2024年2月16日，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics的AMTAGVI™（lifileucel, LN-144）被FDA加速批准用于PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者[1]，成为全球首个获批上市的TIL疗法。 据悉，lifileucel的定价将高达51.5万美元，比广为人知的天价抗癌药CAR-T还要略贵一些。 什么是TIL？和CAR-T有何不同？ TIL疗法全称叫做肿瘤浸润T细胞疗法，与CAR-T类似，也是一种治疗癌症的细胞疗法。 在血液肿瘤中，针对CD19、BCMA等肿瘤抗原的CAR-T已经取得了巨大的成功，但绝大多数的实体瘤却缺乏这样统一的肿瘤抗原，取而代之的则是由基因突变产生的、个性化的肿瘤新抗原，阻碍了CAR-T疗法在实体瘤中的应用。 不过，在实体瘤里浸润的淋巴细胞（TIL）天生就能识别肿瘤新抗原，只不过被肿瘤微环境抑制了功能，戴上了枷锁。而解开TIL身上枷锁的方法有两种： ● 一是用药物阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号，如PD-1等免疫检查点抑制剂疗法； ● 二是让TIL细胞脱离肿瘤微环境，在体外扩增激活，这就是TIL疗法。 以本次获批的lifileucel为例，接受治疗的患者需要先通过手术切下一小块肿瘤组织，之后分离培养其中浸润的T细胞，最终输回患者体内，发挥抗癌作用。 TIL的疗效怎么样？ 本次lifileucel的获批主要依据II期临床研究C-144-01的数据[2]。这一研究共纳入153名晚期黑色素瘤患者，全部接受过PD-1治疗，其中81.7%还接受过CTLA-4治疗。在lifileucel治疗后，这些患者中8人完全缓解，40人部分缓解，ORR 31.4%，中位PFS和OS分别为4.1个月和13.9个月。 153名患者中8人完全缓解，40人部分缓解 更值得注意的是，TIL疗法和其它免疫疗法一样，也具有长期获益的特点。在中位随访27.6个月后，lifileucel的中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，已有41.7%的患者持续缓解超18个月。 获得缓解的患者复发很少 TIL还可以用于哪些癌症？ 目前TIL疗法的临床试验中最常见的肿瘤类型是黑色素瘤，其次是非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌、宫颈癌等，与PD-1抑制剂适用的癌症类型较为相似。 来自同一家公司的另一种TIL疗法产品LN-145已经在PD-1耐药的非小细胞肺癌患者中取得了很好的疗效，获得FDA授予的突破性疗法认定。FDA也表示可能会加速批准LN-145用于非小细胞肺癌的治疗[3]。 另一方面，TIL疗法也具有进军前线治疗和与PD-1联用的潜力。C-144-01研究中就存在肿瘤负担较小的患者疗效较好的现象。而在另一项研究中，lifileucel与K药联合一线治疗，ORR能达到60%，完全缓解率也达到30%。 将来，TIL疗法或许也能像PD-1一样广泛用于各种癌症、各个阶段的治疗。但在TIL广泛应用之前，它高昂的价格必将是一个亟待解决的问题。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma [2]. Chesney J, Lewis K D, Kluger H, et al. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with […]
