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肿瘤免疫治疗,最近几年是大火特火。不过,绝大多数病友只知道PD-1、PD-L1,一小部分病友还知道CTLA-4抗体,极少数博学的病友还知道有溶瘤病毒和CAR-T……事实上,按照专业的分类,肿瘤免疫治疗可以分成如下4大类:1、免疫检查点抑制剂、2、溶瘤病毒、3、免疫细胞治疗、4、治疗性肿瘤疫苗。

天价药遇上印度「魔法」,全球最便宜CAR-T疗法诞生,每人仅需3万~4万美元

天价药遇上印度「魔法」,全球最便宜CAR-T疗法诞生,每人仅需3万~4万美元

CAR-T疗法,世界闻名的天价药物,一百万一针治愈癌症。当然这还只是国内的价格,如果在美国的话,CAR-T疗法的价格将会达到37万~53万美元。   印度,廉价药物的天堂。无论多贵的药物,到了印度都会变成平民价。 那当天价的CAR-T疗法遇上印度会发生什么?世界上最便宜的CAR-T疗法诞生了! 去年10月,首个印度本土CAR-T疗法NexCAR19在印度获批上市,12月正式开售,单次治疗费用仅有3万~4万美元(约合22万~29万人民币),是美国的1/10,国内的1/3。目前印度平均每月有20多名患者接受NexCAR19治疗。 目前获批的CAR-T疗法价格 NexCAR19来自印度生物公司ImmunoACT,由印度理工学院孟买分校副教授Rahul Purwar创立。在过去10多年里,ImmunoACT已经获得了新型CAR、专用慢病毒载体和CAR-T制造工艺三项自主专利,为他们CAR-T疗法的开发和生产降低了不少成本。 以慢病毒载体为例,美国国立卫生研究院的Steven Highfill估计,如果NexCAR19采用在美国购买的慢病毒载体,每位患者仅这一项的成本就将有1.6万美元,达到NexCAR19售价的一半左右[1]。另外,ImmunoACT独特的CAR-T生产工艺也避免了对昂贵自动化设备的需求。 当然,对一种药物来说,疗效才是根本,而NexCAR19的表现同样优秀,尤其是安全性数据堪称惊艳。在II期临床试验中,共有43名患者接受了目标剂量的NexCAR19治疗,其中33人已完成疗效评估[2]: 24名淋巴瘤患者中有13人完全缓解,4人部分缓解,客观缓解率71%; 9名急性淋巴细胞白血病患者中有6人完全缓解,其中5人微小残留病灶检测为阴性; 全部患者无一出现CAR-T治疗中常见的神经毒性,仅有2名患者出现了≥3级的细胞因子释放综合征。     NexCAR19的疗效 良好的安全性一方面可能是因为CAR-T疗法已经诞生10多年,医护人员对于接受CAR-T治疗的患者管理更加有经验。另一方面也可能与NexCAR19独特的设计有关。 在已获批的CAR-T疗法中,识别肿瘤细胞的CAR末端的抗体片段通常来自小鼠,对人体来说是一个异物。而NexCAR19则采用了人源化的抗体片段,在拥有同样强大的抗肿瘤能力的同时,能减少细胞因子的产生[3]。 目前,ImmunoACT创始人Rahul Purwar希望能进一步削减NexCAR19的治疗成本,扩大生产规模,并将探索在多发性骨髓瘤治疗中的应用。 据悉,NexCAR19已经有了出海计划,将要出口到墨西哥。希望有朝一日,国内患者也能用上这么便宜的CAR-T疗法。     参考文献: [1]. Mallapaty S. Cutting-edge CAR-T cancer therapy is now made in India—at one-tenth the cost[J]. Nature, 2024, 627(8005): 709-710. [2]. Jain H, Karulkar A, Kalra D, et al. High Efficacy […]

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1天即可清除癌细胞!「百万抗癌针」CAR-T疗法创造震撼战绩,治愈潜力初显!

1天即可清除癌细胞!「百万抗癌针」CAR-T疗法创造震撼战绩,治愈潜力初显!

在今天的科普开始前,先给大家分享一个病例:     这张图片来自麻省总医院、哈佛医学院、丹娜·法伯癌症研究所等全球顶尖癌症研究机构联合开展的一项临床试验。在这张核磁的对比图中,左图中黄圈内的圆球就是患者脑内的胶质母细胞瘤病灶。   要知道,胶质母细胞瘤是所有癌症类型中恶性程度最高的一种。治疗手段少,并发症复杂,五年生存率仅有5.6%,在所有癌症中垫底。根据片子展现出的病情来看,这位患者的状态已经很糟糕了。   幸运的是,这位患者找到了全球最顶尖的癌症中心。研究人员在发现其脑内肿瘤存在EGFRvIII表达阳性后,推荐患者加入了一项名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法临床试验。 就在患者输注这种细胞免疫疗法的一天之内,奇迹就发生了!仅仅一天,患者的状态就有了很大的改善,而随后的核磁检查更是让所有人大跌眼镜:影像结果显示,患者的脑内肿瘤在CAR-T治疗1天内迅速消退,即右图中的黄圈。 过去从未有过哪种抗癌药物能在1天时间内就让如此严重的病灶迅速消失!3月14日,全球顶尖期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)刊载了这一临床研究的阶段性成果,立即在社交媒体中引起了轩然大波:无数医疗界人士都在用「让人难以置信」、「震惊」这样的形容词来感慨它的成果。 带来这场奇迹的主角,正是我们熟悉的细胞免疫治疗药物——CAR-T治疗。 饱受争议的「百万抗癌针」 真的要洗刷「冤屈」了? 提起CAR-T治疗,不少读者可能真是「印象深刻」。 前一阵子,号称「一针百万,可以治愈癌症」的神奇疗法忽然爆火。随着舆论发酵,种种耸人听闻的消息在各类自媒体中开始刷屏。诸如“癌症彻底治愈”、“人类终于攻克癌症”屡见不鲜,甚至一些没有下限的自媒体开始鼓吹贫富差距问题,直接声称”穷人只能等死,用钱买命的时代到来”…… 结果大家兴奋半天,到头来发现这个药物就是大家熟知的CAR-T治疗,顿时有些无语:毫无疑问,CAR-T疗法确实是种非常好的癌症药物,但距离攻克癌症,它真的还有很长的路要走。 这其中最主要的原因是:目前FDA批准的6款CAR-T细胞疗法适应症均为治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。在肺癌、肝癌、乳腺癌等我们常见的实体瘤中,它的效果差强人意,并没有取得突破性的进展。 回顾它的研发历史,这是一个出现了很多年,最近十年来才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。简单来说,治疗步骤就是以下几步: 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞; 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”,随身携带着GPS导航,随时准备找到癌细胞,并发动攻击的强力战士; 第三步 制造出这些“特种部队”以后,药厂们需要把它们进行体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞; 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 所有的这些步骤,都有一个显著特点:CAR-T治疗需要进行个性化定制。即使是同一靶点,因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同,不能照搬。不能流水线式制作生产,就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。这也是其价格达到百万的最主要原因。 但这一次,CAR-T治疗狠狠为自己挽回了面子。过去我们认为,实体瘤细胞具备高度异质性,即使接受CAR-T细胞治疗后,仍有一些癌细胞能够逃逸免疫系统监测。而刊载在《新英格兰医学杂志》中的INCIPIENT研究,算是彻底颠覆了我们的认知:CAR-T治疗也可以运用在实体瘤中,并且疗效比我们想象的更加惊艳! 三位患者的临床信息 我们期待更多好消息?   回到这次公布的临床信息中,受限于CAR-T治疗的高度定制化,临床中CAR-T研究的入组人群一般较少。而靶向CARv3-TEAM-E的T细胞疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中进行的人体临床研究尚属首次,其纳入的患者数量仅有3人。 但就在这三人中,这项临床研究也取得了非常震撼的成绩:3名复发性胶质母细胞瘤患者在进行治疗后仅仅几天,脑内病灶就出现了明显的消退!其中1名患者的肿瘤近乎完全消失,且3名患者均未出现3级以上不良事件或剂量限制性毒性。   药物机制方面,临床研究的团队们开发了一套比较复杂的CAR-T疗法模式:他们将两种独立的癌症治疗策略结合起来——CAR-T细胞疗法和双特异性抗体,让靶向EGFRv3的CAR-T细胞表达并分泌靶向野生型EGFR的T细胞接合抗体分子(TEAM),开发出了一套对癌细胞「双重打击」的CAR-TEAM疗法。 2023年3月至7月共4个月中,共有3位复发性的胶质母细胞瘤患者参与该临床研究。值得一提的是,所有的患者均为接受过标准治疗,含放疗和替莫唑胺化疗等方式,在疾病复发后才入组参与这项临床试验的。 我们在前文中提到过,脑胶质母细胞瘤是所有癌症类型中恶性程度最高,同时治疗手段极为匮乏的一种癌症。对于这些患者们来说,他们基本已进入「无药可用」的绝望阶段了。   CARv3-TEAM-E疗法,为这些「无药可用」的患者们带来了怎样的帮助? 【患者1:74岁,男性,接受标准放疗和替莫唑胺化疗复发后参与临床试验】   患者1即我们在文章开头分享的案例。这位患者加入临床后进行了两次CARv3-TEAM-E疗法的治疗,首次输注了10×106个CAR阳性的T细胞后的1天内即出现了肿瘤的迅速消退。第37天后,患者进行了第二次输注10×106个CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞。 无论是从影像学表现,还是研究者的临床分析中,这位患者的病情都有了巨大的好转。     【患者2:72岁,男性,接受过标准的放疗以及替莫唑胺化疗,还接受过肿瘤治疗电场疗法】   与患者1类似,患者2同样接受了单次10×106个CAR阳性的细胞注射。接受治疗后第2天,核磁显示病灶有了不小的改善,面积缩小18.5%;而CARv3-TEAM-E的疗效始终在持续,在第69天时,肿瘤的面积缩小了60.7%。直到治疗完成的150天后进行的评估中疗效依然在持续。     【患者3:57岁,女性,接受过放疗及替莫唑胺化疗】 患者3同样输注了10×106个CAR阳性的T细胞。进行治疗后的第5天,核磁显示这位患者的肿瘤几乎完全消退。三位患者在临床中都没有出现CAR-T治疗中常见的「细胞因子风暴」,但均出现了一过性的发热等症状。 尽管这是个样本量非常小的临床试验,同时在3位患者中也出现了疗效持续时间短,2位患者出现病情反复的情况,但难治性的脑胶质母细胞瘤如此快速、显著的消退,在我们的抗癌史上从未取得过的重要成绩! 突破历史,迈入“治愈”的大门,我相信CAR-T这个充满希望的免疫治疗一定会随着越来越多的临床进展,为癌症患者带来更多的治疗获益,甚至冲破治愈的大门,为更多癌症患者带来希望! […]

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免疫治疗重大进展!首个TIL抗癌疗法获批:PD-1耐药仍可完全缓解,超300万天价成最大问题

免疫治疗重大进展!首个TIL抗癌疗法获批:PD-1耐药仍可完全缓解,超300万天价成最大问题

2024年2月16日,美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics的AMTAGVI™(lifileucel, LN-144)被FDA加速批准用于PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者[1],成为全球首个获批上市的TIL疗法。   据悉,lifileucel的定价将高达51.5万美元,比广为人知的天价抗癌药CAR-T还要略贵一些。 什么是TIL?和CAR-T有何不同?   TIL疗法全称叫做肿瘤浸润T细胞疗法,与CAR-T类似,也是一种治疗癌症的细胞疗法。 在血液肿瘤中,针对CD19、BCMA等肿瘤抗原的CAR-T已经取得了巨大的成功,但绝大多数的实体瘤却缺乏这样统一的肿瘤抗原,取而代之的则是由基因突变产生的、个性化的肿瘤新抗原,阻碍了CAR-T疗法在实体瘤中的应用。 不过,在实体瘤里浸润的淋巴细胞(TIL)天生就能识别肿瘤新抗原,只不过被肿瘤微环境抑制了功能,戴上了枷锁。而解开TIL身上枷锁的方法有两种: ● 一是用药物阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号,如PD-1等免疫检查点抑制剂疗法; ● 二是让TIL细胞脱离肿瘤微环境,在体外扩增激活,这就是TIL疗法。   以本次获批的lifileucel为例,接受治疗的患者需要先通过手术切下一小块肿瘤组织,之后分离培养其中浸润的T细胞,最终输回患者体内,发挥抗癌作用。 TIL的疗效怎么样? 本次lifileucel的获批主要依据II期临床研究C-144-01的数据[2]。这一研究共纳入153名晚期黑色素瘤患者,全部接受过PD-1治疗,其中81.7%还接受过CTLA-4治疗。在lifileucel治疗后,这些患者中8人完全缓解,40人部分缓解,ORR 31.4%,中位PFS和OS分别为4.1个月和13.9个月。 153名患者中8人完全缓解,40人部分缓解 更值得注意的是,TIL疗法和其它免疫疗法一样,也具有长期获益的特点。在中位随访27.6个月后,lifileucel的中位缓解持续时间(DoR)仍未达到,已有41.7%的患者持续缓解超18个月。 获得缓解的患者复发很少 TIL还可以用于哪些癌症? 目前TIL疗法的临床试验中最常见的肿瘤类型是黑色素瘤,其次是非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌、宫颈癌等,与PD-1抑制剂适用的癌症类型较为相似。 来自同一家公司的另一种TIL疗法产品LN-145已经在PD-1耐药的非小细胞肺癌患者中取得了很好的疗效,获得FDA授予的突破性疗法认定。FDA也表示可能会加速批准LN-145用于非小细胞肺癌的治疗[3]。 另一方面,TIL疗法也具有进军前线治疗和与PD-1联用的潜力。C-144-01研究中就存在肿瘤负担较小的患者疗效较好的现象。而在另一项研究中,lifileucel与K药联合一线治疗,ORR能达到60%,完全缓解率也达到30%。 将来,TIL疗法或许也能像PD-1一样广泛用于各种癌症、各个阶段的治疗。但在TIL广泛应用之前,它高昂的价格必将是一个亟待解决的问题。     参考文献: [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma [2]. Chesney J, Lewis K D, Kluger H, et al. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with […]

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免疫治疗也能「紧急刹车」:CAR-T细胞搭载抗癌自杀基因,疗效与安全性兼顾的疗法来了!

免疫治疗也能「紧急刹车」:CAR-T细胞搭载抗癌自杀基因,疗效与安全性兼顾的疗法来了!

化疗副作用太大怎么办?可以暂时停药; PD-1副作用太大怎么办?可以暂时停药; 靶向药副作用太大怎么办?可以暂时停药; CAR-T副作用太大怎么办?抱歉,这个真没法停。 不过最近,意大利科学家开发了一款可以停药的CAR-T疗法——GD2-CART01,如果使用中发生了细胞因子释放综合征等严重不良反应,可以通过注射药物让杀红眼的CAR-T一键镇静,避免更大的损伤[1]。之后CAR-T细胞也会缓慢恢复增殖,再次开始抗癌。 这款CAR-T靶向神经母细胞瘤标志物GD2,搭载了第三代CAR-T自杀基因。 首次临床试验中,27位接受治疗的神经母细胞瘤患儿有9人完全缓解,8人部分缓解。在其中一位完全缓解的患儿上,研究人员还使用rimiducid成功激活CAR-T的自杀基因,近乎清零了外周血中的CAR-T。 以CAR-T为代表的细胞治疗,相比于PD-1、化疗等药物治疗,除了价格高昂外最大的一个缺点当属难以控制了。 别的抗癌药如果发生严重副作用,大不了我可以先暂停治疗,避免更大的损伤。而作为“活的抗癌药”,CAR-T输入人体后可谓鱼入水鸟入林,根本不可能再给它取出来。万一发生严重的不良反应,最多也就是用激素、托珠单抗等药物控制一下。 为此,科学家们在开发GD2-CART01时,特地向其中加入了自杀基因,以备万一发生严重副作用,可以杀死CAR-T,控制不良反应。 GD2-CART01的首次临床试验共招募了27名难治性神经母细胞瘤患儿,中位年龄6.7岁,所有患者都成功制备并输注了CAR-T。 6周后,27名患者中有9人完全缓解,8人部分缓解,5人病情稳定,完全缓解率33%,客观缓解率63%。 中位随访1.7年后,9名完全缓解的患者中依然有5人保持完全缓解。全部27名患者的3年总生存率为40%,无事件生存率27%。 GD2-CART01的治疗效果 安全性上,有20名患者在输注CAR-T后出现了细胞因子释放综合征,大多较为轻微。只有1名患者出现了3级细胞因子释放综合征,但也在使用托珠单抗后迅速得到缓解。 研究中还有一位患者出现了意识改变。保险起见,研究人员使用rimiducid启动了他体内CAR-T的自杀基因,不过最终诊断显示他的意识改变是与治疗无关的脑出血导致的。 注射rimiducid后,这位患儿外周血中的CAR-T细胞数量急剧下降,并在第二剂rimiducid后持续保持在低位。6周后,他体内的CAR-T再次开始扩增,30个月后仍可检测到CAR-T存在,并保持完全缓解。根据研究人员检测,再次扩增的CAR-T依然能被rimiducid控制。 患儿体内CAR-T数量在注射rimiducid后迅速下降,6周后再次开始增殖 目前,研究人员正在进一步评估GD2-CART01在高危神经母细胞瘤多模式治疗中的作用。而向CAR-T中引入自杀基因,装上“暂停键”的技术,或许能给更多的患者带来更安全的CAR-T疗法。 参考文献: [1]. Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.  

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把抗癌工厂放进身体里!疯狂科学家改造人体细胞,生产免疫药物,控制肿瘤复发及转移!

把抗癌工厂放进身体里!疯狂科学家改造人体细胞,生产免疫药物,控制肿瘤复发及转移!

