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综述 | 细胞疗法五大创新进展

作者:半夏|2021年10月08日| 浏览:628

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本文汇总了细胞治疗5个方面的最新进展,也展示了这些疗法在肿瘤学和其他治疗领域的潜力。

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科学家已经在过去几十年的临床上成功地将人类干细胞用做血液肿瘤的治疗方法,然而,由于将人类细胞转化为治疗方法,所面临的挑战难度较大。即便是最初采用干细胞移植的方式,也需要从供体或患者自己身上获得后再进行移植。移植后的细胞必必须在患者体内成功增殖扩张,才可能达到预期的治疗效果。这是一项耗时且昂贵的过程,许多人甚至认为此类技术永远不可能扩大到用于常规临床使用。因此,应用细胞疗法治疗实体肿瘤或其他疾病的研究进展一直以来还比较缓慢。

现在,每年有5万名患者进行骨髓移植手术,细胞疗法也取得了较大的进展。2017年,Kymriah成为了全球第一个获得FDA批准上市的CAR-T细胞治疗方法,到现在,已有许多不同类型的细胞治疗方法正在研发中,其中有超过2000多种疗法可用于癌症治疗。如今,基于细胞的治疗方法也多种多样,包括使用血液干细胞、间充质干细胞、人类诱导多能干细胞(hiPSCs)和免疫细胞等。本文汇总了细胞治疗5个方面的最新进展,也展示了这些疗法在肿瘤学和其他治疗领域的潜力。

01
CAR-T细胞疗法积极研发“现成”细胞

自2017年FDA首次批准嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法Kymriah用于治疗某些形式的急性淋巴细胞白血病以来,目前已有超过1150种CAR-T细胞疗法正在进行肿瘤试验。CAR-T细胞是从患者的血液样本中获得的T细胞,然后将该T细胞重新基因编辑后,使其具有识别和攻击肿瘤的能力,最后将该增殖、纯化的细胞输入患者体内,利用患者自身的免疫反应,达到治疗肿瘤的目的。

这也就意味着,CAR-T细胞疗法的细胞来源始终依赖于患者自己的T细胞,这样做的目的是防止宿主免疫系统产生排斥反应,但这种自体方法耗时较多,也很难标准化,并使得多剂量治疗变得很有难度。因此,研究人员目前正在努力开发“现成的”(off-the-shell)CAR-T细胞,使用现成的细胞将使其更容易被设计成具有对抗多种肿瘤抗原的能力,并可通过使用工业化大批量生产的方式,提高产能和效率来减少时间和治疗成本。目前,有近20个不同的临床前或早期临床方案正在使用现成的CAR-T细胞进行研究。

02
CAR-T细胞疗法有望治疗实体肿瘤

CAR-T细胞疗法领域面临的一个主要挑战是如何将其治疗潜力扩展到实体肿瘤。目前有一系列不同的抗原靶点正在探索中,比如在癌细胞上高水平表达的ErbB受体家族。有四种不同的ErbB受体,它们分成9种组合,都可以被CAR-T细胞靶向,这也意味着肿瘤更难以对CAR-T细胞产生耐药性。一种针对ErbB的潜在CAR-T细胞治疗,目前正在头颈部癌症的临床试验中进行测试,不过该疗法只是用于实体肿瘤CAR-T细胞治疗的40多种不同抗原之一。

不过,想要治疗实体肿瘤不仅仅需要选择正确的抗原,CAR-T细胞治疗还必须在更异质的肿瘤微环境中工作,包括纤维化组织和血管失调等物理障碍,以及抑制细胞和细胞因子的免疫抑制。为了规避这些负面的情况,新型CAR-T疗法被设计成能够表达免疫刺激趋化因子或促进纤维化的生长因子的抑制剂,另一种研究思路是将工程细胞直接注入肿瘤部位,而不是依赖于通过体循环使CAR-T细胞到达肿瘤部位。

03
工程T细胞受体(TCR)或技高一筹

 