药物是抗癌的一个有效武器。一般来说，抗癌药都要先从药厂里生产出来，配送到医院和药店，再通过注射或口服进入患者体内。不过今年年初，莱斯大学的Omid Veiseh等人开创了一个新的方法，直接把“药厂”放到了患者体内[1]。 他们将一些细胞改造成为一个不断产生IL-2等促炎细胞因子的“药物工厂”。这些“药物工厂”可以直接植入到患者体内，在肿瘤附近产生高浓度的促炎细胞因子，引起抗肿瘤免疫反应，而不会产生严重的全身副作用。 在卵巢癌小鼠中，产生IL-2的“药物工厂”显著抑制了肿瘤，最高剂量组的肿瘤负荷相比对照组减小了147倍。直肠癌小鼠中，5只接受治疗的小鼠在6天后肿瘤负荷均显著降低，15天后有4只小鼠的肿瘤完全消失。研究人员预计将在年内开展临床试验。 “药物工厂”在肿瘤附近产生高浓度细胞因子 研究中选用的IL-2这个细胞因子，说起来可以算是第一种免疫治疗药物。在转移性黑色素瘤患者和转移性肾细胞癌患者中，IL-2治疗的客观缓解率分别有17%和20%，完全缓解率分别有7%和9%，FDA也于1988年和1992年先后批准了IL-2用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗[2]。 不过，IL-2在血液中的半衰期很短，只有几分钟。这也使得用IL-2治疗癌症需要大剂量注射，产生血管渗漏综合征等严重的毒副作用，造成心、肝、肾等重要脏器的损伤，患者经常不得不终止治疗。这些副作用也阻碍了IL-2疗法的广泛应用[2,3]。 解决IL-2这些副作用的一个有效方法就是局部给药，减少进入血液的IL-2浓度。比如说，针对卵巢癌等腹膜腔（包括腹腔和盆腔）内脏器的癌症，就可以将IL-2直接注射到腹膜腔中。 在一项II期临床试验中，31位铂类耐药的卵巢癌患者接受了IL-2腹膜腔内注射治疗，17位患者完成了全部16周的疗程，大多数患者只出现了1~2级的不良反应[4]。 疗效上：24位完成疗效评估的患者中4人完全缓解，2人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率也达到了25%。 IL-2注射液 但由于IL-2治疗所需的高剂量，每位患者每周大约要注射1L以上的液体到腹膜腔里，这本身就会破坏腹膜腔的独立性，让更多的IL-2漏到血液循环之中。为了减少大量注射液体对腹膜腔独立性的破坏，生产IL-2的“药物工厂”——RPE-IL2应运而生。 RPE-IL2是一种海藻酸盐凝胶形成的胶囊微粒，其中封装了经过改造，能不断产生并分泌IL-2的人视网膜色素上皮细胞。海藻酸盐凝胶的包裹，一方面可以保护这些细胞免受免疫系统的攻击，另一方面也会让身体将其识别为异物，长出纤维囊将其包裹失活，保证治疗结束后不会继续产生细胞因子。 将RPE-mIL2（产生小鼠的IL-2）植入小鼠腹膜腔中后，研究人员发现腹膜腔中的IL-2浓度大约在1天后达到峰值，15天时依然足以激活T细胞，21天时恢复正常。而且腹膜腔中的IL-2浓度要比血液中高100倍以上，血液中的IL-2浓度始终没有达到毒性阈值，整个试验过程中，小鼠体重也没有显著变化。 小鼠腹膜腔和血液中IL-2浓度变化 在非人灵长动物食蟹猴中的试验也显示，RPE-hIL2（产生人的IL-2）具有良好的安全性。28天的试验中，食蟹猴的体重、体温、血小板计数和肝肾功均没有出现异常。 接下来，研究人员测试了RPE-mIL2对卵巢癌的治疗效果。经过30天的治疗，所有植入微粒的小鼠，肿瘤负荷均显著低于对照组小鼠。相比对照组小鼠，植入10个、50个、100个和200个微粒的卵巢癌小鼠，肿瘤负荷分别减少了3.1倍、5倍、53倍和147倍。 而且，RPE-mIL2还有效阻止了肿瘤的复发和转移，所有接受微粒治疗的小鼠的肝、肾、脾、子宫角和腹膜上都没有肿瘤转移灶。一直到治疗后75天，所有接受治疗的小鼠依然健康无肿瘤。 RPE-mIL2显著降低了卵巢癌小鼠的肿瘤负荷 在结直肠癌小鼠中，RPE-mIL2也显示出良好的疗效。仅仅一周后，接受RPE-mIL2治疗的小鼠肿瘤就比对照组小了10倍以上。治疗15天后，5只接受治疗的小鼠里有4只的肿瘤完全消失，并在总共57天的试验中没有复发。 研究人员表示，这一方法还可以用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌等其它器官的癌症。如果需要使用其它种类的细胞因子，也可以通过改变封装在海藻酸盐微粒中的工程细胞来实现。 参考文献： [1]. Nash A M, Jarvis M I, Aghlara-Fotovat S, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors[J]. Science Advances, 2022, 8(9): eabm1032. [2]. Choudhry H, Helmi N, Abdulaal W […]