药物是抗癌的一个有效武器。一般来说,抗癌药都要先从药厂里生产出来,配送到医院和药店,再通过注射或口服进入患者体内。不过今年年初,莱斯大学的Omid Veiseh等人开创了一个新的方法,直接把“药厂”放到了患者体内[1]。 他们将一些细胞改造成为一个不断产生IL-2等促炎细胞因子的“药物工厂”。这些“药物工厂”可以直接植入到患者体内,在肿瘤附近产生高浓度的促炎细胞因子,引起抗肿瘤免疫反应,而不会产生严重的全身副作用。 在卵巢癌小鼠中,产生IL-2的“药物工厂”显著抑制了肿瘤,最高剂量组的肿瘤负荷相比对照组减小了147倍。直肠癌小鼠中,5只接受治疗的小鼠在6天后肿瘤负荷均显著降低,15天后有4只小鼠的肿瘤完全消失。研究人员预计将在年内开展临床试验。 “药物工厂”在肿瘤附近产生高浓度细胞因子 研究中选用的IL-2这个细胞因子,说起来可以算是第一种免疫治疗药物。在转移性黑色素瘤患者和转移性肾细胞癌患者中,IL-2治疗的客观缓解率分别有17%和20%,完全缓解率分别有7%和9%,FDA也于1988年和1992年先后批准了IL-2用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗[2]。 不过,IL-2在血液中的半衰期很短,只有几分钟。这也使得用IL-2治疗癌症需要大剂量注射,产生血管渗漏综合征等严重的毒副作用,造成心、肝、肾等重要脏器的损伤,患者经常不得不终止治疗。这些副作用也阻碍了IL-2疗法的广泛应用[2,3]。 解决IL-2这些副作用的一个有效方法就是局部给药,减少进入血液的IL-2浓度。比如说,针对卵巢癌等腹膜腔(包括腹腔和盆腔)内脏器的癌症,就可以将IL-2直接注射到腹膜腔中。 在一项II期临床试验中,31位铂类耐药的卵巢癌患者接受了IL-2腹膜腔内注射治疗,17位患者完成了全部16周的疗程,大多数患者只出现了1~2级的不良反应[4]。 疗效上:24位完成疗效评估的患者中4人完全缓解,2人部分缓解,7人病情稳定,客观缓解率也达到了25%。 IL-2注射液 但由于IL-2治疗所需的高剂量,每位患者每周大约要注射1L以上的液体到腹膜腔里,这本身就会破坏腹膜腔的独立性,让更多的IL-2漏到血液循环之中。为了减少大量注射液体对腹膜腔独立性的破坏,生产IL-2的“药物工厂”——RPE-IL2应运而生。 RPE-IL2是一种海藻酸盐凝胶形成的胶囊微粒,其中封装了经过改造,能不断产生并分泌IL-2的人视网膜色素上皮细胞。海藻酸盐凝胶的包裹,一方面可以保护这些细胞免受免疫系统的攻击,另一方面也会让身体将其识别为异物,长出纤维囊将其包裹失活,保证治疗结束后不会继续产生细胞因子。 将RPE-mIL2(产生小鼠的IL-2)植入小鼠腹膜腔中后,研究人员发现腹膜腔中的IL-2浓度大约在1天后达到峰值,15天时依然足以激活T细胞,21天时恢复正常。而且腹膜腔中的IL-2浓度要比血液中高100倍以上,血液中的IL-2浓度始终没有达到毒性阈值,整个试验过程中,小鼠体重也没有显著变化。 小鼠腹膜腔和血液中IL-2浓度变化 在非人灵长动物食蟹猴中的试验也显示,RPE-hIL2(产生人的IL-2)具有良好的安全性。28天的试验中,食蟹猴的体重、体温、血小板计数和肝肾功均没有出现异常。 接下来,研究人员测试了RPE-mIL2对卵巢癌的治疗效果。经过30天的治疗,所有植入微粒的小鼠,肿瘤负荷均显著低于对照组小鼠。相比对照组小鼠,植入10个、50个、100个和200个微粒的卵巢癌小鼠,肿瘤负荷分别减少了3.1倍、5倍、53倍和147倍。 而且,RPE-mIL2还有效阻止了肿瘤的复发和转移,所有接受微粒治疗的小鼠的肝、肾、脾、子宫角和腹膜上都没有肿瘤转移灶。一直到治疗后75天,所有接受治疗的小鼠依然健康无肿瘤。 RPE-mIL2显著降低了卵巢癌小鼠的肿瘤负荷 在结直肠癌小鼠中,RPE-mIL2也显示出良好的疗效。仅仅一周后,接受RPE-mIL2治疗的小鼠肿瘤就比对照组小了10倍以上。治疗15天后,5只接受治疗的小鼠里有4只的肿瘤完全消失,并在总共57天的试验中没有复发。 研究人员表示,这一方法还可以用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌等其它器官的癌症。如果需要使用其它种类的细胞因子,也可以通过改变封装在海藻酸盐微粒中的工程细胞来实现。 参考文献: [1]. Nash A M, Jarvis M I, Aghlara-Fotovat S, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors[J]. Science Advances, 2022, 8(9): eabm1032. [2]. Choudhry H, Helmi N, Abdulaal W […]

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复发率近100%,这类极难治肿瘤迎来30年重磅突破!全新免疫疗法帮助生存期直接翻倍!

复发率近100%,这类极难治肿瘤迎来30年重磅突破!全新免疫疗法帮助生存期直接翻倍!

肿瘤长到脑子里是什么体验?复发率接近100%,5年生存率不足5%,这就是一种脑肿瘤——胶质母细胞瘤患者的生存现状。而且,自2005年来,400多项临床试验,3.2万余名患者的数据,只换来了一项胶质母细胞瘤的新疗法——用于初治患者的电场治疗。而复发患者的治疗方法已经27年没有更新了。 但最近,一种全新的免疫疗法——DCVax-L有望打破这一尘封近30年的记录。 在最新的III期临床研究中,DCVax-L联合替莫唑胺将新发胶质母细胞瘤患者的5年生存率从5.7%提高到了13.0%,生存期翻了一倍多;复发胶质母细胞瘤的中位总生存期也从7.8个月延长到13.2个月,死亡风险降低了42%[1]。 DCVax-L是一种以DC细胞为基础的免疫疗法。一说免疫治疗,很多人首先想到的恐怕就是PD-1。确实,K药、O药等PD-1抑制剂给肿瘤的免疫治疗打响了名头,但在胶质母细胞瘤这却纷纷碰了壁。 这是因为,对PD-1敏感的肿瘤,像黑色素瘤、非小细胞肺癌等等,都是新抗原比较丰富的“热”肿瘤,免疫细胞认出癌细胞毫无困难,只是被肿瘤微环境抑制了,没法完成对癌细胞的杀伤。这种情况下,一针PD-1下去,解除了免疫抑制微环境,免疫系统就能完成对癌细胞的杀伤。 而胶质母细胞瘤是一种突变负荷低,新抗原缺乏,免疫浸润很少的“冷”肿瘤。由于新抗原缺乏,免疫细胞很难认出癌细胞,就算用了PD-1也依然认不出来。这种情况下,就需要肿瘤疫苗来帮助免疫细胞识别癌细胞了。 2018年,美国和德国的两组科学家分别使用肿瘤个性化疫苗大幅延长了胶质母细胞瘤患者的生存期[2,3]。只是,这种方法要针对每一位患者去分析他肿瘤中的突变,找出可供免疫细胞识别的抗原,成本很高,注定难以大规模推广。 而DCVax-L技术就简单的多,只需要从患者的血液中分离培养出患者自身的DC细胞,让DC细胞自己去处理患者的肿瘤组织,提呈出其中的抗原,最后再将这些加载了肿瘤抗原的DC细胞输回体内就能激活T细胞等免疫细胞去杀死癌细胞了。 DCVax-L的治疗过程 本次试验一共招募了331名新发的胶质母细胞瘤患者,中位年龄56岁,男性占61%。在手术和标准的放化疗后,232名患者被分配接受DCVax-L治疗,99名患者接受当前的标准治疗。肿瘤复发后,标准治疗的99名患者中有64人交叉接受DCVax-L治疗。 在初始治疗中,DCVax-L组患者中位总生存期19.3个月,而对照组为16.5个月。相比于标准治疗,DCVax-L降低了20%的患者死亡风险。而且,DCVax-L长期疗效的优势更为显著,5年存活率达到了13.0%,而标准治疗组只有5.7%。 初治患者的生存曲线 在初始接受标准治疗后复发的患者中,64位交叉接受DCVax-L治疗的患者中位总生存期13.2个月,而对照组为7.8个月。在复发患者中,DCVax-L相比标准治疗,降低了42%的死亡风险。 复发患者的生存曲线 论文作者Keyoumars Ashkan教授表示:“我很乐观,我们可以在此基础上继续前进,研究DCVax-L与其它新兴胶质母细胞瘤疗法的结合。接下来我们还会采用同样的技术开发其它脑肿瘤的治疗方法。” 参考文献: [1]. Liau L M, Ashkan K, Brem S, et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial[J]. […]

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ESMO深度:CAR-T治疗迎来革命性突破,抗癌明星靶点刷屏,癌症控制率71.4%

ESMO深度:CAR-T治疗迎来革命性突破,抗癌明星靶点刷屏,癌症控制率71.4%

紧密连接蛋白claudin,是一个大家族,有十几个结构和功能相似的蛋白质,其中的明星分子是claudin18.2,claudin6以及claudin9,因为这几个蛋白质已经被越来越多的证据显示可以作为良好的抗癌靶点,研发出相应的单抗、双抗、抗体偶联药物、CAR-T细胞治疗等抗癌新药、新技术,是近年来学术界和企业界关注的焦点。 claudin18.2是这个大家族里率先成名的抗癌靶点,2016年美国临床肿瘤学会议上一份临床试验数据让这个彼时并不十分起眼的致癌蛋白,一下子火出了圈,详见:ASCO2016 l 新药IMAB362:胃癌生存期延长近1倍 当年公布的那一份包含252名受试者的随机对照II期临床试验,直接让研发出claudin18.2的单抗的初创企业(德国生物医药技术公司Ganymed),最终以14亿美金的价格被日本著名药企安斯泰来收购。 这项被称为FAST研究的著名2期多中心随机对照临床试验,在claudin蛋白表达阳性(claudin蛋白表达率不低于40%)的晚期胃癌患者中对比claudin18.2的单抗+化疗对比标准化疗的疗效,结果显示:claudin18.2单抗的加入,可以显著延长患者的生存期。 目前,该药物正在全球开展3期随机对照临床试验,如果获得成功,有望正式上市。与此相类似的药物,国内外有几十个正在研发中。 作为明星靶点,除了研发抗体,还有不少人研发针对性的CAR-T细胞治疗。 前不久,北京大学附属肿瘤医院的沈琳教授团队开阵的靶向Claudin18.2的CAR-T治疗晚期胃癌和其他消化道肿瘤的临床试验,就在业内火了一把:37例claudin18.2表达阳性的晚期难治性消化道肿瘤患者入组,接受了针对性的CAR-T治疗,有效率接近50%,远超既往的传统治疗历史记录。 典型病例治疗前后的图像变化(患者肚脐眼附近的肿瘤,肉眼可见地在退缩,并且正常组织成功修复了这个部位),更是令人印象深刻: 除了18.2这个亚型,紧密连接蛋白大家族其他兄弟也不甘示弱。正在召开的欧洲临床肿瘤学会议上,针对claudin6的CAR-T也闪亮登场,给出了初步的不俗数据。 截止2022年6月,共有22例claudin6表达阳性的晚期难治性实体瘤患者入组,接受了靶向claudin6的CAR-T治疗,其中包括13名睾丸癌和4名卵巢癌患者。 21名患者目前疗效已经可以评估:7名患者肿瘤明显缩小(1名睾丸癌患者肿瘤完全消失),8人肿瘤保持稳定,抗癌有效率为33.3%,控制率为71.4%。这样的数据也是远超标准疗法的历史数据,得到了与会专家热烈的讨论和肯定。 目前,国内也有不少针对claudin蛋白设计的新药和新技术,感兴趣的病友可以前往各大肿瘤中心咨询,说不定就有适合你的免费的临床试验项目正在招募志愿者。 参考文献: [1]. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021 May;32(5):609-619. [2]. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial […]

小D
天价CAR-T疗法到底是什么?盘点已上市的CAR-T疗法

天价CAR-T疗法到底是什么?盘点已上市的CAR-T疗法

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。近些年来,随着生物医学发展,这种新型疗法也逐渐成为备受关注的对象,该疗法在血液肿瘤领域被认为是最具有前景的治疗方法之一。去年,一则关于天价CAR-T产品120万1针的阿基仑赛注射液新闻也曾引起过轰动。那么CAR-T疗法到底是什么?现在又有哪些已经上市的药物呢? CAR-T 疗法 CAR-T是一种过继性细胞治疗方法,其概念最早于1989年被提出。CAR-T疗法通过基因工程技术,将患者外周血T细胞在体外修饰,赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原,并经过体外扩增培养,最终回输到患者体内以达到杀伤肿瘤的方法。目前CAR-T疗法主要运用于非实体肿瘤,对于实体瘤的效果有限。 CAR 结构 CAR结构即嵌合抗原受体结构,主要包括3个组成部分:细胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和细胞质信号结构域。细胞外抗原识别结构域一般是肿瘤抗原反应性抗体的单链可变片段(single-chain variable fragment,scFv),负责提供靶向抗原特异性。CAR的scFv对抗原识别不需要在MHC分子中进行抗原加工和肽表位提呈,这使得其靶向作用更为优秀。 目前的CAR结构已经经历了五代的演变,其各自具有不同的优缺点。第一代CAR结构以TCR结构和抗体作为基础,将三硝基苯基抗体的可变区域与TCR恒定区相融合表达,该结构能使MHC非限制性识别杀伤靶细胞并分泌IL-2,具有体外肿瘤杀伤的优势,但其扩增能力及体内持续时间有限,无法完全清除肿瘤细胞。第二代CAR结构在第一代的基础上增加了1个共刺激分子,不仅保留了第一代T细胞活化的经典信号,同时使CAR-T细胞的活化水平与增殖能力得到了显著提升,使得肿瘤患者的肿瘤负荷能够获得长期有效的控制,目前在临床上应用最为广泛的也是第二代CAR结构。第三代CAR结构则是在二代基础上再增加1个共刺激分子,共刺激分子可以激活T细胞内的JNK、ERK、NF-κB等信号通路,提高细胞毒性并延长抗肿瘤活性。第四代CAR则增加了可选择性的标记及启动子,又称通用细胞因子介导杀伤的T细胞,这些分子具有不同作用,或可以促进T细胞增殖,或可以提升T细胞效应能力,或可以趋化免疫细胞。第五代仍在广泛开发中,其作为抗免疫排异及移植物抗宿主病的通用型CAR-T。 (图片来源:生物器材网) CAR疗法 现状 2017年,由诺华研发的CAR-T细胞疗法Kymirah被美国FDA批准上市,这是全球首个获批的CAR-T细胞疗法。至此之后,先后由七款药物上市,治疗范围主要在于血液系统肿瘤,涵盖包括B细胞急性淋巴细胞白血病、复发或难治性滤泡瘤、复发或多发性骨髓瘤等。 (图片来源于网络) 1.Kymirah(Tisagenlecleucel) 全球首个上市的CAR-T细胞疗法,被FDA批准用于治疗25岁以下、难治性或两次或多次复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者。Kymirah靶向CD19,这也是目前被认为对于ALL最为有效的靶点。该疗法的批准是基于一项全球多中心的单臂II期ELIANA研究,63名接受疗效评估的患者中显示83%(52/63;95%CI:71%-91%)在接受输注的三个月内达到了完全缓解(CR)或显示血细胞计数未完全恢复的CR(CRi)。2018年又获批用于治疗先前接受过两次或以上的系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的成人患者。 2.Yescarta(Axicabtagene) 2017年10月18日,FDA批准吉利德的Yescarta用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL),以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL。该药物靶向CD19,其获批源于ZUMA-1临床试验,验证了101名患者中72%的总缓解率以及尚可控的不良反应。 3.Tecartus(Brexucabtagene Autoleucel) 同由吉利德研发的Tecartus也是靶向CD19的CAR-T细胞疗法,被批准治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者,此外还获批用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)成年患者。两项适应症的获批分别基于ZUMA-2和ZUMA-3临床试验,18岁以上的MCL成人患者和复发或难治性B-ALL成人患者都取得了令人满意的缓解率。 4.Abecma(Idecabtagene Vicleucel) 由BMS与蓝鸟生物联合研发的Abecma于2021年3月被FDA批准用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者(既往接受过4种或更多种疗法,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)。该药物靶向B细胞成熟抗原(BCMA),BCMA普遍表达于多发性骨髓瘤癌细胞。在关键性Karmma试验中,在接受单次注射后,72%患者获得了持久的缓解,此外,该药物具有良好的安全性,细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性(NT)的发生可控且低级别。 5.Breyanzi(Lisocabtagene Maraleucel,liso-cel) 2021年FDA批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)成人患者(先前已接受过2种或2种以上系统疗法),包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤(包括由惰性淋巴瘤引起的弥漫性大B细胞淋巴瘤)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和滤泡性3B淋巴瘤。Breyanzi是一种CD19导向的CAR-T细胞疗法,被FDA授予孤儿药、再生医学先进疗法和突破性疗法的称号。 6.奕凯达(阿基仑赛注射液) 奕凯达是我国首个获批上市的CAR-T细胞疗法,由复星凯特引进美国Kite的Yescarta进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品,也是当初引起轰动的一针120万的“肿瘤神药”。该药物获批用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)成人患者。复星凯特开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床研究数据证明奕凯达与Yescarta安全性与有效性数据高度相似,也因此获得NMPA批准上市。 7.倍诺达(瑞基奥仑赛注射液) 倍诺达是首款我国独立自主开发的CAR-T细胞疗法,由药明巨诺研发,目前唯一同时获得“重大新药创制”专项、优先审评和突破性治疗药物三项殊荣的已获批CAR-T产品。2021年9月6日,NMPA批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)。该药物也靶向CD19,其获批基于单臂、多中心、关键性研究(RELIANCE研究)的结果,入组了28例接受了包括CD20靶向药物和蒽环类药物的至少二线治疗后失败的r/r FL患者,在27例可评估有效性的患者中,3个月完全缓解率(CRR)和客观缓解率(ORR)分别为85.19%及100%,最佳完全缓解率和客观缓解率分别为92.6%及100%;在28例接受治疗的患者中,任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)及神经毒性(NT)的发生率分别为42.9%及17.9%,≥3级CRS和NT的发生率分别为0%及3.6%。其显示了具有持续的缓解率与可控的药物毒性。 8.Carvykti(西达基奥仑赛) 由传奇生物研发,于2022年2月被FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者(既往接受过四线或以上的治疗,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体),该药物靶向BCMA。临床1b/2期 CARTITUDE-1研究结果显示既往接受过四线或者以上治疗R/R MM患者达到了高达98%的总缓解率,因此Carvykti获得FDA批准上市。 除了上述已上市的CAR-T细胞疗法,全球各团队仍在开发颇有前景的CAR-T疗法,目前的治疗靶点以CD19、CD20、BCMA、CD22为主,此外一些如CD38、CD133、Siglec-6等新兴靶点也备受关注。相信将来会有更多的CAR-T细胞疗法问世,也能使得原本高昂的价格逐渐易于接受,最终为更多患者带来希望。 完

半夏
国产CAR-T治疗再现「传奇」数据:癌症患者完全缓解率达73%,即将上市惠及国内患者!

国产CAR-T治疗再现「传奇」数据:癌症患者完全缓解率达73%,即将上市惠及国内患者!

