目前关于单药低剂量铂类联合免疫的研究，仍存在缺陷，临床证据仍不够充分，我们并没有大规模临床对比实验证明，这种联合疗法在生存期和疗效上明显优于免疫单药或其他免疫联合疗法，具体到实际应用中还需要尊重医嘱哦～ 小伙伴们，今天你学会了吗？ 参考文献： [1]《铂类抗肿瘤耐药机制研究进展》胡倩倩 王振辉等 药学进展2017年10期 [2] Sakai, W. et al. Secondary mutations as a mechanism […]
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