截止到3月底，全球已经上市或者BLA（Biologics License Application）的CAR-T药物有7种（Yescarta和奕凯达算一款），但是CAR-T疗法只是CGT的一种，笔者来为大家梳理一下可能引导下一代治疗技术的CGT。 CGT是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞，再通过外源基因的转录和翻译，改变细胞原有基因表达与治疗疾病的方法。主要分为细胞治疗、基因治疗两种。CGT产品的主要形式包括基因治疗载体、溶瘤病毒产品、细胞产品（如CAR-T、NK细胞）等。细胞治疗主要涉及体外治疗，将病患的细胞在体外进行一定的修饰后再回输回患者体内，从而达到治疗的效果，典型代表就是CAR-T疗法。 图1 细胞治疗过程 基因治疗主要涉及体内治疗，将外源基因导入到患者体内的靶细胞内，然后在基因层面治疗调控蛋白的表达，从而达到治疗疾病的目的。体内治疗主要借助非病毒或病毒载体将功能基因转入宿主细胞，常用的非病毒载体包括聚合物胶束、脂质颗粒、质粒等，常用的病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒（AAV）、逆转录病毒、慢病毒等。 图2 体内、外基因治疗过程 01 国内外多种CGT药物上市 CGT的发展与分子生物学、基因组学等基础科学的发展密切相关。可以追溯到1953年DNA双螺旋结构提出和1972年首次提出基因治疗的概念，随后CGT行业不断发展。2003年，全球首个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液（今又生）在中国获批，后续多个CGT产品陆续获批。目前FDA除了已经批准的6个CAR-T药物还批准了2个病毒载体疗法（Zolgenmsa和Luxturna）和1个溶瘤病毒疗法(Imlygic)，中国也有两种CAR-T药物获批。 表1 全球已上市或BLA阶段的CGT药物 （点击查看大图） 02 在研管线丰富，未来CGT市场可期 图3 全球各国的CGT在研管线数量（图左）和在研管线各治疗领域占比（图右） 受益于技术、政策、资本等方面的利好，与CGT相关的研究开发正在如火如荼地进行，全球大约有1300多个细胞与基因治疗项目处于临床阶段，按照地区来看，美国是CGT管线数量最多的国家，有超过600多项，其次是中国，累计超过300项。治疗领域广泛，主要以癌症领域为主，占比超过了60%。从临床分期来看，全球39.5%的临床处于I期，28%处于临床I-II期，25%处于临床II-III期，6%处于临床III期。从临床管线来看，多数CGT项目尚处于临床早期，随着临床管线的推进，CGT产品可能会呈现加速上市的态势。 表2 中国目前处于临床3期的CGT在研管线 （点击查看大图） 自2017年获批以来，Yescarta与Kymriah的销售额节节攀升，2020年两款产品分别实现销售额5.63亿美元与4.74亿美元。2017-2020年复合年均增长率分别为332%与329%。高速放量使得更多CGT产品未来拥有成为重磅药物的潜力，也有望带动CGT研发的“掘金热”。 2021年可谓是国内CAR-T细胞疗法的元年，去年6月批准了复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液（奕凯达），9月批准药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液（倍诺达）。这两款药物的上市为国内晚期血液肿瘤患者提供了全新的治疗手段。 奕凯达是一种自体免疫细胞注射剂，由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制备，是中国首个获批的CAR-T药物。它是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司，全球首个获批治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品）的Yescarta后，进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。