去年,从国外引进的CAR-T疗法阿基仑赛注射液在中国上市,成为首个登陆中国的CAR-T疗法。阿基仑赛注射液也凭借着其120万一针的天价,数次引起热议。不少网友留言,希望能有国产的CAR-T把它的价格打下来。 最近,就有一款国产CAR-T疗法——南京传奇生物的西达基奥仑赛注射液公布了它的4年随访数据[1]。接受治疗的74位多发性骨髓瘤患者中,73%完全缓解,中位无进展生存期18.0个月,中位总生存期仍未达到。 这也是目前随访时间最长的BCMA靶向CAR-T研究。 多发性骨髓瘤是第二大血液系统恶性肿瘤,由终末分化的B细胞——浆细胞造成。它常见于60岁以上的老年人中,常规化疗下的5年生存率不到30%[2]。 最近30年来,虽有蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38抗体等新型药物出现,延长了多发性骨髓瘤患者的生存期,但大多数患者仍面临复发进展的威胁。 目前,靶向CD19的CAR-T疗法已经广泛用于B细胞来源的恶性肿瘤的治疗[3],120万一针的阿基仑赛注射液就是一种CD19靶向的CAR-T。但造成多发性骨髓瘤的浆细胞确实B细胞中的一个特例,表面缺乏CD19分子,CD19靶向的CAR-T无法应用。 不过,浆细胞表面会表达B细胞成熟抗原(BCMA),而且BCMA只由B系细胞表达,对浆细胞的存活至关重要,是治疗多发性骨髓瘤的理想CAR-T靶点[4]。传奇生物的西达基奥仑赛注射液就是一个BCMA靶向的CAR-T,LEGEND-2研究测试了它治疗多发性骨髓瘤的效果。 BCMA靶向的CAR-T 该研究一共纳入了74名复发或难治性的中国多发性骨髓瘤患者,中位年龄54.5岁,先前接受过中位3线治疗,大部分患者都使用过蛋白酶抑制剂和免疫调节药物,24.3%的患者还接受过自体干细胞移植。 研究中,所有患者的CAR-T都被成功制备并回输。到输注后3个月时,有70名患者存活并接受了疗效评估,客观缓解率87.8%,73%的患者完全缓解,67.6%的患者甚至达到了微小残留病灶阴性的完全缓解。 到数据截止,中位随访47.8个月时,39名患者仍存活,其中16人持续完全缓解并没有进展,最长一位患者已在无需维持治疗的情况下无病生存了60个月。所有患者的中位治疗持续时间为23.26个月,中位无进展生存期18.04个月,中位总生存期尚未达到。 其中,在初始治疗中达到完全缓解的患者,预后明显更好。完全缓解的患者的中位治疗持续时间和中位无进展生存期分别为29.14个月和28.16个月,均远超没有完全缓解的患者。 西达基奥仑赛注射液的治疗效果 治疗过程中,常见的3级以上不良事件有白细胞减少(25.7%)、血小板减少(18.9%)和谷草转氨酶升高(20.3%)。91.9%的患者发生过细胞因子释放综合征,1人出现了可逆的中枢神经系统毒性,没有出现帕金森症的表现。 另外,研究中有4人被诊断为第二原发性肿瘤,都被认为与西达基奥仑赛注射液无关。 目前,西达基奥仑赛注射液已被国家药监局纳入突破性疗法目录,并已获批在欧美上市。希望国内的患者也能尽快用上这一新疗法。 参考文献: [1]. Zhao W H, Wang B Y, Chen L J, et al. Four-year follow-up of LCAR-B38M in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1, single-arm, open-label, multicenter study in China (LEGEND-2)[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2022, […]

小D
Emily无癌生存10年!谈谈CAR-T治疗的流程和新进展

Emily无癌生存10年!谈谈CAR-T治疗的流程和新进展

2022年5月10日,艾米莉·怀特海德(Emily Whitehead)在社交媒体“po”上了她的照片,庆祝她无癌生存10周年的纪念日。 17岁的Emily Whitehead 2012年,7岁的艾米莉因急性淋巴性白血病治疗失败而生命垂危。为了抓住生存的希望,她参加了CAR-T细胞免疫疗法的临床试验,成为了全球第一名接受CAR-T技术治疗白血病的儿童患者。 在接受CAR-T细胞免疫疗法三周后,艾米莉的病情得到了缓解。此后,癌细胞彻底消失,至今未复发。 CAR-T细胞免疫疗法的临床试验,把艾米莉从死神手中抢了回来。 此后,Emily每年都会在社交媒体上庆祝自己被治愈的纪念日。 Emily Whitehead接受CAR-T治疗的9年 图源:emily whitehead foundation 2021年5月,Emily成为了一名注册护士,随后在当地一家医院重症监护室工作。 Emily生存的奇迹使CAR-T细胞疗法备受血液肿瘤领域医生、患者的关注。而Emily也俨然成为CAR-T细胞疗法的“全球代言人”。 CAR-T细胞疗法,如何治愈血液肿瘤? CAR-T细胞治疗的“神奇疗效”早已被熟知。 研究数据显示,CAR-T细胞免疫疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的客观缓解率(ORR)达52%-83%,完全缓解率(CR)达40%-58%,4年总生存(OS)率达44%。 对比传统挽救治疗,>20个月的中位OS无疑是给患者带来了更多生存机会。 表1:CAR-T细胞治疗与传统挽救治疗的疗效差异[1-5] 在白血病和其他血液肿瘤中,CAR-T细胞疗法的临床研究也取得了令人欣喜的进展。然而,CAR-T细胞疗法流程究竟如何?为何CAR-T细胞疗法能够达到如此好的疗效? CAR-T细胞疗法是利用基因工程技术,对人体的T细胞进行改造,并将改造后的T细胞(即CAR-T细胞)回输给患者体内,改造后的CAR-T细胞可在体内扩增并杀灭肿瘤。 而这一过程中,患者需要接受单个核细胞采集-桥接治疗(约3周)-CAR-T细胞回输-不良反应监测四个阶段。 图片来源:药明巨诺公司官网https://www.jwtherapeutics.com/   CAR-T细胞疗法并不是没有风险。 在CAR-T细胞回输后,患者也可能发生潜在的危及生命不良事件,如细胞因子风暴(CRS)、神经系统毒性(NT)、气管压迫及胃肠道穿孔。这需要经验丰富的血液肿瘤医生以及成熟的CAR-T细胞治疗团队进行把控和处理。 CAR-T细胞治疗拓展治疗领域 2021年,中国药品监督管理局(NMPA)批准两款CAR-T产品上市,用于治疗复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL),给中国患者带来生存希望。 今年2月,传奇生物靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T产品获美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市。 近日,即将举办的欧洲血液学会(EHA)年会上,CAR-T细胞疗法也硕果颇丰。 由诺贝尔奖获得者Jennifer Doudna博士合作开发的通用型CAR-T细胞疗法I期临床试验结果获得了ORR达100%的疗效结果。这一疗效或将克服患者身体原因导致无法进行单采、病情进展无法等待等情况。 除了国外的研究,中国学者也将在EHA上报告中国原创的CAR-T细胞研究。 入选研究:一种新型成功的CD7基因敲除CAR-T细胞治疗复发或难治性T细胞恶性血液病 A NOVEL AND SUCCESSFUL CD7 GENE KNOCKOUT CAR-T CELL THERAPY FOR RELAPSED OR REFRACTORY T-CELL HEMATOLOGIC MALIGNANCIES. 第一作者:陆佩华  入选研究:具有新型抗原结合域的CD123-CD33复合CAR-T细胞为急性髓系白血病的治疗带来了新的希望 CD123-CD33 […]

半夏
创造历史!“万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星:TCR-T免疫治疗新技术实现突破,患者肿瘤消退72%!

创造历史!“万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星:TCR-T免疫治疗新技术实现突破,患者肿瘤消退72%!

胰腺癌被称为“癌中之王”,是最难治的一种癌症。虽然近些年来靶向治疗、免疫治疗、ADC药物等新型治疗方法发展迅速,但在胰腺癌领域的进展乏善可陈。 今日,普罗维登斯癌症研究所的Rom Leidner和Eric Tran等人在顶级医学期刊NEJM上发表了一个病例[1]。他们使用靶向KRASG12D的TCR-T治疗了一位转移性胰腺癌患者,让肿瘤缩小了72%,目前已持续缓解6个月。 KRAS是人类最早发现的癌基因之一,由于其特殊的结构,长期以来一直没有有效的靶向方法。甚至有科学家一度认为,KRAS是“不可成药”的。 近些年来,虽然有AMG-510、MRTX849等KRAS靶向药诞生,并在KRAS突变的肺癌中取得了不错的效果,但它们都是针对肺癌中常见的G12C突变。在胰腺癌、结直肠癌等其它常见KRAS突变的肿瘤中,KRAS的突变类型以G12D和G12V为主[2],目前依然缺乏有效的靶向方式。 2016年时,Eric Tran在一位转移性结直肠癌患者的肿瘤中,发现了针对KRASG12D突变的T细胞[3]。而且将这些细胞扩增回输后,患者体内7个肺转移灶全部消退。类似的方法能否应用到胰腺癌之中? 不同肿瘤中的KRAS突变类型 本次案例中的患者是一位71岁女性,她在4年前被诊断为胰头腺癌。 2018年时,她接受了4个周期的FOLFIRINOX新辅助化疗,并手术切除了肿瘤,之后还进行了4个周期的FOLFIRINOX辅助治疗和同步放化疗,但肿瘤还是在2019年转移到了她的双侧肺脏。 2020年时,患者还参与了一项肿瘤浸润淋巴细胞治疗试验,但还是没能控制住肿瘤。 2021年5月,FDA为这位患者特批了一项TCR-T的临床试验。研究人员分离获得患者自身的T细胞,向其中转入针对2种KRASG12D抗原肽的TCR分子。在环磷酰胺预处理后,研究人员把制备好的TCR-T细胞输入患者体内,并在18小时后给患者注射高剂量IL-2,以支持TCR-T细胞的扩增。 结果显示:患者的肿瘤在TCR-T输注1个月后缩小了62%,6个月后缩小了72%,仍在持续消退。而且,输注的TCR-T细胞在患者体内持续存在,3个月时能占到全部外周血T细胞的3.3%,并能对KRASG12D抗原肽产生反应,6个月时依然占外周血T细胞的2.4%。 肿瘤在TCR-T治疗后持续缩小,TCR-T细胞在患者体内持续存在 治疗过程中,安全性也十分良好。患者仅出现过一些预期毒性反应,比如与环磷酰胺预处理相关的恶心和骨髓抑制,以及与大剂量IL-2治疗相关的低血压、转氨酶升高、寒颤、发热和疲劳,没有出现与TCR-T相关的不良反应。 目前,研究人员已经开始了一项新的小型研究,以进一步测试通过TCR-T靶向“热点”突变的治疗方法。 参考文献: [1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662 [2]. Hofmann M H,Gerlach D, Misale S, et al. Expanding the Reach of Precision Oncology byDrugging All KRAS Mutants[J]. Cancer Discovery, 2022. [3]. Tran E, RobbinsP F, Lu Y C, et al. T-cell transfer therapy […]

小D
CAR-T突破实体瘤捷报频传!一文汇总近期CAR-T突破性进展

CAR-T突破实体瘤捷报频传!一文汇总近期CAR-T突破性进展

2010年,CAR-T疗法首次进入临床,慢性淋巴细胞白血病患者Doug Olson成为全球首批使用CAR-T疗法的患者之一。如今,当初输入Olson体内的CAR-T细胞依然在持续发挥着抗癌作用,而CAR-T疗法也已经成为治疗血液系统肿瘤的一类重要方法。 与血液肿瘤中的高歌猛进不同,CAR-T疗法这10多年间在实体瘤领域迟迟没有进展,但在近期也出现了一些曙光。 比如,不久前我们就介绍过北大肿瘤医院沈琳教授等人研发的胃癌CAR-T疗法CT041,详情参考:重磅! CAR-T疗法进军实体瘤! 国产药物CT041取得突破性进展, 「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%! 那么除此以外还有哪些值得关注的实体瘤CAR-T疗法呢? 1 晚期肠癌的新希望 GUCY2C GUCY2C是参与肠内稳态调节的一种酶,在90%左右的结直肠癌和其它胃肠道肿瘤中过表达[1]。而且,虽然正常的肠粘膜细胞也有GUCY2C表达,但都集中于靠近肠腔的一侧,可以躲过靶向GUCY2C的治疗,而肿瘤中组织结构紊乱,GUCY2C暴露出来,能被相应的CAR-T细胞攻击。 在小鼠中,GUCY2C靶向的CAR-T清除了GUCY2C阳性的肿瘤,延长了小鼠生存期。目前,有几种GUCY2C靶向CAR-T已经开展临床试验,抖音上就有一位患者自爆在中山五院参加了相关试验,并获得部分缓解。 2 胶质母细胞瘤 持续缓解7.5个月 胶质母细胞瘤是颅内常见的恶性肿瘤,预后很差。在胶质母细胞瘤中,75%都会表达膜蛋白IL13Ra2,它可以激活mTOR通路,刺激肿瘤生长,但也可以成为CAR-T的攻击靶点。 希望之城医学中心的Behnam Badie就曾经报道过一位接受IL13Ra2靶向CAR-T治疗的胶质母细胞瘤患者[2]。在6次颅内和5次脑室内输注后,患者体内所有的肿瘤病灶都缩小了77%~100%,甚至一度在PET中无法检测到。 最终,患者持续缓解了7.5个月,并在期间恢复了正常的生活和工作。但之后,他体内的肿瘤又再次复发。 患者体内肿瘤面积变化 3 胰腺癌和胆管癌 用CAR-T靶向HER2 胰腺癌被称为“癌中之王”,可以说是各种癌症中最难治的一个。而胆管癌与胰腺癌有着相似的组织起源和病理特征,同样对化疗不敏感,也是预后最差的肿瘤之一。 在胰腺癌和胆管癌中,分别有7%~58%和20%~70%存在HER2的过表达。虽说常规的HER2靶向疗法对这两种癌症效果很差,但CAR-T或许能成为一个有效的靶向方法。 在一项I期临床试验中,2位胰腺癌患者、1位胆囊癌患者和8位胆管癌患者接受了HER2靶向的CAR-T治疗,1位胆管癌患者部分缓解,持续4.5个月,2位胰腺癌患者和3位胆管癌患者病情稳定[3]。 一个病灶在4周治疗后消失 4 肝细胞癌 最长已存活2年以上 GPC3肝癌细胞的一个表面标志物,并与预后较差相关。上海交通大学医学院的一项I期研究就检测了GPC-3靶向CAR-T治疗肝细胞癌的效果[4]。 这一研究一共纳入了13名GPC3阳性的肝细胞癌患者,2人部分缓解,1人病情稳定。其中,一位部分缓解的患者和病情稳定的患者到数据截止时仍存活,分别已存活385天和2年以上,另一位部分缓解的患者也存活了615天。研究人员估计在6个月、1年和3年时的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%。 参考文献: [1]. Magee M S, KraftC L, Abraham T S, et al. GUCY2C-directed CAR-T cells oppose colorectal cancermetastases without autoimmunity[J]. Oncoimmunology, 2016, […]

小D
重磅!CAR-T疗法进军实体瘤!国产药物CT041取得突破性进展,「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%!

重磅!CAR-T疗法进军实体瘤!国产药物CT041取得突破性进展,「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%!

CAR-T是治疗血液肿瘤的一类有效方法,去年登陆中国的CAR-T疗法阿基仑赛注射液更是凭借其120万一针的天价,数次登上热搜。但另一方面,CAR-T疗法却一直没能攻克实体瘤。实体瘤中复杂的免疫抑制微环境让CAR-T细胞有劲没处使,难以有效杀伤癌细胞。 不过近日,北京大学肿瘤医院的沈琳教授等人成功开发了一种可以用于胃癌的CAR-T疗法CT041[1]。这一CAR-T靶向CLDN18.2分子,在晚期胃癌患者中获得了57.1%的客观缓解率和75.0%的疾病控制率,半年生存率达到81.2%。 目前,CT041是全球首个且唯一进入到确证性II期临床试验的实体瘤CAR-T疗法。 一位患者脐部的病灶在治疗后消失 CT041所靶向的CLDN18.2分子是一种紧密连接蛋白,参与构成胃中的屏障。在许多癌症,尤其是消化系统的癌症中,CLDN18.2都有广泛的表达[2],使其成为了一个潜在的抗癌治疗靶点。 在此前,就有人针对CLDN18.2开发过一种抗体药物zolbetuximab。在CLDN18.2阳性的复发或难治性胃癌或胃食管交界癌中,zolbetuximab与化疗联用获得了39.0%的客观缓解率,相比仅用化疗提高了14个百分点[3]。那靶向CLDN18.2的CAR-T疗效又会怎样呢? 本次研究一共纳入了74位患者,59人完成了细胞采集,49人输注了CAR-T细胞,37人被纳入本次分析。这些患者中位年龄53岁,64.9%是男性,所患肿瘤包括胃癌或胃食管交界癌(28人),胰腺癌(5人)和其它消化系统肿瘤(4人),89.3%的患者接受过至少2轮的先前治疗。 CT041细胞中靶向CLDN18.2的CAR结构 在等待CAR-T制备期间,75.7%的患者都接受了至少一个周期的桥接化疗。CAR-T制备完成后,所有患者先进行了一次化疗预处理,而后输注了不同剂量的CAR-T细胞。共有28名患者输注了2.5亿个CAR-T细胞,6名患者输注了3.75亿细胞,3名患者输注了5.0亿细胞。 37名患者中,36人具有可测量的病灶,其中83.3%的患者肿瘤有不同程度的消退,48.6%的患者得到缓解,73.0%的患者病情得到控制。所有患者的中位无进展生存期3.7个月,6个月时80.1%的患者仍存活。 在28位胃癌或胃食管交界癌患者中,CT041的治疗让16人的病情缓解,客观缓解率57.1%,疾病控制率75%,中位无进展生存期4.2个月,6个月时81.2%的患者存活。 安全性上,输注CAR-T前的化疗预处理导致所有患者都出现了3级及以上较为严重的血液学毒性,包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少,大多能在4~9天内恢复。 而在CAR-T疗法常见的严重不良反应——细胞因子释放综合征(CRS)上,CT041的表现还是不错的。37名患者中虽然有35人出现了1级或2级的CRS,但没有出现3级或以上的CRS。 不同剂量下不同等级CRS的发生率 另外,在治疗中有3人出现了3级的胃肠道不良反应,分别为腹痛、阻塞性胰腺炎和胃粘膜损伤。还有一人因治疗效果太好,肿瘤消退太快,出现了4级的消化道出血。 论文作者沈琳教授表示:“本次临床试验中,CT041对以往常规治疗失败的胃肠癌患者,尤其是胃癌患者显示出良好的疗效和可控的安全性。作为迄今为止最大的实体瘤临床试验,CAR-T细胞疗法显示对实体瘤具有前所未有的疗效。我们将不遗余力地推进临床试验,尽快造福患者。” 参考文献: [1]. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8 [2]. Moentenich V,Gebauer F, Comut E, et al. Claudin 18.2 expression in esophageal adenocarcinomaand its potential impact on future treatment strategies[J]. Oncology Letters,2020, 19(6): 3665-3670. [3]. Sahin U, TüreciÖ, Manikhas G, et al. FAST: A randomised […]

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CAR-T联合溶瘤病毒,最前沿的抗癌技术,可能碰撞出无限的抗癌可能!