与CAR-T细胞治疗一样,工程T细胞受体(TCR)可使用已经准备好对抗肿瘤的T细胞来治疗癌症。两种技术虽然都涉及在T细胞表面加入工程受体,但TCR技术可以使该细胞识别不同类型的抗原。在CAR-T细胞疗法中,T细胞被设计成可识别肿瘤细胞上自然发生的抗原,而在TCR技术中,工程受体直接与蛋白质连接,可标记外来细胞被免疫系统破坏的过程。从本质上说,工程TCR疗法的T细胞由于具有特定的受体,能够识别癌细胞上的这些信号,因此有望进一步增强患者的免疫反应。

这种方法最近被应用于靶向KRAS基因突变的癌细胞,该基因一直被认为是“不可用药的”的靶点。有KRAS突变的胰腺癌患者在其肿瘤细胞上,表达了一种特定类型的人类白细胞抗原。研究人员可以针对特定KRAS突变的T细胞受体,研究该技术是否能够引起免疫系统攻击肿瘤细胞。在此前进行的转移性肺癌异种移植物的小鼠试验中,研究人员发现用工程技术识别KRAS的T细胞治疗可以完全根除肿瘤。基于这些研究发现,基于TCR技术的相关疗法将在2022年开始对携带KRAS突变的晚期胰腺癌患者进行临床试验。 

04
间充质干细胞有望加强艾滋病治疗效果

间充质干细胞(MSCs)指的是在骨髓、脂肪和脐带等各种组织中发现的多能细胞。这种细胞易于分离和扩增,因此研究人员选择该细胞做为许多不同适应症的细胞疗法进行了测试。目前,有超过1200项骨髓间充质干细胞的临床试验。但迄今为止,只有少数基于间充质干细胞的疗法被批准,用于治疗移植物疱疹病和克罗恩病。

最近,研究人员发现骨髓间充质干细胞可以帮助增强人体对艾滋病毒的免疫力,并有助于恢复该病造成的损害。虽然已有的逆转录病毒药物可以抑制艾滋病毒的复制,但它们不能修复其对淋巴组织造成的损伤,从而导致患者免疫力受损以及出现胃肠道功能问题。当研究人员将从恒河猴骨髓中提取的间充质干细胞,注射给患有艾滋病的猕猴体内时,发现了即时的治疗收益,包括艾滋病毒抗体和T细胞的增加,以及肠道淋巴滤泡的恢复。因此,研究人员希望,骨髓间充质干细胞疗法与抗逆转录病毒药物联合使用,未来能够为艾滋病毒患者提供一种多管齐下的治疗策略。

 

05
第二代干细胞的治疗潜力更强

用于血液肿瘤和骨髓间充质干细胞移植的血液干细胞被称为第一代干细胞。现在,研究人员已经开发出了第二代干细胞,包括多能干细胞、人类胚胎干细胞(hESCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)。相比之下,新型的二代干细胞可以在体外无限期地扩张,并具有广泛的分化能力,并有望能够成为患者体内的每一种细胞类型。因此,人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞对于建立人类疾病的体外模型和用于再生医学,具有相当大的意义,比如可以使用该技术增殖出人类细胞和组织,取代病变或损伤的结构和器官。

最近在小鼠身上进行的一项原理证明研究表明,被设计为“低免疫能力”的心脏、肌肉和肺内皮细胞可以在免疫能力强的小鼠受者中存活并成功治疗疾病。此外,目前还没有治愈方法的糖尿病患者,也可应用多能细胞培养出健康的胰腺细胞,取代患者体内无法发挥正常功能的细胞。使用人类诱导多能干细胞更接近于细胞在胰腺中自然发育的方式,要比其他治疗方法有效得多。此前在1型糖尿病小鼠模型的实验结果显示,糖尿病小鼠的血糖水平会在两周内得到控制。然而,使用这些细胞疗法的努力仍然受到患者免疫系统接受大型现成干细胞能力的阻碍。

06
结论

综上所述,随着CRISPR等基因编辑技术的出现,学界对免疫学更深入的理解,以及生产、制造、运输、存储和处理特殊生物样本和材料的技术优化,这些种种的有利条件,都正在逐步推进细胞治疗领域的发展。尽管从第一次进行干细胞移植,到第一种CAR-T细胞疗法获批上市,再到今天细胞疗法的发展,相信未来我们势必会看到下一代细胞疗法可以使患有其他疾病的、更多的患者获益。

参考来源:Five Innovations in Cell-Based Therapy

 

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