奕凯达获批是基于复星凯特在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验结果，在难治性侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤中国患者中验证了其有效性和安全性。 倍诺达是国内第2款获批上市的CAR-T产品，也是国内首个获批的1类CAR-T、全球第6款获批上市的CAR-T产品。瑞基仑赛注射液是在美国Juno公司JCAR017的基础上，由药明巨诺自主开发的CAR-T产品。2022年4月3日CDE已授予倍诺达用于治疗套细胞淋巴瘤的突破性治疗药物认定。 03 CGT治疗行业政策 2021年6月复星凯特的阿基仑赛注射液率先获批，成为中国首款上市的CAR-T产品。在此之前，CGT疗法一度因为对其安全性的质疑而受挫，但从国家政策层面来看，经过十余年的鼓励与规范化政策指导，中国CGT治疗领域经历了三个发展阶段，目前已经进入规范化发展阶段。我们来梳理一下这三个阶段。 ➣ 自由发展阶段（1993-2015年） 2009年，卫生部颁布《允许临床应用的第三类医疗技术目录》，将自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术归入第三类医疗技术目录。 2015年，《干细胞临床研究管理办法（试行）》提出对于干细胞治疗临床研究申报要求和规范，干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。同年国务院取消第三类医疗技术临床应用准入的非行政许可审批，简政放权，医疗技术的行政管理从审批制转为备案制，减少了各种繁琐的审批手续造成的时间和精力成本。 ➣ 调整阶段（2016年） 2016年4月的“魏则西事件”敲响了CGT疗法安全性的警钟，国家卫计委立即暂停了所有未经批准的第三类医疗技术的临床应用，明确要求所有免疫治疗技术仅可用于临床研究。 2016年《“十三五”国家科技创新规划》提出发展先进高效生物技术，开展重大疫苗、抗体研制、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医药、人体微生物组解析及调控等关键技术研究。 ➣ 规范化发展阶段（2016年-至今） 2017年，国家药监局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，提出细胞治疗产品药学研究、非临床研究、临床研究阶段的安全、有效、质量可控的一般技术要求。 […]
在过去的100年里，药物的发展发生了巨大变化，从小分子药物时代发展到大分子药物时代，再到近5年来涌起的新浪潮——细胞药物和细胞疗法。从2017 年美国FDA批准了首款CAR-T免疫细胞疗法上市至今，全球已有5款自体CAR-T细胞的肿瘤治疗由FDA批准上市，由此细胞治疗行业进入全新发展阶段。2021 年，中国国家药监局批准了2款CAR-T免疫细胞治疗上市，开启了我国细胞治疗时代的新元年。 然而，当下的细胞疗法由于成本高、效率低等问题仍然难以广泛普及。未来细胞治疗有可能实现平价吗？细胞疗法将会在哪些方面实现产业突破？ 博雅控股集团董事长、创始人许晓椿博士在接受药智网采访时表示，“细胞治疗现在只是开端，随着技术进步，细胞治疗的发展困境将得到解决。” 细胞疗法为何受到追捧？ 细胞治疗是利用患者自体(或异体)的细胞(比如干细胞或者免疫细胞)经过体外改造，重新输入患者体内，用于治疗疾病的治疗方法。目前主流的细胞疗法有干细胞治疗和肿瘤免疫细胞治疗等。许晓椿博士认为，“细胞治疗技术是临床医学发展的一个重要的里程碑，优势明显。” 首先，针对复杂疾病，细胞疗法成果惊艳。在过去100年的医学发展中，我们针对的是一些相对简单的疾病，大多数情况下用分子药物就能解决问题。然而，针对一些相对复杂的疾病，比如肿瘤、衰老以及六千余种罕见病等，仍然缺乏有效的治疗手段，整个医药行业亟需创新疗法出现。在过去五年，我们看到CAR-T疗法、干细胞疗法等细胞疗法在多种血液疾病、遗传疾病中展现出了惊人效果，主流观点的共识是：细胞疗法正在引领着未来医学革命。