CAR-T联合溶瘤病毒,最前沿的抗癌技术,可能碰撞出无限的抗癌可能!

近些年来,癌症的免疫治疗大幅发展,CTLA-4联合PD-1、CAR-T联合PD-1、PD-1联合Lag-3等不同的免疫治疗方法组合也屡见不鲜。近日,梅奥诊所的Richard G. Vile等人就开创了一种新的免疫治疗组合[1]。 他们将CAR-T和溶瘤病毒两种免疫治疗方法联合起来。溶瘤病毒可以通过CAR-T上的TCR激活CAR-T,而CAR-T也能把溶瘤病毒带到肿瘤之中,让溶瘤病毒更好的感染癌细胞。在动物试验中,CAR-T与溶瘤病毒的组合延长了黑色素瘤和颅内神经胶质瘤小鼠的寿命。 或许,溶瘤病毒和CAR-T能成为一对黄金搭档。 CAR-T是一种治疗癌症的细胞疗法,在T细胞上加载了人工构建的嵌合抗原受体(CAR),已摆脱TCR识别抗原时对MHC分子的依赖。CAR其实就是模仿TCR设计的,但在对抗原的敏感性、下有信号等方面与原版的TCR还是有很大差异[2]。 这就使得,CAR-T治疗依然存在种种缺陷。尤其是面对实体瘤时,癌细胞表面特异性抗原表达量较低,难以充分刺激CAR保持CAR-T细胞的增殖能力和持久性,肿瘤中的免疫抑制微环境也会诱导CAR-T细胞功能减退[3]。 不过,CAR-T细胞虽然被人为加载了CAR分子,但原版的TCR并没有被去除,依然可以通过刺激TCR来获得激活。此前的研究就发现,由EBV特异性T细胞生产的CAR-T,可以在患者体内产生更高的循环CAR-T细胞数量[4]。 如果把EBV换成一个专门感染癌细胞的溶瘤病毒,是不是能有一个更好的效果呢?而且,研究人员之前还发现,CAR-T可以搭载溶瘤病毒,将病毒送到癌细胞处,帮助其感染癌细胞。如果溶瘤病毒再反过来激活CAR-T,那岂不是一个绝佳的组合? 研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了靶向EGFR的CAR-T细胞与溶瘤病毒VSV-mIFNβ的组合。试验显示,溶瘤病毒的加入大幅提高了CAR-T在小鼠体内的增殖能力,脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T细胞数量都大幅提高。 在溶瘤病毒作用下,小鼠体内10%~20%的CD8+CAR-T都是同时靶向EGFR和溶瘤病毒的双特异性CAR-T(DS CAR-T)。而且相比于一般的CAR-T,这些DS CAR-T对癌细胞的杀伤能力更强。特别是靶抗原表达水平较低,一般CAR-T无法识别杀死的癌细胞,DS CAR-T依然能够有效杀死。 溶瘤病毒大幅提高脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T数量 研究人员还发现,如果按照先前研究中的方法,将溶瘤病毒搭载到CAR-T上,相比单独注射溶瘤病毒,可以进一步提高淋巴结中的CAR-T数量和对癌细胞的杀伤能力。 在小鼠试验中,使用搭载VSV-mIFNβ的CAR-T细胞,并在7天后再次静脉注射VSV-mIFNβ溶瘤病毒,显著提高了黑色素瘤小鼠的生存期,7只小鼠有6只存活超60天。改用另一种溶瘤病毒——呼肠孤病毒,在黑色素瘤和脑干胶质瘤小鼠中也都获得了类似的效果。 使用搭载溶瘤病毒的CAR-T,并在7天后再次注射溶瘤病毒,大幅提高了黑色素瘤小鼠的生存期 论文作者Vile博士表示:“我们希望能够在一两年内将这一策略用于临床试验。通过在梅奥诊所进行此类试验,我们将有可能看到我们是否可以将CAR-T细胞疗法的功效进一步提高,用于不同类型的实体瘤的治疗。” 参考文献: [1]. Evgin L, KottkeT, Tonne J, et al. Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR Tcells improves efficacy against solid tumors in mice[J]. Science TranslationalMedicine, 2022, 14(640): eabn2231. [2]. Salter A I,Rajan A, Kennedy J J, […]

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CAR-T治疗贵在哪里?从制备过程和成本构成解读

CAR-T治疗贵在哪里?从制备过程和成本构成解读

CAR-T价格高昂主要是由针对患者的个性化定制带来的极高生产成本导致。 文 | 九思 导读:1989年Gross和他的同事提出了嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR)的概念,他们将抗体的抗原结合区scFv与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分融合形成嵌合抗原受体。随着科学技术研究的持续推进,目前CAR-T疗法已经发展到了第四代,该疗法在血液肿瘤治疗领域高歌猛进的同时,高昂的治疗费用也成为热门议题。去年国内上市的两款CAR-T药物治疗费用分别为120万元(奕凯达)和129万元(倍诺达),接下来笔者将梳理CAR-T制备流程和成本构成,以窥探CAR-T治疗究竟贵在哪里。 CAR-T疗法:是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白(Ig)的抗原结合区的T细胞受体进行基因改造,将带有特异性抗原识别结构及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞,使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。CAR识别肿瘤抗原后,激活T细胞的免疫通路,相关基因表达上调,分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解,同时分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ(IFNγ)等炎症因子,招募巨噬细胞等固有免疫细胞响应杀伤肿瘤组织,从而治疗癌症。 CAR分子结构:CAR主要由识别肿瘤特异性抗原的单链抗体(scFV)段、铰链区及跨膜段、共刺激分子结构域、CD3ζ结构域构成。通过将编码CAR的基因引入T细胞,从最初一代CAR-T细胞发展到目前的第四代CAR-T细胞经历了30年的发展时间。 图1 CAR-T细胞结构演变 表1 四代CAR-T细胞结构的发展 01 CAR-T制备流程复杂,耗时较长 目前上市的CAR-T产品均为自体细胞来源,自体CAR-T制备首先将病人的白细胞(WBCs)通过血细胞去除法分离后洗涤获得。然后,T细胞被激活,转导CAR基因,扩增到一定数量后罐装和密封后用于治疗。CAR-T细胞制备主要包括以下步骤: 图2 临床规模自体CAR-T细胞疗法的制备过程 (1)单采白细胞及细胞清洗 在CAR-T疗法中患者的白细胞需要先被从体内提取出来之后,对之加以改造使其表达CAR-T,而后再输回患者体内。由于白细胞重量异于其他血液成分,利用密度梯度离心法从患者(已上市产品)或健康志愿者(发展趋势)外周血中分离白细胞,常用的血液成分分离机包括:Trima、UVAR-XTS、COBE Spectra,之后洗涤去除白细胞分离过程中添加的抗凝剂。 (2)富集T细胞并激活 生产CAR-T时所用的T细胞富集手段一般是单抗磁珠富集法,T细胞通过CD4/CD8特异性抗体或者表面标记偶联磁珠进行分离,然后加入CD3/CD28单克隆抗体磁珠或人工抗原提呈细胞等对细胞培养基中的T细胞进行激活,这其实是模拟正常身体环境中树状细胞对休眠T细胞的刺激,并使其迅速活化。因为仅有活化后的T细胞能够快速分裂,且T细胞仅在活化后方能针对某一特定抗原分泌大量抗体。 (3)基因传递/转染 这是制备CAR-T的关键,使用慢病毒/逆转录病毒载体或非病毒方法(电转DNA、转座子/转座子系统)将CAR转染到T细胞中,CAR基因是T细胞准确识别肿瘤细胞的“眼睛”,载体的导入效率影响着CAR-T产品的成本和质量。理想的载体应具有较高的基因转染效率,稳定性好,不引起机体免疫反应等特点,目前已开展的临床试验以病毒载体转导为主。 图3 CAR基因的导入的主要方式 γ-逆转录病毒载体是第一个用于人类的基因转导系统,临床应用未发生与基因插入诱变相关的不良反应,它属于一种RNA病毒。首先需要通过将包装有CAR基因序列和LTR序列、gag和pol基因系列、env基因系列的三个质粒导入宿主细胞,通过宿主细胞的细胞器复制/转录出病毒蛋白和所需的基因序列,并包装成携带CAR基因的γ-逆转录病毒载体。载体和活化的T细胞膜融合后,释放CAR基因,沿着微管被运输到细胞核(得益于核膜被破坏),并整合进T细胞基因组之后进行转录表达得到CAR蛋白。 慢病毒载体相对γ-逆转录病毒转导质量更加,因而在临床上应用最多,但是由于二者为随机整合,仍然存在一定的安全风险;慢病毒载体具有更高的寄送效率和T细胞转导质量,慢病毒传染的CAR-T显示出更显著的抗肿瘤效力,是目前的主流递送载体,转染过程与逆转录病毒类似。可转导静止和活化的T细胞,转到效率接近100%,转基因负荷量可达8kb,基因毒性更小,整合位点相比γ-逆转录病毒更安全但成本更高。 目前绝大多数CAR-T细胞CAR的转染都是基于病毒载体,但是病毒载体的制造过程复杂,成本昂贵且受到严格控制。监管上病毒载体在临床试验的早期阶段难以符合GMP(药物质量管理规范)的所有方面。因此,以转座子技术的非病毒基因传递是研发热点,转座子系统发生基因整合具有一定的靶向性,且成本低,有较大的潜力发展成为临床通用的T细胞基因转导系统。转座子基因载体由一个携带CAR(转座子)的质粒和一个携带转座子酶的质粒组成,质粒经电穿孔进入T细胞,转座酶被表达后作用于CAR侧翼的末端导致重复序列,导致在T细胞基因组的TA二核苷酸序列上进行切除和整合,插入CAR基因,转录表达后在细胞表面生成CAR。目前有基于Sleeping Beauty(SB,“睡美人”)转座系统和基于PiggyBac(PB)的转座系统。 mRNA电穿孔是将CAR基因导入T细胞最简单和最安全的方法,但是mRNA的不稳定性要求进行多次的T细胞输注。 表2 CAR基因转导方法对比 (4)细胞扩增培养 通过生物反应器等细胞培养设备对T细胞进行扩增培养。患者身上只能分离少量的淋巴细胞,大多数有白细胞减少症和其他并发症,需要将适宜的T淋巴细胞扩增以达到治疗目的。有许多患者最终无法接受CAR-T治疗,原因就在于这些患者的T细胞无法在体外充分扩增,未达到目标剂量。CAR-T细胞扩增需要一个封闭、自动化和受控的扩增平台。细胞培养可以通过不同的容器进行扩增,包括T瓶、平板或培养袋以及生物反应器。利用摇摆式生物反应器(例如WAVE)进行扩增是目前主要的培养方式,除此之外,自动化的细胞培养生产设备(例如CliniMACS Prodigy)也能够产生大量的CAR-T,这种自动化的设备比起摇摆式生物反应器大大减少人为操作。 图4 T细胞培养过程 (5)冷冻及运输,最终回输患者 根据配方调整细胞数和培养基成分,然后将产品转移到合适的容器中进行冷冻及运输,最终回输到患者。将复制扩增好的T细胞用静脉输液的方式输入患者体内,有效增加血液内杀伤性T细胞的数量,识别肿瘤细胞起到有效杀灭肿瘤细胞的目的。联合静脉输注+局部注射CAR-T细胞治疗复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)结外病变,患者获得持久缓解,无严重不良反应,静脉输液+局部注射可能成为部分患者更优回输途径。 02 CAR-T细胞复杂的制备工艺带来高昂成本 CAR-T细胞规模生产中的影响因素 根据已披露的临床试验,CAR-T疗法从白细胞采集到回输的时间大多在10-25天左右,获取并激活T细胞耗时1天,载体转染耗时2天,扩大培养耗时7天左右,制备及质控耗时3天左右。其中Kymriah制备耗时为22天,Yescarta为17天。虽然目前的细胞疗法开发过程中基本方案类似,但是工业界还没有开发出一个成熟的,完全可被接受的CAR-T生产工艺,许多CAR-T产品使用人工操作,非常耗时耗力,而且难以扩大,失败率高。整个CAR-T制备工艺非常复杂,而相对应的其生产工艺过程的优化却较为缓慢。 如前所述,相当大的可变因素可能会阻碍CAR-T细胞的制造,CAR-T细胞制造中变异的主要来源—— (A)操作变异(方法、人员、设备):这主要是操作员/操作设备变化的结果,特别是在使用手动式处理系统时,完全自动化的制造程序可以将操作变异带来的影响降至最低; (B)原材料和试剂(血清、培养基、生长因子等):用于更好实现细胞扩增的培养基和试剂(例如细胞生长因子)目前尚未标准化,原材料和试剂如果根据GMP规范制造可能难以获得; (C)环境变量(温度、粒子数、气体张力、湿度):在CAR-T细胞制造过程中应监测环境参数以确保制造过程一致性,确保产品质量和无菌性,在理论上这些方面可以通过功能封闭的系统实现; (D)生物因素(起始材料质量和组成):这是最重要的因素。生物因素是CAR-T细胞制造中不可避免的变量 ,其中最重要的可变性包括:细胞活力、T细胞含量、健康状况和表型。 另外不同患者的辅助细胞也会有很大的差异,例如巨噬细胞和单核细胞。但是细胞治疗产品质量控制的安全性、纯度、效力以及均一性会贯穿CAR-T生产的各个阶段,这也增加了CAR-T治疗的成本。 图5 CAR-T细胞规模生产中的变量 […]

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以CAR-T疗法为代表,细胞与基因治疗已成燎原之势

以CAR-T疗法为代表,细胞与基因治疗已成燎原之势

截止到3月底,全球已经上市或者BLA(Biologics License Application)的CAR-T药物有7种(Yescarta和奕凯达算一款),但是CAR-T疗法只是CGT的一种,笔者来为大家梳理一下可能引导下一代治疗技术的CGT。 CGT是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞,再通过外源基因的转录和翻译,改变细胞原有基因表达与治疗疾病的方法。主要分为细胞治疗、基因治疗两种。CGT产品的主要形式包括基因治疗载体、溶瘤病毒产品、细胞产品(如CAR-T、NK细胞)等。细胞治疗主要涉及体外治疗,将病患的细胞在体外进行一定的修饰后再回输回患者体内,从而达到治疗的效果,典型代表就是CAR-T疗法。 图1 细胞治疗过程 基因治疗主要涉及体内治疗,将外源基因导入到患者体内的靶细胞内,然后在基因层面治疗调控蛋白的表达,从而达到治疗疾病的目的。体内治疗主要借助非病毒或病毒载体将功能基因转入宿主细胞,常用的非病毒载体包括聚合物胶束、脂质颗粒、质粒等,常用的病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒(AAV)、逆转录病毒、慢病毒等。 图2 体内、外基因治疗过程 01 国内外多种CGT药物上市 CGT的发展与分子生物学、基因组学等基础科学的发展密切相关。可以追溯到1953年DNA双螺旋结构提出和1972年首次提出基因治疗的概念,随后CGT行业不断发展。2003年,全球首个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液(今又生)在中国获批,后续多个CGT产品陆续获批。目前FDA除了已经批准的6个CAR-T药物还批准了2个病毒载体疗法(Zolgenmsa和Luxturna)和1个溶瘤病毒疗法(Imlygic),中国也有两种CAR-T药物获批。 表1 全球已上市或BLA阶段的CGT药物 (点击查看大图) 02 在研管线丰富,未来CGT市场可期 图3 全球各国的CGT在研管线数量(图左)和在研管线各治疗领域占比(图右)   受益于技术、政策、资本等方面的利好,与CGT相关的研究开发正在如火如荼地进行,全球大约有1300多个细胞与基因治疗项目处于临床阶段,按照地区来看,美国是CGT管线数量最多的国家,有超过600多项,其次是中国,累计超过300项。治疗领域广泛,主要以癌症领域为主,占比超过了60%。从临床分期来看,全球39.5%的临床处于I期,28%处于临床I-II期,25%处于临床II-III期,6%处于临床III期。从临床管线来看,多数CGT项目尚处于临床早期,随着临床管线的推进,CGT产品可能会呈现加速上市的态势。   表2 中国目前处于临床3期的CGT在研管线 (点击查看大图)   自2017年获批以来,Yescarta与Kymriah的销售额节节攀升,2020年两款产品分别实现销售额5.63亿美元与4.74亿美元。2017-2020年复合年均增长率分别为332%与329%。高速放量使得更多CGT产品未来拥有成为重磅药物的潜力,也有望带动CGT研发的“掘金热”。   2021年可谓是国内CAR-T细胞疗法的元年,去年6月批准了复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液(奕凯达),9月批准药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液(倍诺达)。这两款药物的上市为国内晚期血液肿瘤患者提供了全新的治疗手段。   奕凯达是一种自体免疫细胞注射剂,由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)制备,是中国首个获批的CAR-T药物。它是复星凯特引进美国Kite(吉利德科学旗下公司,全球首个获批治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品)的Yescarta后,进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。奕凯达获批是基于复星凯特在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验结果,在难治性侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤中国患者中验证了其有效性和安全性。   倍诺达是国内第2款获批上市的CAR-T产品,也是国内首个获批的1类CAR-T、全球第6款获批上市的CAR-T产品。瑞基仑赛注射液是在美国Juno公司JCAR017的基础上,由药明巨诺自主开发的CAR-T产品。2022年4月3日CDE已授予倍诺达用于治疗套细胞淋巴瘤的突破性治疗药物认定。 03 CGT治疗行业政策 2021年6月复星凯特的阿基仑赛注射液率先获批,成为中国首款上市的CAR-T产品。在此之前,CGT疗法一度因为对其安全性的质疑而受挫,但从国家政策层面来看,经过十余年的鼓励与规范化政策指导,中国CGT治疗领域经历了三个发展阶段,目前已经进入规范化发展阶段。我们来梳理一下这三个阶段。   ➣ 自由发展阶段(1993-2015年) 2009年,卫生部颁布《允许临床应用的第三类医疗技术目录》,将自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术归入第三类医疗技术目录。   2015年,《干细胞临床研究管理办法(试行)》提出对于干细胞治疗临床研究申报要求和规范,干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。同年国务院取消第三类医疗技术临床应用准入的非行政许可审批,简政放权,医疗技术的行政管理从审批制转为备案制,减少了各种繁琐的审批手续造成的时间和精力成本。   ➣ 调整阶段(2016年)   2016年4月的“魏则西事件”敲响了CGT疗法安全性的警钟,国家卫计委立即暂停了所有未经批准的第三类医疗技术的临床应用,明确要求所有免疫治疗技术仅可用于临床研究。   2016年《“十三五”国家科技创新规划》提出发展先进高效生物技术,开展重大疫苗、抗体研制、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医药、人体微生物组解析及调控等关键技术研究。   ➣ 规范化发展阶段(2016年-至今)   2017年,国家药监局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,提出细胞治疗产品药学研究、非临床研究、临床研究阶段的安全、有效、质量可控的一般技术要求。 […]

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CAR-T治疗进军血液肿瘤一线方案!疗效惊艳完全缓解率达78%!

CAR-T治疗进军血液肿瘤一线方案!疗效惊艳完全缓解率达78%!

2010年时,患有慢性淋巴细胞白血病的Doug Olson成为首批使用CAR-T疗法的患者之一。当时他身上的癌细胞已经产生耐药性,常见的化疗方案全都无效。但在接受CAR-T治疗后,他体内的癌细胞消失了,截止目前已经持续缓解10余年,还完成过6次半程马拉松[1]。 由此开始,CAR-T成为血液系统肿瘤的一种常用疗法,但一直局限于复发或难治性的肿瘤,尚未涉足血液系统肿瘤的一线治疗。在一线治疗中,CAR-T会有怎样的表现呢? 近日,MD安德森癌症中心的SattvaS. Neelapu发表论文公布了CAR-T疗法Axicabtagene ciloleucel(axi-cel)一线治疗高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)的II期临床试验结果,37位可评估患者中完全缓解率78%,客观缓解率89%,中位随访15.9个月后依然后73%的患者保持缓解状态[2]。 完全缓解率78%,客观缓解率89% LBCL大约占全球非霍奇金淋巴瘤的40%,是非霍奇金淋巴瘤的一种常见亚型[3]。LBCL患者中,大约有60%对标准的一线化疗方案有持久的反应,但高危型的患者疗效较差,自体干细胞移植、高剂量巩固化疗等手段也难以改善高危型患者的预后[4]。 此前的研究中,axi-cel在复发或难治性的LBCL患者中获得了54%的完全缓解率和82%的客观缓解率。中位随访15.4个月后,42%的患者持续缓解,40%的患者持续完全缓解[3]。axi-cel也因此被FDA批准用于接受过两种或多种全身治疗后复发或难治性LBCL患者的治疗[4]。 在这一研究中,研究人员还注意到,在试验前接受过的治疗轮次越少的患者,axi-cel的疗效越好[5]。这使得他们考虑将axi-cel用到高危患者的一线治疗之中。 CAR-T治疗流程 此次研究一共招募了42名一线治疗中的高危LBCL患者。他们中位年龄61岁,95%的肿瘤处于III期或IV期,在参与试验前都至少接受了两个疗程的全身化疗。试验中,40位患者的CAR-T制备成功并输入患者体内,37人被纳入疗效评估。 这37位患者中,29人在治疗后完全缓解,完全缓解率达78%,首次完全缓解的中位时间是治疗后30天。此外,还有4人部分缓解,总的客观缓解率高达89%。在中位随访15.9个月,数据截止时,37位患者中32人仍存活,其中25人保持完全缓解,2人保持客观缓解。 研究人员估计,这些患者的1年缓解持续率、无进展生存率和无事件生存率分别将达到81%、75%和73%,1年总生存率估计为91%。 37位患者的DOR、FPS、EFS和OS曲线 安全性上,所有患者都出现过治疗相关的不良反应,主要是发热(100%)、头痛(70%)和中性粒细胞减少(55%)。85%的患者出现过3级或以上较为严重的不良反应,主要是中性粒细胞减少(53%)、白细胞减少(43%)和贫血(30%)。 整个试验中,共有6名接受axi-cel治疗的患者死亡,但都不是因为治疗相关的不良反应死亡。其中4人死于肿瘤的进展,1人死于新冠肺炎,1人死于感染性休克。 论文作者Neelapu表示:“目前还需要一项随机对照试验来确认这些结果。让我非常兴奋的是,通过进一步的研究,我们可以将CAR-T疗法转变为高危淋巴瘤患者的一线治疗方法。” 参考文献: [1]. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2022/february/study-of-penn-patients-with-decade-long-leukemia-remissions-after-car-t-cell-therapy [2]. Neelapu S S,Dickinson M, Munoz J, et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy inhigh-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial[J]. Nature Medicine,2022: 1-8. [3]. Campo E, HarrisN L, Jaffe E S, et al. WHO classification […]

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Nature子刊:CAR-T治疗实体瘤进一大步,首个临床试验结果公布!

Nature子刊:CAR-T治疗实体瘤进一大步,首个临床试验结果公布!

今天,我们来说说近年来免疫治疗中最火热的疗法之一,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。 正常人体内的癌细胞可以被及时清理,而癌症患者体内的癌细胞却“四处豪横”,把正常细胞的空间和营养“据为己有”。CAR-T细胞疗法简单来讲,通过特殊的基因工程手段体外修饰改造后使T细胞“全副武装”,接着这部分细胞回输到患者体内,实现识别、杀死癌细胞的治疗效应。 CAR-T细胞这一创新型免疫治疗已被证实在血液系统恶性肿瘤取得显著疗效,而实体瘤一直是横亘在CAR-T细胞疗法面前的一大阻碍。 日前,顶级医学期刊nature medicine发布了CAR-T之父Carl June最新研究,也是首个CAR-T治疗实体瘤临床研究结果。这一研究也为大家带来了久违的好消息:CAR-T细胞疗法治疗实体瘤不再是停留在理论与展望层面的事情,而是实实在在地进入了前列腺癌治疗的Ⅰ期临床研究,并且证实了抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)这一实体瘤是安全可行的。 研究发表截图 01 新的探索仍在继续 转战实体瘤,CAR-T细胞疗法做了哪些努力? 在一些小型研究和个案报道中,CAR-T细胞疗法在包括间皮瘤、肉瘤、胃癌和胰腺癌等在内的肿瘤中显示出了有希望的疗效。 2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,北京大学肿瘤医院沈琳教授团队齐长松博士报告了一项CLDN18.2靶向CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤患者的研究。结果显示,该疗法在难治性CLDN18.2+消化系统肿瘤患者中显示出可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。 这无疑给攻坚实体瘤起到了鼓舞作用。但,过去并没有一项研究表明,CAR-T细胞疗法能够像在血液系统恶性肿瘤中那样,给实体瘤治疗带来变革性的影响。 尽管实体瘤治疗久攻不下,新的努力和探索却从未止步。既往研究人员发现,PSMA在mCRPC中高度表达,是一种有希望用于免疫治疗的肿瘤相关抗原。然而,CAR-T细胞疗法付诸mCRPC的治疗还面临着免疫异质性肿瘤微环境(TME)的挑战。mCRPC中TME以转化生长因子-β(TGF-β)水平显著升高为特点,可能限制工程化T细胞的治疗潜力。 nature medicine发表的研究带来了振奋人心的结果。研究团队开发的这款 CAR-T 疗法,以PSMA为靶点,同时对CAR-T进行了优化设计,以表达 TGFβRDN,从而通过阻断TGF-β信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。 这项临床研究纳入了18名mCRPC患者,其中13名接受了4个剂量水平的治疗。主要研究终点是安全性和可行性,次要研究终点包括CAR-T细胞分布、生物活性和疾病反应。 研究报告了以下几项重要结果: 该抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤是安全可行的。 在至少1名患者中观察到相当大的疗效,并在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。而且,抗TGF-β CAR-T细胞减少了肿瘤中的TGF-β信号转导。 13名患者中有5例发生≥2级CRS,有4人的前列腺特异性抗原(PSA)下降≥30%。 比较遗憾的是,其中1名患者出现大量克隆CAR-T细胞扩增、前列腺特异性抗原(PSA)下降>98%,并在之后死于败血症引起的器官衰竭。   与治疗相关的严重不良事件(AE)的总结 02 CAR-T进军实体瘤,曾经道路坎坷 我们看到了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤取得的重大突破,但举步维艰的过去同样值得铭记和反思。   2021年6月初的突发事件便给CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域点燃的希望之火泼了一盆凉水。2例接受靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) CAR-T细胞疗法的患者,出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)而致研究折戟。在治疗的一开始,CAR-T细胞疗法已经显示出了出乎意料的疗效,在短短几天内,受试者的前列腺特异性抗原(PSA)大幅下降。 Endpoints News新闻截图 研究人员观察到的ICANS与细胞因子风暴有点类似,一大典型变化是,患者会出现细胞因子升高。尽管ICANS的发生率通常低于细胞因子释放综合征(CRS),但据相关报道,仍有多达一半接受CAR-T细胞疗法的血液系统恶性肿瘤患者会发生ICANS。加之人们对ICANS的确切潜在病理生理机制知之甚少,处理严重患者十分棘手。 2021年7月,《柳叶刀-肿瘤学》发表的《CAR-T细胞疗法用于实体瘤》的社论对该疗法拓宽治疗实体瘤的探索所遭遇的重重阻碍做了一番阐述。 社论发表截图 这份社论指出:实体瘤分子复杂性的增加和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍,其中最困难的是理想靶抗原的识别。其措辞恳切,认为CAR-T细胞疗法未来发展道阻且长,同时也为研究方向指了明路。 在癌症这场与生命的较量中,没有一种细胞能完全做到 “独善其身”。与血液系统肿瘤通常表达一种单一的、特定的肿瘤相关抗原不同,实体瘤具有具有显著的抗原异质性。而且,一部分与实体瘤相关的抗原同样在健康细胞上表达,增加了脱靶不良事件的风险。尽管CAR-T细胞疗法应用的特殊基因改造技术可以帮助规避这种风险,但并不是万无一失的解决方案。 显然,本次nature medicine发表的这项研究在实体瘤治疗领域具有里程碑式的意义。   癌症治疗发生历史性变革,免疫治疗可以说是一位“大功臣”,但是,前列腺癌患者却未能从中受益。这次发表的临床研究结果证实了靶向PSMA的抗TGF-β的CAR-T细胞疗法的可行性和安全性,给了CAR-T细胞疗法攻坚前列腺癌等实体瘤继续走下去的动力。   同时,这项研究为CAR-T细胞疗法治疗mCRPC患者的下一个临床研究设计提供了依据。研究人员指出:“未来的研究应寻求提高临床疗效的途径,同时纳入增强的毒性缓解策略,以改善治疗窗口。”   03 前列腺癌临床实践的 CAR-T“风暴”已然掀起 说完研究本身,医学界肿瘤频道特邀上海市第十人民医院泌尿外科杨斌教授来谈谈CAR-T细胞疗法如何更“接地气”地影响前列腺癌治疗的临床实践。   […]

半夏
首个CAR-T治疗实体瘤临床研究结果公布;MDM2-p53抑制剂获FDA儿童罕见病资格认证 | 肿瘤情报

首个CAR-T治疗实体瘤临床研究结果公布;MDM2-p53抑制剂获FDA儿童罕见病资格认证 | 肿瘤情报

要点提示 1. Nat Med:首个CAR-T治疗转移性去势抵抗性前列腺癌临床研究结果公布 2. JCO:BILCAP研究的长期数据和进一步探索性亚组分析数据公开 3. 前沿:抗RANKL抗体关键临床试验达预设终点 4. 新药:MDM2-p53抑制剂获FDA儿童罕见病资格认证 01 Nat Med:首个CAR-T治疗转移性去势抵抗性前列腺癌临床研究结果公布 嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法已显示出有希望的疗效,特别是在血液系统恶性肿瘤中。CAR-T细胞在攻克实体瘤中的一个挑战是免疫抑制性肿瘤微环境(TME),其特征在于高水平的多种抑制因子,包括转化生长因子(TGF)-β。近日,Nature Medicine发表了一项针对去势抵抗性前列腺癌的CAR-T细胞免疫疗法的人体Ⅰ期试验的结果,而该细胞具有显性负效应TGF-β受体。 研究发表截图   该研究的主要终点是安全性和可行性,而次要终点包括评估CAR-T细胞分布、生物活性和疾病反应。该研究已达到所有预先指定的终点。   研究结果显示,共纳入18名转移性去势抵抗性前列腺癌患者,13名受试者接受了四个剂量水平的治疗。13名患者中有5例发生≥2级细胞因子释放综合征(CRS),有4人的前列腺特异性抗原(PSA)下降≥30%,其中1名患者出现大量克隆CAR-T细胞扩增、前列腺特异性抗原(PSA)下降>98%,并在之后死于败血症引起的器官衰竭。   在至少1名患者中观察到相当大的疗效,并在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。检测结果显示,抗 TGF-β CAR-T细胞减少了肿瘤中的TGF-β信号转导。   研究表明,这款抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤是可行的,且总体上是安全的,未来的研究应着眼于多管齐下的方法来对抗TME,以改善患者结局。 02 JCO:BILCAP研究的长期数据和进一步探索性亚组分析数据公开 BILCAP研究是一项多中心的III期临床对照研究,确立了卡培他滨作为可切除胆道癌(BTC)术后患者的辅助治疗标准。3月22日,一项BILCAP研究的长期探索性亚组分析结果在Journal of Clinical上发表,这项结果为之前的分析提供了有力的支持。 研究发表截图 这项随机、对照、多中心的III期研究入组了18岁及以上经组织学证实的胆管癌或肌层浸润性胆囊癌患者,他们在治疗性切除后,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分<2。患者随机(1∶1)接受口服卡培他滨(1250 mg/m2每天两次,在21天周期的第1-14天,共8个周期)或接受观察。主要研究终点是总生存期(OS)。 研究结果显示,2006年3月15日至2014年12月4日期间,共有447名患者入组,被随机分配到卡培他滨组(n=223)和观察组(n=224)。截止到2021年1月21日,所有患者的中位随访时间为106个月(95%CI:98-108)。在意向治疗分析中,卡培他滨组患者的中位OS为49.6个月(95%CI:35.1-59.1),而观察组患者为36.1个月(95%CI:29.7-44.2)(调整后的HR=0.84;95%CI:0.67-1.06)。研究者还进一步描述了切除边缘状态、等级、淋巴结状态和性别的预后影响。 这项研究表明,卡培他滨作为术后辅助化疗时可以改善切除术后BTC患者的OS,应被视为标准治疗。 03 前沿:抗RANKL抗体关键临床研究达预设终点 3月21日,石药集团附属公司津曼特生物的抗RANKL抗体JMT103在治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤的关键临床研究中达到预设终点。基于该研究结果,石药集团已向中国国家药品监督管理局(NMPA)递交了这款1类新药的上市前沟通交流申请。 JMT103是一款创新型全人源抗RANKL(IgG4)单克隆抗体,可通过抑制多核破骨细胞的生成从而阻断多核破骨细胞介导的骨吸收。该候选药已相继在肿瘤骨转移、骨质疏松症/骨量减少、骨巨细胞瘤、恶性肿瘤高钙血症等适应证领域开展了相关临床研究。 04 新药:MDM2-p53抑制剂获FDA儿童罕见病资格认证 3月22日,亚盛医药在研原创新药MDM2-p53抑制剂APG-115(alrizomadlin)获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予的儿童罕见病资格认证(RPD),用于治疗神经母细胞瘤。 APG-115是其自主研发的一种口服、高选择性的MDM2-p53抑制剂,对MDM2具有高度结合亲和力,通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。目前,APG-115已经在体外和体内神经母细胞瘤模型中证明了单药治疗的抗肿瘤活性,作用机制的明确为该药物治疗神经母细胞瘤的临床探索提供了良好的基础。 参考文献: [1] Narayan, V., et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR-T cells in […]

半夏
带你认识T细胞和B细胞

带你认识T细胞和B细胞

骨髓中的造血干细胞,一部分在胸腺中发育成T淋巴细胞,一部分在骨髓中发育成B淋巴细胞。 T细胞在体液免疫和细胞免疫均发挥作用,且可分泌淋巴因子; B细胞只在体液免疫发挥作用。人体大多数免疫反应都是由细胞免疫和体液免疫共同完成的。 B细胞和T细胞的发现,被认为是现代免疫学的起点。然而,其发现者 Cooper 和 Miller 却在半个世纪里备受诺贝尔奖的冷落,即便2018年的诺贝尔生理学或医学奖正是建立在其基础之上。 01 T细胞和B细胞 提到免疫系统,相信大家都不陌生,它负责抵御外来病原体的攻击以及肃清人体内变异细胞的反叛,维护我们身体的正常运转。 实际上,人类对于免疫系统的认识经历了漫长的过程. 直到半个世纪前,免疫才真正发展为一门学科,而其中的起始点便是T细胞和B细胞的发现。 图:B细胞3D透视图和人类T细胞扫描电镜图 T细胞和B细胞的作用之重要以及用途之广泛,让它们被发现之后的免疫学研究产生了翻天覆地的变化。 2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了肿瘤免疫治疗方向,而这种治疗的原理正是通过释放被癌细胞抑制的T细胞功能,来达到治疗癌症的目的。 然而,令所有人不解的是,T细胞和B细胞的发现者,Max D. Cooper和Jacques Miller,竟然一直与诺奖无缘。 图:Max D. Cooper(左)和Jacques Mille(右) 免疫系统的发育过程受到精确的调控,它的运转机制也毫不亚于一本情节错综复杂的长篇小说。 由于篇幅限制,今天的文章中我们只详细介绍其中的两种非常重要的细胞,T细胞和B细胞。 02 B细胞和T细胞的发现:伟大的巧合 T细胞和B细胞都是通过精确制导对病原进行打击的细胞类型,但是由于工作机制的不同,它们并不是经常一起出现。 讲一个故事让大家感受一下它们的实力,其中先让B细胞客串一下反派: 一个叫Emily的小姑娘在她5岁的时候得了急性淋巴细胞白血病,她体内肆虐的是一种恶性B细胞。这种病在儿童中比较多见,也有85%的病人在经过两轮化疗之后就可以痊愈,甚至都不需要去做骨髓移植。   可惜Emily不是那幸运的85%之一,她体内的恶性B细胞,甚至躲过了高强度化疗的剿灭。   走投无路的医生和科学家尝试了一种实验性的方法,取出她的T细胞进行改造,然后派它们去她身体里清除了恶性B细胞并守护她至今。   2021年,康复第9年的艾米莉   这便是CAR-T疗法最经典的故事。 这里需要先为B细胞正个名。健康人体内的B细胞并不是坏人,反而是我们免疫系统当中非常重要的组成部分。 B细胞的“B”来源于它第一次被发现的动物器官——鸟类的法氏囊Bursa of Fabricius(并不是”笨蛋”的B,在此要特别提醒看过《工作细胞》的童鞋们),它负责的部分被称为体液免疫,其最重要的功能就是制造抗体。 而T细胞的T来源于它们的主要发育场所——胸腺thymus,在免疫系统中负责的工作被称为细胞免疫。T细胞基本分为两种类型:一种携带CD4分子,被称为辅助性T细胞(Th),也叫做CD4+T细胞,负责帮助其他免疫细胞的工作;另一种携带CD8分子,被称为杀伤性T细胞(CTL),也叫做CD8+T细胞,负责杀死不正常的人体自身细胞。 最早发现B细胞在鸟类的法氏囊中产生的人就是Max D. Cooper。他用鸡做实验,发现切除掉法氏囊并接受X射线照射的雏鸡体内完全没有抗体产生。之后通过切除鸡的胸腺,他又发现了胸腺是T细胞的发生场所。 Jacques Miller的实验动物则是现在都被广泛使用的小鼠。他发现小鼠被切除胸腺之后丧失了对异体器官的排异反应,也由此鉴定出人类最后一个未被认识的器官——胸腺的功能。此后,他鉴定出淋巴细胞分为T细胞和B细胞两个类群,分别源自小鼠胸腺和骨髓。 03 B细胞和T细胞如何在人体内发挥效用? 作为哺乳动物的一员,人类B细胞的祖先在我们的骨髓里发育分化,经过基因重排等等过程,让成熟的每一个B细胞都带一种能识别不同物质结构的蛋白分子,称为B细胞受体(BCR)。 当有病原入侵我们,遇上带着能识别它的受体的B细胞,这个B细胞就会复制自己,并且制造更多受体(此时被称为抗体)分泌出去,如同拿着匕首的忍者扔出飞刀。   抗体飞出去结合在病原上,可以直接杀死或者帮助其他免疫细胞杀死这些病原。当病原被清除,失去了目标的B细胞大多数会自然灭亡,留下少部分分泌抗体在体内巡逻一段时间。 […]