这其中最令人振奋的地方在于：某些传统治疗手段无效或者治疗效果不佳的“疑难杂症”，细胞治疗打开了新的希望之门。比如，目前已经有5款获批上市的CAR-T免疫细胞治疗，通过改造患者自身免疫性T细胞来攻击并摧毁恶性肿瘤，在放疗和化疗失败的晚期血液癌领域，疗效高达90%以上。另外，国际上也已经有多款获批的干细胞药物，针对诸如地中海贫血、肌萎缩、克罗恩病等这些难治性疾病。随着细胞治疗的临床研究在全球火热开展，不久后，我们还会看到更多的患者获得疾病治疗的新选择。 第二，细胞疗法具有更可预测的安全性。细胞治疗采用的是人体自身的“活”细胞，细胞本身是一个复杂的“机器”，目前上市的细胞药物主要有三种形式：其一是采用自体来源的细胞作为自用的“个性化药物”，即用自己的细胞经过体外处理后治疗自身的疾病；其二是采用免疫原性低，即无排异风险的细胞种类，如间充质干细胞；其三是采用经过配型的异体来源细胞，即配型他人的细胞后用于治疗自身的疾病，如造血干细胞移植。整体而言，相对来说经过临床验证的细胞药物，具有更可预测的安全性，药理活性高、毒副作用小本身便是生物药的优势。 这并不是说细胞疗法没有副作用，作为一种活的药物，细胞进入人体后，也可能会引起细胞因子风暴等“连锁反应”，但这有着可预测的规律和控制手段，与普通化学药物所产生的不可预测的毒副作用不同。相对来说，细胞治疗有着更大的安全性。 第三，细胞疗法疗效更持久。细胞药物本身作为有机复合体和“活”的药物，有着自我再生的能力，进入人体后，能够影响和改造人体内的微环境，分泌细胞因子或其他生物活性物质，我们发现细胞治疗通常会有相对更加长久的效果。这也是为什么，我们经常看到的细胞治疗往往是一次给药，而非每天或每周重复给药。 昂贵的细胞疗法如何普及？ 细胞治疗产品的特征与传统药品有显著区别，例如：起始原材料来源高度个性化、制备工艺复杂、生产规模有限、质量研究和质量控制难度较大等。许晓椿博士解释，“当前获批的自体CAR-T疗法之所以价格昂贵，其中一个重要的原因便是个性化的药物生产难以避免的包括场地、人力、物力在内的高成本消耗。CAR-T细胞药物的生产需要采集患者自身的细胞、分离出T细胞，并通过复杂的程序制造出CAR-T细胞，这种细胞药物的定制化模式难以像传统药物那样实现量产，因而目前CAR-T产品的价格相对昂贵。”目前在中国批准上市的CAR- T细胞药物高达120万元一剂，而在美国更是达到了惊人的300万元一剂。 但同时，许晓椿博士也认为，“细胞治疗价格昂贵不会是一个长期的现象。任何新技术在出现初期，价格必定很高，哪怕是胰岛素刚发现的时候，价格也是非常高的。细胞治疗也一样。” 那么细胞治疗成本高、效率低的问题将会如何得到解决呢？ 许晓椿博士提出以下三个的途径： 一是提高生产工艺效率。现在全球批准的细胞疗法，包括美国批准的五款和中国批准的两款CAR-T免疫细胞治疗，全部都要求采用全封闭式生产工艺，其生产工艺成本约为10万美元/每例。寻找能取代传统制药工艺、实现大规模生产的新一代制造工艺成为免疫细胞治疗药物开发者和生产商的重要目标。自动化技术、全封闭式的智能器械平台给细胞治疗的质量控制、规模化生产、成本降低带来了新的选择，有少量的技术企业开始探索通过自动化的细胞设备及集成平台制造细胞药物，博雅也率先推出了专利平台CAR-TXpress™，用于快速、封闭式、自动化、大规模地生产CAR-T免疫细胞药物，相较传统的实验室人工生产方式，CAR-TXpress™能够将细胞药物生产成本降低50%-60%，这也能够帮助细胞药物更快地走向真正需要的患者。 二是提高用于治疗的细胞质量及治疗成功率。免疫细胞细胞治疗采用患者的自体细胞，而患者本身处于衰弱状态，部分患者T细胞活性已经受到了影响。从细胞制备技术出发，在这些“弱”、“病”细胞中精准筛选强壮、健康、高活性的免疫细胞非常重要，获得足够量健康、鲜活的免疫细胞，并在制备、存储和运输过程中充分保障细胞活性直接影响到最终的治疗效果；从患者本身出发，如果有一份在健康的时候就存储起来的免疫细胞，其治疗成功率和生存机会也能更高。