半夏
国产15价HPV疫苗获批临床;无需采集患者T细胞的“现货”CAR-T获批临床 | 肿瘤情报

国产15价HPV疫苗获批临床;无需采集患者T细胞的“现货”CAR-T获批临床 | 肿瘤情报

要点提示 1.JCO:纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗可改善初治晚期/转移性尿路上皮癌ORR 2.新药:全球最高价型!国产15价HPV疫苗获批临床 3.新药:无需提前采集患者T细胞,国内首个通用型“现货”CAR-T获批临床 4.新药:攻坚难治mCRPC憾负,K药联合奥拉帕利III期临床研究将终止 5.新药:雷莫西尤单抗国内上市申请审批完毕 01 JCO:纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗可改善初治晚期/转移性尿路上皮癌ORR 目前已有多种抗PD-(L)1免疫检查点抑制剂被批准用于晚期/转移性尿路上皮癌(mUC),且近期有研究发现抗PD-1药物+抗CTLA-4药物联合治疗相比抗PD-1单药治疗疗效更佳。近日,TITAN-TCC研究结果于Journal of Clinical Oncology发表。结果显示,在纳武利尤单抗单药治疗后使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗显示出了有统计学意义的临床活性,支持在一线mUC中进行“双免联合”治疗。然而,鉴于mUC的侵袭性,仅使用纳武利尤单抗作为初始治疗似乎强度欠佳。 研究发表截图 该研究共纳入86名患者。在4剂纳武利尤单抗诱导治疗后,应答者继续接受纳武利尤单抗维持治疗。如果患者对初始治疗无反应(疾病稳定/进展)则接受纳武利尤单抗3mg/kg加伊匹木单抗1mg/kg,每3周一次,共2剂,随后接受纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg,每3周一次,共2剂,应答者继续使用纳武利尤单抗维持治疗。中位随访时间为7.7个月。主要终点是根据RECIST1.1评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括纳武利尤单抗诱导治疗的疗效、纳武利尤单抗/伊匹木单抗强化治疗的ORR、总生存(OS)率和安全性。 在所有患者中,分别有42例、39例和5例为一线(1L)、二线(2L)和三线(3L)治疗,中位年龄为68岁。研究结果显示,纳武利尤单抗单药治疗的ORR(第8周评估)在1L和2/3L患者中分别为29%和23%。 共有41例患者在第8周接受联合治疗,11例随后接受联合治疗。纳武利尤单抗加或不加纳武利尤单抗/伊匹木单抗的ORR在1L和2/3L患者中分别为45%和27%。在1L患者中,第8周接受强化治疗的17名患者中有7名得到缓解,而在2/3L中则24名患者中有2名得到缓解。此外,在2/3L中,与纳武利尤单抗单药治疗相比,增加纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗中伊匹木单抗剂量并未改善疗效结局。 02 新药:全球最高价型!国产15价HPV疫苗获批临床 3月16日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,成大生物和康乐卫士合作开发的重组十五价人乳头瘤病毒(HPV)疫苗(大肠埃希菌)临床试验申请首次获批,用于9-45周岁女性接种,预防HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型的持续感染及由此引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌;由HPV6和11引起的生殖器疣;以及由HPV6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型感染引起的下列病变:宫颈上皮内瘤变(CIN1/2/3)、宫颈原位腺癌(AIS)、外阴上皮内瘤变(VIN2/3)、阴道上皮内瘤变(VaIN2/3)、肛门上皮内瘤变(AIN1/2/3)等相关疾病。 CDE官网截图 该十五价HPV疫苗覆盖了WHO指出的全部13个HPV高危型,是目前全球价型最高的在研HPV疫苗品种。理论上该疫苗可将宫颈癌预防范围提高至96%以上,进一步降低 HPV感染带来的疾病负担。 03 新药:无需提前采集患者T细胞,国内首个通用型“现货”CAR-T获批临床 2022年03月17日, CDE官网显示,南京北恒生物科技有限公司自主研发的CTA101 UCAR-T细胞注射液产品临床试验申请获得默示许可,适应证为成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)。这是国内首款“现货”/同种异体的双靶点CAR-T细胞治疗产品获批临床。 CDE官网截图 CTA101是国内首个基于CRISPR基因编辑技术的免疫细胞治疗产品,也是国内第一个 UCAR-T创新药。CTA101采用北恒生物第一代UCAR-T平台,结合CRISPR基因编辑技术,敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病(GvHD),同时敲除CD52基因并联合使用抗CD52单抗避免患者对CAR-T细胞的排异反应(HvGR),延长UCAR-T细胞的体内存续时间。通用型免疫细胞治疗无需配型,一位健康捐献者可制备成百上千人份“现货”,可显著降低病人治疗周期和细胞治疗成本。 2021年4月,CTA101探索性临床研究(IIT)结果在Clinical Cancer Research 原著论文形式发表,初步数据显示,CTA101安全性及有效性良好。 04 新药:攻坚难治mCRPC憾负,K药联合奥拉帕利III期临床研究将终止 3月15日,默沙东宣布将终止PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗曾接受化疗和醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的III期KEYLYNK-010研究。 独立数据监测委员会审查的中期分析数据显示,与对照组醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺相比,K药联合奥拉帕利未能达到OS和放射影像学PFS(rPFS)双重主要终点,并且还与3-5级不良事件发生率的提高相关。基于这一结果,默沙东将终止这项临床试验。 05 新药:雷莫西尤单抗国内上市申请审批完毕 中国国家药监局(NMPA)官网药品注册进度查询结果显示,礼来公司申报的抗VEGFR-2单抗创新药雷莫西尤单抗(ramucirumab)注射液办理状态已更新为“审批完毕-待制证“,这意味着该药有望于近期在中国获批上市,本次申请的适应证可能为晚期胃癌的二线治疗。   参考文献: [1].Grimm MO, et al. Tailored Immunotherapy Approach With Nivolumab in Advanced Transitional […]

小D
CAR-T治疗实体瘤频频失败,未来何去何从?

CAR-T治疗实体瘤频频失败,未来何去何从?

3月1日,Celyad Oncology公司披露,在一款同种异体CAR-T疗法CYAD-101-002的Ⅰb期临床试验中,报告了两起死亡案例。CYAD-101是公司研发的一款靶向NKG2DL的同种异体CAR-T候选药物,主要评估与FOLFOX化疗联用,治疗难治性/转移性结直肠癌(mCRC)。目前因为报告的两例死亡病例,公司已经暂停了CYAD-101临床试验患者的给药和招募。尽管CAR-T疗法在血液肿瘤上已取得可圈可点的进展,传奇生物靶向BCMA的CAR-T疗法——西达基奥仑赛于3月1日更是成功登陆美国市场,但是CAR-T治疗实体瘤却鲜有进展。除了疗效存在巨大瓶颈外,安全性亦是困扰CAR-T疗法用于实体瘤治疗的一大问题,本文将通过梳理近年来CAR-T疗法用于实体瘤治疗引发的医疗事故,探索CAR-T疗法用于实体瘤治疗的前景。 01 实体瘤CAR-T临床事故一览 CAR-T细胞疗法的安全性风险如同一把悬在头上的达摩克里斯之剑,高等级的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(ICANs)令医生在处方时如履薄冰。除了以上风险外,CAR-T在实体瘤的治疗中面临着其他安全性风险,如巨噬细胞活化综合征(MAS)、葡萄膜炎等。(1)P-PSMA-101是Poseida Therapeutics研发的一款靶向PSMA的CAR-T候选药物,基于公司专有的piggyBac DNA Modification System平台开发。该平台开发的候选药物具有高比例的干细胞记忆性T细胞(TSCM),而TSCM具有更高的增殖能力,能在体内长期维持,在抗原的刺激下能迅速产生大量细胞因子,更有效地调节抗肿瘤和抗感染免疫。P-PSMA-101在临床前试验中表现亮眼,在动物体内可将肿瘤细胞减少至难以检测的水平。然而,在Ⅰ期临床中,一名去势抵抗前列腺癌患者接受了P-PSMA-101的治疗后,因出现巨噬细胞活化综合征,最终因肝功能衰竭而死亡。尽管P-PSMA-101的临床试验曾中断过一段时间,但经过与FDA的沟通并调整临床方案后,Poseida重启了P-PSMA-101的Ⅰ期临床试验。在2022 ASCO GU上,Poseida公布了P-PSMA-101的Ⅰ期临床试验结果,截至2021年底,14名先前平均接受过7线治疗的患者接受了P-PSMA-101的治疗,疗效方面,71%(10/14)患者的PSA水平出现了明显下降,36%的患者PSA水平下降超过50%,一名患者体内肿瘤水平完全清除,DoR达10个月。安全性方面,3级及以上CRS风险达14.28%(2/14),其中包括先前报道的一例MAS患者,有两名患者发生ICANs,但不良事件均可控制。 图:piggyBac DNA Modification System 数据来源:Poseida Therapeutics   (2)TmPSMA01 CAR-T是一款由Tmunity研发的靶向PSMA的CAR-T产品。Tmunity是由被誉为“CAR-T之父”的Carl June教授和Oz Azam博士创办的一家位于美国费城的生物治疗公司。TmPSMA01 CAR-T是公司利用病人的自体细胞进行工程化改造的CAR-T产品,同时利用TGF-β阻断与癌症有关的关键检查点,从而实现治疗实体肿瘤所需的持久性。Ⅰ期临床共纳入24名患者,其中2名患者大脑中细胞因子升高明显,引发了严重的炎症反应并诱发了严重的神经毒性综合症,患者最终死亡。实际上,对于CAR-T细胞为何能够穿透血脑屏障,诱发严重的ICANs,斯坦福大学在《Cell》上发表的一篇文献指出,CAR-T治疗引起的细胞因子释放综合征会引起血脑屏障完整性的破坏,CAR-T细胞得以突破血脑屏障,当大脑中的细胞高表达相关膜蛋白时(如CD19),则会遭到携带靶蛋白配体CAR-T细胞的攻击,导致血脑屏障的进一步损坏,当大量CAR-T进入中枢神经系统时,最终造成严重的神经毒性。 图:Tmunity研发管线一览 数据来源:Tmunity (3)ATA2271是Atara Biotherapeutics研发的一款靶向间皮素MSLN的自体CAR-T疗法,旨在治疗某些侵袭性实体瘤,包括恶性胸膜间皮瘤(MPM)。ATA2271以PD-1 DNR构建体的形式融合了Atara的新型装甲,可以克服检查点抑制和CAR上的1XX共刺激域,增强CAR T细胞的扩增和功能持久性。2021年底,Atara在2021ESMO I-O上披露了ATA2271的临床前试验结果,体外研究表明,与单独修饰CD3的CAR-T细胞相比,ATA2271抗肿瘤活性更强,明显延长了小鼠的生存期。然而,在Ⅰ期临床试验中,一名恶性胸膜间皮瘤患者接受了ATA2271高剂量(6×106个细胞/kg)给药后死亡,在先前1×106个细胞/kg和6×106个细胞/kg组中,未观察到剂量限制性毒性。目前ATA2271临床试验暂停。除了ATA2271外,公司还在开发一款同样靶向MSLN的CAR-T产品ATA3271,与ATA2271不同,ATA3271为一款现货型(Off-the-shelf)CAR-T产品。 图:ATA2271结构示意图 数据来源:Atara Biotherapeutics 02 提升实体瘤CAR-T安全性的路径  对于药物而言,疗效和安全性永远在天平两端互博。疗效显著的药物往往伴随着较高的临床风险,而安全性的提升却总是以牺牲疗效作为代价。CAR-T细胞疗法的一大显著优势在于能够以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞,不需要抗原递呈,靶向性克服免疫逃逸,因此疗效十分显著,目前多款靶向BCMA的CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤均实现超过90%的客观缓解率。但在如此显著疗效的背后,却常常伴随着巨大的风险,包括频发的三级及以上细胞因子释放综合症和神经毒性。而对于实体瘤而言,由于靶标特异性的不足,或引起更为严重的脱靶毒性。有研究表明诸如GPC3、PSMA、MSLN等常见实体瘤靶点也会在正常组织中表达,如MSLN在胸膜、心包和腹膜的间皮细胞中表达。尽管这些靶点在正常组织中常表现为低表达,但是提升了潜在的脱靶毒性,使治疗的窗口进一步收窄。因此,针对实体瘤靶点不仅在肿瘤组织中表达,在正常组织中也有表达的问题,提高CAR-T细胞的识别特异性或是降低脱靶毒性的关键。美国加州大学旧金山分校(UCSF)的研究员正在设计一种全新的CAR-T细胞,这类CAR-T细胞首先会识别癌细胞表面高标的EGFRvlll,然后再识别EphA2或IL13Rα2,最后再消灭EGFRvlll、EphA2及IL13Rα2均表达的癌细胞。这一理念实际上与双抗乃至多抗类似,尽管EphA2或IL13Rα2同样会在部分健康细胞表面表达,但多靶点的组合有望进一步提升特异性,降低脱靶毒性。   03 小结 CAR-T疗法自上市以来,赞誉与否定的争论便从未停止。一方面,超高的客观缓解率数据令人印象深刻,但另一方面,潜在的安全性风险令人不寒而栗。对于实体瘤适应症的CAR-T产品,目前市场依然一片空白,诸多企业相继布局了靶向MSLN、PSMA、NKG2DL的CAR-T产品,但近年来受试者死亡的案例频频发生,令投资人对这一赛道未来的发展前景感到担忧。究其原因,或在于实体瘤靶点不仅在肿瘤组织中表达,在正常组织中也有表达,由此提升了治疗的脱靶毒性风险。一些研究院所和企业开始设计新型CAR-T产品,通过多靶点的组合提升特异性,有望降低脱靶毒性。衷心希望这类产品研发顺利,为晚期实体瘤患者提供更多的用药选择。

小D
迄今为止,最长时间的CAR-T细胞治疗记录 | 《Nature》:10年后,患者体内仍能检测到CAR-T细胞

迄今为止,最长时间的CAR-T细胞治疗记录 | 《Nature》:10年后,患者体内仍能检测到CAR-T细胞

CAR-T细胞疗法是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白(Ig)的抗原结合区的 T 细胞受体的进行基因改造,将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞,使 T 细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。   CAR识别肿瘤抗原后,激活T细胞的免疫通路,相关基因表达上调,分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解,同时也分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ (IFNγ)等炎症因子,招募巨噬细胞等固有免疫细胞杀伤肿瘤组织,从而治疗癌症。     与传统药物不同的是,嵌合抗原受体T细胞是一种“活性药物”,只需一次注射就能产生深度和持久的缓解。   CAR-T细胞治疗过程中效应物和靶点的分子跟踪   CAR-T细胞免疫治疗已经成为人类对抗癌症的希望,特别是在治疗血液病肿瘤方面的成就举世闻名。   然而,对注入细胞的长期潜力和克隆稳定性知之甚少。   2010年,两名血癌患者成为正在进行的CAR-T细胞治疗临床试验的第一批参与者,他们的癌症在那一年获得了完全缓解。 10年后的2022年2月2日,该研究所的研究人员在《自然》杂志上发表了题为“Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells”的研究成果。   结果显示:CAR-T细胞在注入患者体内10年后仍然可以检测到。   随着时间的推移,注入的CAR-T细胞不断进化,导致两名患者中高度激活的CD4+细胞群体的出现,这些细胞继续显示出肿瘤细胞杀伤特性。   这是迄今为止对慢性淋巴细胞白血病最长时间的CAR-T细胞治疗记录。  CAR-T细胞治疗10多年后,两名患者仍处于缓解状态,未发现白血病迹象。通过流式细胞术检测跨时间点的CAR-T细胞,定量PCR证实两名患者的所有时间点均存在CTL019(靶向CD19的CAR-T细胞)。 最近对两名患者的血液检测显示,10年后,两名患者的血液中仍可检测到CTL019细胞,分别占所有T细胞的0.8%和0.1%,而CD19+ B细胞和CLL细胞仍然未被检测到或被高度抑制(小于 1%)。   为了探索CAR-T细胞扩增的克隆性质,研究人员对CAR-T细胞受体(TCR) β链库和慢病毒载体整合位点(LVIS)进行了深度测序(TCR-seq)。TCR-seq显示患者1在2.3个月至1.4年时间点之间发生克隆转移。 相比之下,患者2的克隆成分在头两年逐渐转移,总体上更稳定。LVIS数据显示与TCR-seq数据中观察到的克隆转化基本一致。 研究人员开发了一个由40种抗体组成的小组,使用细胞检测技术(CyTOF)在多个时间点分析CAR-T细胞的表型。数据显示,在接受CAR-T治疗1.8个月后,患者1中CD8+细胞占CAR-T细胞的29.3%,在随后的时间点呈比例下降。 虽然 CD4+ 细胞在 1.4 年占 CAR-T 细胞的 […]

半夏
3个多月就从“无药可救”到CR,如此“神奇”的TIL疗法为何却备受争议?

3个多月就从“无药可救”到CR,如此“神奇”的TIL疗法为何却备受争议?

现如今,随着人们对肿瘤的认知以及治疗技术的不断提升,越来越多的治疗手段被应用到了肿瘤患者身上,以PD-(L)1抑制剂为首的免疫检查点抑制剂(ICI)近些年更是名声大噪。与ICI一样,过继性免疫细胞疗法(ACI)同样属于免疫治疗的一种,其中具有代表性的T细胞受体嵌合T细胞(TCR-T)疗法、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已在多种肿瘤尤其是血液肿瘤领域展示出了不俗的疗效。 但是,不论是TCR-T疗法或是CAR-T疗法,在实体肿瘤的治疗方面均尚未拿出令人信服的研究数据。与上述两种疗法不同的是,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法在实体瘤治疗领域展现出了潜力,尤其是在黑色素瘤治疗领域。河南省肿瘤医院免疫治疗科高全立主任已针对TIL疗法进行了多项相关研究,高主任团队通过TIL疗法先后为多例患者带来获益,其中甚至有两例晚期转移性黑色素瘤患者得到了完全缓解(CR)且多年未复发的疗效。 医学界肿瘤频道特邀高主任就TIL疗法的临床特点、优势、争议以及临床应用价值等问题进行了详细介绍,让我们一起来了解一下TIL疗法究竟有多神奇。 TIL疗法可逆转患者PD-1抑制剂耐药? 自体T细胞过继细胞疗法(ACT)是近些年免疫医学的重大突破,也是抗肿瘤治疗领域一项具有重大意义的新进展。CAR-T与TCR-T疗法虽原理略有不同,但均是对患者免疫T细胞进行基因改造,以提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力的抗肿瘤治疗手段。 与上述两种疗法不同的是,TIL疗法并非对患者免疫T细胞进行“再武装”,而是提取患者肿瘤组织内一类“久经沙场”的,可以识别并可能杀死患者体内肿瘤细胞的特殊T淋巴细胞——TIL至体外进行扩增后,再回输到患者体内发挥抗肿瘤作用。 图1 TIL疗法应用流程 与CAR-T以及TCR-T疗法相比,其优点在于,CAR-T与TCR-T往往仅能识别患者体内某单一抗原,而TIL由靶向癌细胞中多种抗原的T细胞组成,可对肿瘤细胞多种抗原进行识别,甚至目前一些还没有被发现的抗原也可被识别,而这也是其在实体瘤治疗领域具有巨大潜力的原因之一。同时,TIL疗法所使用的是患者肿瘤组织内的天然TIL,目前并未有研究报道其会使患者发生脱靶效应或激发细胞因子释放综合征的情况。 甚至有研究[1]显示,TIL疗法可逆转部分接受PD-1抑制剂治疗产生继发耐药的患者。这虽提示TIL疗法与ICI甚至是部分化疗药物的联合应用,具有相当大的研究价值,但亦须谨慎解读。虽然Nature Medicine发表的相关研究显示,TIL疗法可逆转部分接受PD-1抑制剂患者的耐药情况,但具体哪些患者的耐药情况可以被逆转仍需研究。目前国内TIL疗法尚也未能形成稳定产品,不同TIL疗法产品其细胞成分、比例不一,不同TIL疗法是否均可逆转患者PD-1抑制剂的耐药情况,目前也不得而知。 表1 TCR-T疗法、CAR-T疗法、TIL疗法特点比较 高主任告诉“医学界”,虽然目前关于TIL疗法仍有争议,但已有部分研究显示,TIL疗法对黑色素瘤[2]、胆管癌[3]以及宫颈癌[4]展现出了很好的潜力。上文提到的第一例患者是一位女性黑色素瘤患者,于2012年间无意中发现颈部皮肤有一褐色结节,经检测确诊为皮肤恶性黑色素瘤并伴有淋巴结转移,这在当时几乎可以说是“不治之症”。 患者在接受手术切除并进行了10个月干扰素术后辅助治疗后,以为病情得到缓解时,患者病情出现复发,全身出现多个肿块,即便接受化疗与干扰素的联合治疗,病情依旧不断进展。2016年10月,肿瘤已扩散至全身多处,淋巴结、肺部以及腹腔内均有转移病灶,并造成患者出现肠梗阻的情况。 此时患者生命已经进入以“天”为单位的倒计时阶段,患者当时虽在医生建议下自购纳武利尤单抗治,但既往研究显示,PD-1抑制剂单药治疗皮肤型恶性黑色素瘤的有效率为34%,中位显效时间为3.4月。 与此同时,由于经济等其他因素,患者也无法持续稳定接受纳武利尤单抗治疗。高主任决定为患者使用TIL疗法联合纳武利尤单抗的方案进行治疗。不可思议的是,患者经过3个月的治疗后,全身多处转移的巨大的肿瘤竟基本完全消失,达到了完全缓解(CR)的疗效,堪称奇迹!更令所有医生与患者振奋的是,患者停止治疗至今已有5年,仍未发现任何肿瘤复发的迹象。 图2 患者1经TIL疗法+O药治疗前后CT检测图像 TIL难以获取制备成为 TIL疗法临床应用的桎梏 虽然TIL疗法在实体肿瘤治疗领域展现出了很好的潜力,但是其亦具有明显的不足。TIL需要获得患者的肿瘤组织方可进行制备,但并不是所有患者尤其是晚期患者均可通过手术等方式获取患者肿瘤组织。而且即便成功获取患者肿瘤组织,TIL制备时间也相对较长,并有三成左右的患者无法成功培养出TIL,这也成为了限制TIL疗法在临床中广泛应用的最大障碍。 TIL制备过程中,至少需要获得患者1-2 cm3新鲜肿瘤组织,才可进行TIL的制备。对于部分黑色素瘤患者而言,可通过患者体表病灶获取足够肿瘤组织,而其他肿瘤患者往往很难实现。若患者肿瘤组织样本中TIL较少,也无法成功培养出TIL。高主任团队根据现有研究报道发现,肿瘤患者外周血液中的TIL一般均为PD-1表达阳性,进一步实验发现从患者外周血液中分离出的PD-1阳性T细胞的确与TIL高度吻合,同时培养成功率极高[5]。 高主任在采访中谈道:“因为这是一种从患者外周血中提取细胞并进行培养的技术,便为其取名为液体TIL(L-TIL)疗法,美国约翰霍普金斯大学Ladle教授对此项研究发表评论[6]称‘虽然仍需要就进一步证明L-TIL疗法的疗效,但这一技术极大程度解决了TIL疗法在临床应用中的一大障碍。’”而前文所提到的第二位患者便因不适用TIL疗法,而采用了L-TIL疗法联合PD-1抑制剂的方案进行治疗。 患者2015年9月确诊BRAF野生型皮肤恶性黑色素瘤并进行了手术治疗,但在一年后便出现了复发且出现肺部、脑部转移。随后患者接受手术治疗切除了脑部肿瘤,并参加特瑞普利单抗相关研究进行治疗,一度取得了部分缓解(PR)的疗效,但一年后终究还是出现了耐药。此后患者继续接受了化疗、抗血管生成等药物治疗均无明显疗效。 2019年11月,患者来到河南省肿瘤医院入组了L-TIL疗法联合PD-1抑制剂的相关临床研究,并开始接受帕博利珠单抗(200 mg,Q3W)联合了L-TIL疗法的治疗方案,患者同样在接受治疗的3个月后便达到了CR的疗效,至今没有出现复发的迹象。因此,我们有理由相信L-TIL疗法的疗效并不比传统TIL疗法差。而这也为当前肿瘤治疗最为头疼的难题——PD-1抑制剂耐药指出了方向。 图3 患者2经L-TIL疗法+K药治疗前后CT检测图像 TIL疗法未来更多临床研究为其正名! 2011-2020年,全球各地研究中心共进行了近80项有关TIL疗法的临床研究,包括22款TIL疗法产品。2019年,美国食品药品监督管理局(FDA)授予TIL疗法(LN-145)突破性疗法,用于治疗复发性、转移性或持续性宫颈癌。目前,大多数有关TIL疗法的临床研究主要作为二线治疗为主,且大多数研究仍是以治疗黑色素瘤为主,但在非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)和乳腺癌也证明了初步疗效。 图4 2011-2020年TIL疗法相关研究概况 高主任指出:“TIL疗法不仅对PD-(L)1抑制剂出现耐药的患者展现出了巨大潜力,对于伴有脑转移的肿瘤患者同样展现具有很好的临床应用前景,我们团队研究中的一例伴有脑转移的肾癌患者,在接受TIL疗法治疗后,脑部肿瘤得到了明显的缩小。需要强调的是,TIL治疗在全世界均处于临床研究阶段,尚未有TIL疗法被批准用于临床。未来,TIL疗法能否将战线前移,进军临床甚至成为患者一线治疗方案还需进一步探索。” 虽然,TIL疗法在部分患者中,展示出了不错的疗效,已取得了一个阶段性胜利,但仍有很强的“不可重复性”,需要通过进一步的临床研究验证。同时需要注意的是,TIL疗法在实际应用过程中需要与清髓性化疗以及远超规范剂量的白细胞介素2(IL-2)配合使用,可能导致患者出现致死的毒副作用。因此,临床中哪些患者适合接受TIL疗法,还需要进行甄别预筛选。相信未来,通过国内外学者的不懈努力,可以研发出成分稳定、技术成熟的TIL疗法产品,惠及更多患者。

半夏
骄傲!中国抗癌药出征全球:“120万/针”的中国CAR-T疗法美国获批上市,“史上最贵”抗癌药物距国产真不远了!

骄傲!中国抗癌药出征全球:“120万/针”的中国CAR-T疗法美国获批上市,“史上最贵”抗癌药物距国产真不远了!

“120万/针的抗癌药,彻底治愈癌症!”相信各位读者几个月前一定关注过这个新闻。(详情可参考:史上最贵抗癌药物诞生! 复星凯特的CAR-T疗法中国首批, 它到底凭什么卖到120万元一针?) 虽然这类新闻毫无下限,采取了“标题党”手法夸大了药物疗效,但除去其中的夸张成分,这则新闻中的主角CAR-T疗法确实是一款划时代的抗癌药物,对于淋巴瘤等血液癌症患者有着非常惊艳的疗效。 与它惊艳疗效对应的,则是它高达120万元/针的售价。CAR-T治疗在国内上市伊始,就有医生和患者感慨:要是我们中国也有自己的CAR-T疗法就好了。 如今,美梦成真,愿望达成!就在昨天,2022年2月28日,中国药企传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛的生物制品许可申请正式获得美国FDA批准上市,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。 这是我们中国首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法。这款药物的获批也是继百济神州泽布替尼之后中国创新药国际化取得的新里程碑和新突破。骄傲!中国抗癌药再一度扬帆出海了! 对于我们的医疗研发领域而言,这是实实在在让人热泪盈眶的消息。从被动接受高价的进口药物,到自主研发的原研抗癌药,中国新药研发终于进入了世界医学顶端的“快车道”。 值得一提的是,传奇生物的CAR-T疗法是同步在国内外开展临床试验的,早在2017年,我们就曾报道过南京传奇的CAR-T药物在国内35位晚期多发性骨髓瘤患者中的惊艳疗效,100%的有效率让这款药物让国内医疗领域充满期待。(详情参考:国产抗癌新技术疗效惊艳世界:有效率100%,药监局正式受理!) 患者治疗前后的肿瘤大小变化图 如今,这款国产的CAR-T疗法已经在美国获批上市,相信距它在中国上市也并不遥远了! 距我们的患者用上平价高效的国产CAR-T治疗药物的那一天,相信很快就能来到! 多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性程度较高的血液癌症,影响骨髓中的浆细胞。癌变的浆细胞迅速增殖扩散,将骨髓中的正常细胞替换为癌细胞,从而影响人体的正常机能。据估计,2019年有超过32000名患者被确诊患有多发性骨髓瘤。 这个多发性骨髓瘤的重磅新药曾经的代号叫做LCAR-B38M,由南京传奇生物公司独立研发。在2017年12月,杨森公司与南京传奇达成全球性合作,共同开发和推广该药物治疗多发性骨髓瘤患者。也就是说在整个药物前期研发阶段,均由中国团队独立研发完成,可谓当之无愧的中国原研药物。 为中国智造喝彩!先不说中国原研药物扬帆海外代表着我们的科研投入与技术力量与国际先进水平大大缩短,就以此次在美FDA获批上市的传奇生物CAR-T治疗而言,针对多发性骨髓瘤患者,也有着令人振奋的临床数据: 此次FDA批准南京传奇的CAR-T治疗上市是根据一项关键的临床研究CARTITUDE-1的结果决定。 在该临床中,研究者共招募了97例复发/难治性多发性骨髓瘤患者,几乎所有患者都是接受末线治疗无效,也就是我们传统意义上所谓“无药可用”的患者。 临床数据非常惊艳:在中位随访的12.4个月中,所有患者的客观缓解率(ORR)达到了97%,其中有67%的患者都达到了完全缓解(CR)!这是一个非常了不起的数据。而治疗副作用也相对可控,治疗总体安全性可控。   CARTITUDE-1研究12.4个月随访数据(传奇生物官网) 而在去年美国血液学会(ASH)中公布的临床数据则更为惊艳:在进行了中位时间21.7个月的随访后,共有83%的患者达到了完全缓解!此外累计有95%的患者实现了部分缓解。患者的两年生存率达到了74%! 这样的疗效数据,把它称之为针对骨髓瘤的“抗癌神药”,一点都不过分。   CARTITUDE-1研究21.7个月随访数据(来源:传奇生物官网) 无论在中国患者,还是美国患者中,南京传奇的CAR-T疗法都展现了优异的临床数据。如今它已率先在美国实现了获批上市,相信它距离中国患者们已经并不远了!期待早日获批上市造福患者,咚咚将对其保持持续关注。 期待,更多国产抗癌新药和新技术的突破,中国智造可以早日走向世界。  

小D
首款国产CAR-T细胞治疗产品:西达基奥仑赛在美国(FDA)获批!

首款国产CAR-T细胞治疗产品:西达基奥仑赛在美国(FDA)获批!

2月28日,杨森公司(Janssen)和传奇生物合作开发的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品许可申请(BLA)正式获FDA批准,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)患者。   这是首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法。   2021年5月,FDA授予传奇生物在研BCMA CAR-T细胞疗法 ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)生物制剂许可申请(BLA)的优先审评资格。   cilta-cel(Ciltacabtagene autoleucel;JNJ-68284528; LCAR-B38M)是一款靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法,其携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域,用于治疗成年人复发和/或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。 ▲ cilta-cel结构示意图   CAR-T 是将取自人体(异体或自体)的血液或肿瘤组织的 T 细胞,经基因改造表面存在靶向特定蛋白质的嵌合抗原受体(CAR)的受体,体外培养在注入患者体内以治疗癌症的疗法. CAR 可与肿瘤细胞表面上的抗原结合,以触发细胞内信号传导从而激活 T 细胞以消除肿瘤细胞,CAR-T 在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体(MHC)的限制,克服由于肿瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸,可有效杀死细胞表面抗原表达量较低的肿瘤细胞。 CAR-T 细胞治疗流程 之前,全球已经上市的CAR-T 细胞疗法 2021年9月6日,药明巨诺靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗产品倍诺达(瑞基奥仑赛注射液)获NMPA批准上市,用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)成人患者。

半夏
细胞疗法新“革命”,NK疗法多家巨头企业联手布局;默沙东、百济、吉利德...

细胞疗法新“革命”,NK疗法多家巨头企业联手布局;默沙东、百济、吉利德…

近日,Celularity 公司宣布FDA已授予其在研自然杀伤 (NK) 细胞疗法 CYNK-101治疗胃/胃食管结合部癌的孤儿药资格认定。在此之前,CYNK-101于2022年01月被FDA联合标准一线化疗、曲妥珠单抗(Herceptin)和帕博利珠单抗(Keytruda)治疗晚期HER2/neu阳性胃或胃食管连接(GEJ)腺癌的快速通道认定。 图片来源:企业官网 CYNK-101是一款来源于胎盘造血干细胞的NK细胞疗法,经基因修饰表达高亲和力和抗切割CD16(FCGRIIIA)变体,以驱动抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。临床前研究表明,CYNK-101在体外显示出针对淋巴瘤细胞的强大杀伤活性。 此外,Celularity 公司还有一款NK细胞疗法,即CYNK-001。该疗法CYNK-001是一款冷冻保存的同种异体即用型NK细胞疗法,未经基因修饰,含由人胎盘CD34+细胞扩增得到的CD56+/CD3-NK细胞,拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤、实体瘤和传染病。此前,CYNK-001曾先后被FDA授予治疗多形性胶质母细胞瘤和白血病的快速通道认定,以及治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格认定。 自然杀伤(NK)细胞疗法崛起 自然杀伤(NK)细胞是人体第三类淋巴细胞,又被誉为天然免疫的核心细胞,约占淋巴细胞循环数的5%-15%,其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg。研究发现,NK细胞不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生,能够识别靶细胞、杀伤介质。 值得一提的是,与其他抗癌免疫细胞相比,NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效,其激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原,也不需要像T细胞一样,要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞在全身血管行使免疫监视功能,能在第一时间发现并启动免疫防御功能,迅速杀死病变、癌变的细胞,被医学界公认为抗癌第一道防线。 目前,基于NK细胞开发的免疫疗法正在如火如荼地进行,包括针对NK细胞抑制型或激活型受体的单克隆抗体、免疫因子相关疗法以及NK细胞过继性免疫疗法。而NK细胞过继性免疫疗法,是通过向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞,使其在机体中发挥直接或间接杀伤肿瘤细胞的作用,从而达到治疗肿瘤的目的。 NK细胞过继性免疫疗法主要包括两类:一类是自体或是同种异体NK细胞输注,另一类是CAR-NK细胞疗法。其中自体或是同种异体NK细胞过继传输,是将外周血来源、干细胞来源以及iPS诱导来源NK细胞转输到患者体内,增加患者体内NK细胞数量和活性。而CAR-NK细胞疗法采用与CAR-T细胞类似的方式修饰NK细胞,增强细胞靶向起到提高肿瘤抑制的效率。 全球暂无产品上市 多款已进入临床研究 目前,NK细胞疗法大多处于研究早期阶段。据不完全统计,全球已出现多款自体或是同种异体NK细胞疗法,详见下表: SNK01是一种自体NK细胞疗法,通过收获患者少量的NK免疫细胞,在体外扩增后将活化的NK细胞回输回患者体内以对抗癌症。2021年11月,其与PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda)联用治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的1/2a期临床试验获结果显示:与帕博利珠单抗单药相比,组合疗法治疗的患者无进展生存期(PFS)显著延长。 FC21-NK是一款单倍体、FC21扩增的同种异体NK细胞疗法。其在13例复发/难治性急性髓细胞性白血病(r/r AML)患者中开展的1期临床试验数据显示:FC21-NK细胞疗法耐受性良好,毒性可控。完全缓解和总体缓解率分别为50%和78.6%,治疗后中位总生存期和无病生存期分别为231天和186天。 FT500是一种来自克隆主的由iPSC衍生的同种异体NK细胞治疗免疫疗法,可提供大量同源的NK细胞群,并明确显示出有效活性以及与T细胞协同作用的能力。最新的临床前数据数据显示:在体外三维肿瘤球体模型中,与单独的FT500或活化T细胞相比,FT500与活化T细胞和抗PD-1抗体的组合能显著增强癌细胞的消除效果。 FT516是Fate Therapeutics公司从一种克隆诱导多能干细胞(iPSC)系分化生成的“即用型”NK细胞疗法,使用创新高亲和力、不可裂解的CD16Fc受体,旨在最大化抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。已公布的该药联合rituximab治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的1期临床试验数据显示:11例患者中的8例达到客观缓解,包括6例达到完全缓解,这些患者既往平均接受过3种前期治疗,其中4例既往接受过自体CD19 CAR-T细胞治疗。安全性方面,试验中未发现剂量限制性毒性,未发现FT516相关严重不良事件和FT516相关3级以上不良事件。 FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的即用型CAR-NK细胞疗法。除表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体(MHC)相关蛋白A和B(MICA/MICB)α3结构域的新型CAR,该药还表达一种新型高亲和力、不可裂解的CD16(hnCD16)Fc受体,增强抗体介导的细胞毒性作用。2022年1月,该药在美国获批临床。 CAT-248是Catamaran通过其TAILWIND™平台开发的一款同种异体的CD70靶向的CAR-NK细胞疗法。 CAR19-CYNK是Celularity使用抗CD19 CAR(Sorrento Therapeutics的CD19scFv-CD28CD3ζ)逆转录病毒转导人胎盘CD34+细胞并在细胞因子条件下培养产生的。 前景可期,多家药企联手布局 百济、默沙东、吉利德… Fate Therapeutics、Nkarta Therapeutics、Innate Pharma、Glycostem Therapeutics、NantKwest等企业是NK细胞疗法领域的头部玩家。其中Nkarta Therapeutics专注于 CAR-NK疗法,Glycostem Therapeutics专注于开发干细胞衍生的NK细胞疗法。NantKwest专注于通过NK细胞疗法来治疗癌症和病毒诱发的传染病,其主要产品包括高表达高亲和力的CD16受体的haNK 细胞产品、高表达特异性CAR的taNK细胞产品以及结合两者优势的t-haNK细胞产品三个系列。 近年来,越来越多的企业看重NK细胞疗法,与其他企业联手布局该市场: 2022年2月,Intellia Therapeutics与 ONK Therapeutics 达成高达9.2亿美元的合作。据协议,Intellia 将授予 ONK 体外基因编辑和 LNP 递送技术的非独家专利许可,以及部分 gRNA 的独家专利许可,用于5种 CRISPR 基因编辑的同种异体 […]