许晓椿博士介绍：“正是基于此，博雅控股集团不仅布局细胞治疗的全产业链覆盖，关注细胞的生产工艺提升、推出高度自动化的细胞存储系统以确保细胞质量和活性，同时，我们旗下的细胞库也在全世界范围内推动GMP标准的干细胞和免疫细胞存储，我相信未来每个重视健康的家庭，都会选择存储一份健康的干细胞或者免疫细胞，作为自身家庭私有的医学资源，以保障需要之时细胞治疗的成功率。” 三是降低对复杂GMP生产的过度依赖。从临床质量需求来看，细胞药物产品的生产必须符合GMP标准。这既需要政策的介入、行业规范的约束，企业或研发机构也应该提早布局，搭建全生命周期的质量体系。首先，技术端口的提升和改善体现在确保细胞生产达到GMP标准要求的同时，实现细胞生产过程的简化；第二，细胞药物的质量控制不仅仅体现在生产过程，运输、流通及临床场景也有很大的革新与改良空间。针对临床应用场景，手术室及时应用系统(Point-of-Care)逐渐成为受到医院关注的新的细胞治疗解决方案，在手术室的环境下，通过封闭的自动化手术室处理系统可以降低对细胞生产实验室环境的要求，1-2小时内在医院或诊所手术室环境就能迅速完成目标细胞的提取、乃至细胞药物的制造与生产，临床医生在经过培训后即可在自动化系统和设备的帮助下成为细胞药物的“生产者”，更即时、更高效、更安全。许晓椿博士认为，这会是降低细胞治疗成本、提升细胞治疗可及性的另一个突破点。 据药智网了解，博雅控股集团旗下的自体骨髓细胞快速处理PXP®平台，已经直接在多个国际知名外科中心投入使用，美国最大的运动医学连锁诊所之一Orthohealing Center正使用PXP®为患者带来更前沿的骨科微创细胞治疗解决方案，改善患者的治疗体验。目前PXP®平台已经通过了美国、加拿大、印度等多个地区的医疗器械审批。目前这一系统在国内已经通过了香港卫生署医疗器械注册，在大陆的医疗器械审批也正在进行中，正逐步填补国内细胞治疗和手术室即时治疗系统领的空白。 在采访的最后，许晓椿博士提到，当然还有其他更多的方法和技术可以降低细胞治疗成本，这也有赖于全行业各个环节的协同努力。许晓椿博士表示：“我相信未来细胞治疗费用不会超过当下常见的骨髓移植等，细胞治疗从安全性、有效性到费用等角度，都能够成为大部分患者都可以接受的常规医疗途径。博雅控股集团始终关注整个细胞治疗产业的发展，希望在未来每一个人都能享受到细胞治疗发展的成果。”
最近几个月，一条“120万一针的CAR-T疗法让患者癌细胞清零”的消息多次登上热搜，让大家看到了癌症治愈的新希望。详情参考：120万一针“治愈”癌症, 患者癌细胞完全清零出院? 不过，CAR-T这种疗法，主要用于血液肿瘤的治疗，对实体瘤的疗效还需要更多研究。目前，国内外已经有多款CAR-T药物上市，主要针对的也是血液肿瘤，疗效优异，安全性也可控。 不过，作为一种新型的癌症治疗手段，CAR-T疗法还有很多未知，时不时就会带来一些“意想不到”。近日，纽约西奈山伊坎医学院爆出了CAR-T疗法的副作用[1]：一位多发性骨髓瘤患者，在接受靶向BCMA的CAR-T治疗后出现了帕金森病的症状。 这位患者年龄58岁，男性，在2004年时被诊断为多发性骨髓瘤，2015年进展为活动性骨髓瘤。这位患者曾经接受过雷妥昔单抗、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米等多线治疗，但都无效，最终参与了CARTITUDE-1试验[2]，接受了靶向BCMA的CAR-T治疗。 一开始，CAR-T疗法对他产生了十分明显的效果。虽然一度出现了发热、低血压和中性粒细胞减少的不良反应，但都通过对症处理得到了缓解，并在治疗后第57天出院。在治疗后第79天，患者被评估为部分缓解，也就是肿瘤大幅度缩小。 然而在治疗后第101天，患者感到非常疲劳。就诊时，医生注意到他步态缓慢，精神运动迟缓。在神经专科评估中，医生发现他出现了右侧肢体轻微震颤等一系列帕金森病的表现。 为帕金森患者特制的防抖勺子（动图） 帕金森病是一种神经退行性疾病，主要表现包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，目前主要使用左旋多巴等药物治疗，但只能改善症状，无法阻止病情进展，也无法治愈。帕金森病一般与大脑基底核中黑质纹状体多巴胺能神经元的变性坏死有关。 不过在PET检查中，这位患者的黑质纹状体没有显著改变，而是与黑质联系密切的尾状核活性明显降低。他出现帕金森症状的原因与一般的帕金森患者并不相同。 