半夏
从CAR-T临床风险管理技术指导原则看细胞治疗风险

从CAR-T临床风险管理技术指导原则看细胞治疗风险

1月26日,国家药监局药审中心发布《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》(以下称《指导原则》),《指导原则》从CAR-T治疗产品的概述、安全性、药物警戒、风险最小化措施等方面对CAR-T治疗产品展开了详细的描述。 就CAR-T细胞治疗产品可能存在的安全性风险,《指导原则》根据CAR-T产品从生产、运输、处理、给药、随访等流程的时间顺序,详细列举了CAR-T细胞治疗产品可能存在的安全性风险。本文将通过梳理《指导原则》中列举的CAR-T疗法安全性风险,详述在CAR-T产品的运用中可能面临的风险。 01 CAR-T细胞疗法存在的安全性风险 CAR-T疗法存在六大风险,包括与产品的质量特征、储存和分配相关的对患者造成的风险、与产品作用相关的风险、与患者基础疾病或与合并使用其他药物的相互作用相关的风险、与给药程序和给药方式有关的对患者造成的风险、与患者不良事件处理相关的风险和其他尚未排除的风险。其中,前三大风险是CAR-T疗法的主要风险。   (1)与产品的质量特征、储存和分配相关的对患者造成的风险。这类风险包括疾病传播的风险、致瘤性的风险及与产品的制备、储存、运输和分配有关的风险。例如T细胞的来源,即自体或者异体导致的疾病传播风险;或者使用基因编辑技术对基因组产生非目的的靶向,进而导致患者肿瘤风险的增加;此外,CAR-T产品保存、冷冻和解冻过程中与产品稳定性有关的风险亦可能影响CAR-T细胞的生物学活性。 (2)与产品作用相关的风险。这类风险包括T细胞激活引起的CRS、ICANS、其他神经毒性等,CAR-T细胞攻击表达靶抗原的正常组织细胞,从而引起的正常组织损伤或免疫缺陷;长期安全性风险,如持续低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症导致的感染风险、恶性肿瘤和自身免疫性疾病等。 (3)与患者基础疾病或与合并使用其他药物的相互作用相关的风险:这类风险包括与患者自身情况如肿瘤负荷、合并移植物抗宿主病等相关的风险;与预处理相关的风险,如淋巴细胞清除术用化疗药物或处理并发症时使用免疫抑制剂等;对患者或供者细胞进行预期和非预期基因修饰有关的风险,如细胞凋亡、功能改变、恶性肿瘤。 02 盘点我国两款上市CAR-T细胞产品 2021年可谓我国CAR-T细胞疗法的元年,两款CAR-T细胞疗法相继获批上市,分别是复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。从靶点的角度,两款产品均靶向CD19,为晚期B细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗手段;从疗效的角度,两款产品治疗DLBCL均实现了超过70%的客观缓解率,疗效十分卓越;从安全性的角度,两款产品均是自体CAR-T细胞疗法,不存在移植物抗宿主病(GvHD),但均存在较高水平的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(ICANS)。 (1)阿基仑赛注射液是复星凯特2017年初从美国Kite(吉利德旗下公司)引进Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中国进行技术转移,并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。2021年6月在中国批准上市,用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,是中国首个获批上市的细胞治疗类产品。阿基仑赛注射液售价高达120万元,目前尚未纳入国家医保目录。 阿基仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据,一年随访结果显示:最佳总缓解率(ORR)为82%,完全缓解率(CR)达到了54%;中位随访27.1个月,客观缓解率、完全缓解率和持续缓解率分别为83%、58%和39%;随访≥4年(中位数,51.1个月),中位总生存期为25.8个月,4年总生存率达44%。 安全性方面,研究中13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征(CRS),31%的患者经历了神经系统毒性。常见的(≥10%)3级或更高级别反应包括:发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者,包括:CRS、神经毒性、延长的血细胞减少(包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血)和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。 (2)瑞基奥仑赛注射液是在美国 Juno 公司 JCAR017 基础上,由药明巨诺自主开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。2021年9月,NMPA批准了瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛注射液目前售价为129万元,尚未纳入国家医保目录。 瑞基奥仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究RELIANCE数据,试验结果表明,在58例可评估有效性的患者中,最佳客观缓解率为75.9%,最佳完全缓解率为51.7%。中位随访时间8.9个月,未达到中位OS,6个月DOR、PFS和OS率分别为60.0%、54.2%和90.8%。 安全性方面,28位患者(47.5%)出现了不同等级的细胞因子释放综合征(CRS)。分别有2位患者(3.4%)与1位患者(1.7%)出现了3级与4级CRS,12位患者出现了神经毒性,其中仅有3位患者(5.1%)出现严重(均为3级)。 图:RELIANCE试验设计 数据来源:药明巨诺 03 CAR-T细胞产品未来何去何从 尽管CAR-T细胞疗法针对晚期血液肿瘤实现了极佳的客观缓解率,但安全性风险始终如同一把悬在头上的达摩克里斯之剑,三级以上的CRS及ICANS的频频发生使医生在使用CAR-T疗法时如履薄冰。 传奇生物曾一度探索门诊给药的便利性,希望能降低CAR-T细胞疗法的整体高昂费用,但门诊给药的风险却又令企业十分担心,因此门诊给药在临床中仅纳入了一名患者。 针对轻度CRS,临床常通过支持性护理、退热治疗,并进行抗生素治疗以避免感染。而重度CRS则可采用皮质类固醇、托珠单抗(IL-6)及抗IL1治疗。神经毒性(ICANS)可运用抗癫痫药物处理,针对感染并发症常规使用抗菌药物治疗,以防止中性粒细胞的减少。 而针对从源头上降低包括CRS等风险的思路,CAR-NK或许是CAR-T细胞疗法的下一城。CAR-NK不分泌IL-6,仅分泌少量IFN–γ和GM-CSF等细胞因子,因此不易诱发严重细胞因子风暴。 根据目前披露的一些临床数据,如Fate Therapeutics靶向PD-1的CAR-NK候选产品FT500,未发生CRS、ICANS或GvHD,安全性十分良好。公司旗下另一款靶向CD19的CAR-NK候选产品FT596,根据公司在2020ASH上披露的数据,亦未发生任何级别的CRS、ICANS或GvHD。当然,CAR-NK目前数据尚十分有限,未来仍需更多临床数据披露以进一步观察。

半夏
「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年

「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年

CAR-T细胞,是一款有故事的抗癌药。 最早进入临床试验的第一代CAR-T技术,是在2003年,中间遭遇了很多挫折,甚至是残酷的流血牺牲。 最早接受CAR-T治疗的儿童白血病患儿是Emily Whitehead,时间是在2012年,这个了不起的小姑娘目前已经无瘤健康生活了近10年,成了CAR-T技术最红的代言人。 第一款CAR-T细胞,2017年在美国上市,售价47.3万美元。 2021年,中国上市了第一款CAR-T细胞,售价是120万人民币,其惊人的高价连同被媒体渲染的“一针癌细胞全消失”这样惊人的疗效,曾经“一石激起千层浪”…… 近日,被誉为“CAR-T技术的鼻祖”之一的宾夕法尼亚大学教授Carl June在《自然》杂志上公布了另一项令人震惊的研究成果:导入人工合成的CAR结构的T细胞,可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到,而且这些T细胞依然保持着随时可以上战场抗癌的活跃状态。 换一句话说:十多年前一次性输入患者体内的CAR-T细胞,虽然其亚型和功能状态一直在“与时俱进”,但是作为一款抗癌药,它们一直活跃在患者身体里,时时刻刻监视着全身各处“蠢蠢欲动”的癌细胞,只要癌细胞一出现,就会面临这些久经考验的抗癌斗士精准而沉痛一击。 正是由于身体里一直保留着一定数量的功能活跃的CAR-T细胞,这些幸运的白血病患者,得以实现长达10年以上甚至是终生的无瘤健康生存。 从这个意义上讲,CAR-T细胞的伟大之处,就在于它是一款真正意义上,有一定可能性“永不失效”的抗癌药。 下图展示了CAR-T细胞在一次性输入后,随着时间推移在外周血所有T细胞中的比例变化(b和c来自两个不同的患者),从中我们可以发现,即使过了5年甚至10年,CAR-T细胞依然占有0.1%-1%左右的比例,换算成绝对数,每毫升外周血中就有数千个功能活跃能抗癌的CAR-T细胞。 不过,并不是所有白血病、淋巴瘤患者,接受CAR-T治疗后都有效,一般而言整体的有效率在60%-90%之间,其中能让全身癌细胞完全消失的概率在50%-80%之间。 此外,也并不是所有一开始有效的患者,都能持久地维持疗效。 因此,对于绝大多数白血病患者而言,尤其是对年轻的、体力体能条件比较好的白血病患者,接受CAR-T治疗肿瘤完全消失后,最好还要接受骨髓干细胞移植进一步巩固,这样就有较高的概率实现治愈。 2021年5月,《JCO》杂志上公布的一项前瞻性研究显示:50名B细胞白血病患者接受CAR-T治疗后,31人(62%)实现完全缓解,其中28人实现分子生物学意义上的癌细胞完全消失——这其中的21人最终接受了骨髓干细胞移植,其中的61.9%的患者实现了临床治愈,也就是干细胞移植后5年都未出现肿瘤复发。 当然,也有不少病友关心:如果不接受骨髓干细胞移植,单纯只接受CAR-T细胞治疗,疗效的持久性如何? 2021年2月,《新英格兰医学》杂志上公布过一组淋巴瘤患者的数据:24个复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者,接受CAR-T治疗后,11个人实现癌细胞完全缓解,另外有3个病人是部分缓解,这14个客观有效的病人,有8个病人(60%)疗效维持超过了5年。 对于滤泡细胞淋巴瘤,CAR-T的疗效也类似,14个病人接受治疗,10个病人癌细胞完全缓解,1个部分缓解,超过60%的患者疗效维持时间超过5年,也就是说,对于CAR-T治疗后实现完全缓解的淋巴瘤患者,单纯的CAR-T治疗也能让其中60%以上的患者实现临床治愈,其根本原因,正如本文开头所言:在这些幸运儿体内,当初一次性输入的CAR-T细胞,持久存活,时刻保护。 CAR-T治疗白血病,淋巴瘤,骨髓瘤等血癌的疗效,令人振奋,不过用于治疗肺癌,乳腺癌,肠癌,肝癌,胰腺癌等实体瘤依然有很长一段路需要走,最重要的障碍就是缺乏一个类似于CD19和BCMA这样好的靶点,以及需要克服实体瘤肿块内部错综复杂的免疫抑制机制。 不过,也有些许曙光:去年9月,在欧洲肿瘤学年会(ESMO)上,北京大学肿瘤医院沈琳教授公布的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞,治疗晚期难治性消化道肿瘤患者,实现了48.6%的客观有效率,其中18例接受了治疗剂量(2.5×10⁸个CAR-T细胞)的晚期胃癌患者(这些患者中有8人曾经接受过PD-1抗体治疗无效),客观有效率高达61.1%,也就是说其中11个病人肿块明显缩小。 目前,国内外已经有多款靶向Claudin18.2的CAR-T细胞,在胃癌,肠癌,胰腺癌等多种实体瘤中开展临床试验。   此外,靶向间皮素等其他明星靶点的CAR-T,在恶性间皮瘤,胰腺癌,胆道系统癌症等实体瘤中,也已经出现个别客观有效、代谢活性完全消失的成功案例。 期待这些技术能进一步优化,早日成功上市,造福更多的肿瘤患者。 参考文献 [1]. Decade-longleukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells.Nature.2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41586-021-04390-6 [2]. Long-TermFollow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL.JClin Oncol. […]

小D
2021盘点| 6款CAR-T疗法已全球上市!会是下一个PD-1?

2021盘点| 6款CAR-T疗法已全球上市!会是下一个PD-1?

2021年可谓国内CAR-T细胞疗法的元年,复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液相继获批上市,为晚期血液肿瘤患者提供了全新的治疗手段。   放眼全球,FDA于2021年亦批准了两款CAR-T细胞疗法的上市申请,包括首款靶向BCMA的CAR-T疗法Abecma。对于CAR-T疗法,我们一方面惊叹于细胞疗法取得的卓越技术进步;另一方面,面对如此高昂的售价,难免不对其未来的商业化预期存在担忧。归根结底,技术的进步是否能转化为商业化的成功。   全球6款CAR-T疗法上市 2021年FDA批准2款   据药智数据统计,截至2021年12月29日,全球已批准6款CAR-T细胞疗法上市,其中FDA批准了5款,有2款获NMPA批准;包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。2021年,FDA先后批准了Breyanzi和Abecma的上市申请,前者是一款CD19 CAR-T,后者为一款BCMA CAR-T。   表:全球上市CAR-T疗法一览 数据来源:药智数据、企业公告等   (1)Breyanzi(lisocabtagene maraleucel,JCAR017)是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T产品,2021年2月,美国FDA批准Breyanzi用于弥散性大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗(DLBCL)。Breyanzi通过一个CAR结构靶向CD19的表达,该结构包括一个用于T细胞增殖和保存的4-1BB共刺激结构域,一个CD3-zt细胞激活结构域,以及一个用于抗原特异性的抗CD19单链可变片段靶向结构域。Breyanzi定价为41.03万美元。   Breyanzi的获批上市基于TRANSCEND NHL001临床试验。试验结果表明,在可评估疗效的192例DLBCL患者中,73%实现缓解,其中完全缓解率为54%,部分缓解率为19%。所有产生应答的患者中,中位缓解持续时间为16.7个月;对于最佳应答为PR的患者,中位缓解持续时间为1.4个月。安全性方面,46%的患者出现细胞因子释放综合征(CRS),其中3级及以上CRS发生率达4%。35%的患者发生了神经毒性(NT),其中3级及以上NT发生率达12%。    (2)Abecma(idecabtagene vicleucel,bb2121)是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法。2021年3月,Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法(包括3类药物:免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)的复发性/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)的成人患者。Abecma定价为41.95万美元,行业内预计Abecma销售峰值为6.29亿美元。   Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。试验结果表明,127名可评估疗效人群的总缓解率(ORR)为72%,其中CR达28%,数据十分亮眼。安全性方面,3级以上CRS的发生率达9%,3级以上NT风险达4%。    图:Abecma作用机制及设计 数据来源:Bluebird   抢占289亿市场 2款CAR-T疗法加速获NMPA批准   2021年是我国CAR-T细胞疗法的元年,两款国产CAR-T产品相继获批上市。   根据弗若斯特沙利文的预测,2021年我国CAR-T市场规模约为2亿元,到2024年将增长至53亿元,至2030年市场规模有望达到289亿元。    图:中国CAR-T细胞疗法市场的预测市场规模(十亿元) 数据来源:弗若斯特沙利文   (1) 阿基仑赛注射液是复星凯特2017年初从美国Kite(吉利德旗下公司)引进Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中国进行技术转移,并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。2021年6月在中国批准上市,用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,是中国首个获批上市的细胞治疗类产品。阿基仑赛注射液售价高达120万元,目前尚未纳入国家医保目录。   阿基仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据,一年随访结果显示:最佳总缓解率(ORR)为82%,完全缓解率(CR)达到了54%;中位随访27.1个月,客观缓解率、完全缓解率和持续缓解率分别为83%、58%和39%;随访≥4年(中位数,51.1个月),中位总生存期为25.8个月,4年总生存率达44%。   (2) 瑞基奥仑赛注射液是在美国 Juno 公司 JCAR017 基础上,由药明巨诺自主开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。2021年9月,NMPA批准了瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛注射液目前售价为129万元,尚未纳入国家医保目录。   瑞基奥仑赛注射液DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究RELIANCE数据,试验结果表明,在58例可评估有效性的患者中,最佳客观缓解率为75.9%,最佳完全缓解率为51.7%。中位随访时间8.9个月,未达到中位OS,6个月DOR、PFS和OS率分别为60.0%、54.2%和90.8%。    […]

半夏
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