进一步的检查中，医生发现他的血脑屏障出现了功能障碍，脑脊液里有CAR-T细胞，并且活化程度明显高于健康对照的脑脊液T细胞。考虑到尾状核曾被发现有BCMA表达[3]，医生怀疑是CAR-T细胞攻击了尾状核，并再次给患者化疗，以清除他体内的CAR-T细胞。 但遗憾的是，在此次化疗后患者出现了严重的中性粒细胞减少和发热，并在开始治疗后第162天因急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭死亡。 患者尾状核活动明显减弱 在患者死亡后，医生对他进行了尸检，发现他的基底核中存在明显的BCMA表达和T细胞浸润，其中尾状核处有局灶性神经胶质增生。这些发现再次证实了他的帕金森症状是CAR-T细胞攻击尾状核引起的。 这位患者的遭遇也并非个例，他所参与的CARTITUDE-1试验中，97名患者里20人出现了神经毒性，5人出现了一系列运动和神经认知相关的不良事件，3人出现了3级及以上的帕金森综合症。另一种同样靶向BCMA的CAR-T产品的说明书上，也提到有患者在治疗后患上了帕金森。 在采访中，论文作者Samir Parekh补充道：“这项研究表明，BCMA靶向的CAR-T疗法至少在一部分患者中可以突破血脑屏障，导致进行性的神经认知和运动障碍。这表明CAR-T治疗虽然对多发性骨髓瘤有效，但需要密切监测神经毒性，尤其是当此类治疗在多发性骨髓瘤患者中得到更广泛的应用时。” 参考文献： [1]. Van Oekelen O,Aleman A, Upadhyaya B, et al. Neurocognitive and hypokinetic movement disorderwith features of parkinsonism after BCMA-targeting CAR-T cell therapy[J].Nature Medicine, 2021: 1-5. [2]. […]
最近一段时间，大家的“抗癌”朋友圈里热闹不断。除了刚刚公布的2021年医保目录更新等几个热点话题外，还有一个“网红”抗癌药物长期霸占了热搜榜单： 120万元/针的“天价抗癌药”，可以彻底“治愈”癌症患者。 又是“天价抗癌”，又是“完全治愈”，有了这些极为吸引眼球的标签，自然更加吸引大家的关注。就在这几天，一则关于这项“天价抗癌药”的新闻又上了热搜： 12月7日，重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心完成了重庆首例CAR-T联合自体造血干细胞移植治疗（即瑞基奥仑赛注射液治疗）。在花费了高达129万元/针的治疗费用后，患者体内肿瘤达到完全缓解出院。（完全缓解即癌细胞无法通过影像学观察到，同时相关肿瘤标志物也回归正常的医学状态） 重庆大学附属肿瘤医院的主治医生在采访中提到：患者只需要在结束治疗后的第1、3、6个月时返回医院进行复查，如果仍未存在复发迹象的话，就有70%的概率实现长期完全缓解，也就是肿瘤的完全治愈。 视频来源：腾讯视频上游新闻 这样一则新闻，再次引发千层浪。种种关于癌症彻底攻克的文章再次开始刷屏： 种种关于天价抗癌药的”标题党”文章开始刷屏 患者实现癌症病情的完全治愈，固然是可喜可贺的。但事实上这类药物并没有传说的如此神奇，盲目追捧所谓的“天价抗癌药”，往往可能给患者们带来相反的效果。 我们首先聊聊关于这类“天价抗癌药”的结论 01 这类文章中的药物叫做CAR-T疗法，全称叫做“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。这是2012年左右就已经出现的一种癌症免疫治疗技术，近期刚刚在中国上市； 02 CAR-T疗法确实是种非常好的癌症药物，但距离攻克癌症是还有很长的路要走。它仅仅只对部分血液肿瘤患者（例如白血病、淋巴瘤等）具有不错的疗效，但同样谈不上治愈。此外，我们熟知的肺癌、肝癌、乳腺癌等实体肿瘤，CAR-T技术目前都没有取得突破性的进展； 03 网传CAR-T治疗120万一针，是由于它不是流水线生产的药物，而是需要针对患者的情况“定制”免疫细胞，一次治疗后可以维持较长时间。近期CAR-T治疗也纳入了国家医保谈判初审目录，有望在未来纳入医保，大幅减轻患者负担。 接下来，我们就给大家好好科普一下CAR-T治疗到底是什么治疗技术。 CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起，CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马，闯进了人们的视野。这些年来，我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据，也始终在进行着相关科普报道。 例如这位美国的小女孩Emily： 这位小姑娘应该是近些年来美国最有名的一位癌症康复者了。每年她都会举着抗癌成功的牌子，在社交媒体中发布自己的照片，就在前不久，她迎来了无癌生存9年的纪念日。Emily受到的关注与她曾战胜了可怕的病魔有关，更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者，并且取得了极大的成功。 2017年8月，首个CAR-T免疫疗法在美国上市，如今又是四年过去，从2012至2021年我们等待了整整了9年时间，终于迎来CAR-T疗法在国内的上市： ● 6月22日，中国国家药监局（NMPA）官网显示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛）获批上市，这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品； ● 9月3日，药明巨诺CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液同样在国内获批上市，为国内的CAR-T治疗带来了更多选择。 CAR-T作为一款划时代的药物，究竟具有怎样的疗效，又是如何被标题党们谣传为“治愈”癌症的药物呢？ 01 CAR-T战车，横扫部分血液肿瘤 CAR-T疗法，全称是Chimeric Antigen ReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良应用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。 CAR-T治疗，简单来说就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫细胞（T细胞）； 第二步 […]
近年来，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方式，已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。而对于血液性恶性肿瘤而言，时下最流行的治疗方法莫过于CAR-T疗法。2021年，国内首款CAR-T产品上市，标价120万人民币，虽然已比国外便宜很多，但其高昂的价格仍然引来热议。 截止目前全球共有7款CAR-T产品上市，其中国内2款，分别来自复星凯特和药明巨诺 数据来源：药智数据 虽然CAR-T疗法高昂的治疗费用让人生畏，但其突破性的治疗效果也让人们看到了希望，吸引国内外众多企业投入其中。 今年，第63届美国血液学会（ASH）年会将于12月11日至14日在美国以线下结合线上的形式举行。根据公开信息，多家企业将在ASH年会上公布其细胞治疗产品最新研究结果，本文将对部分项目做简要介绍。 资料来源：ASH 二线治疗淋巴瘤，吉利德、BMS抢得先机 目前，各公司都在努力将CAR-T疗法推向更早期的肿瘤治疗。其中，吉利德的 Yescarta 和百时美施贵宝的 Breyanzi进展最快。根据已公布的 III 期研究摘要，Breyanzi和Yescarta在两项关键试验中均达到了无事件生存期 (EFS) 的主要终点，详细信息将在下个月的ASH年会发布。 此前，百时美施贵宝曾报道，TRANSFORM 已达到其 EFS 的主要终点，以及完全缓解 率(CR) 和无进展生存期 (PFS) 的次要目标。Yescarta用于二线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的ZUMA-7试验顶线结果显示出与LBCL患者目前的标准护理(SOC)相比的优越性。 另值得注意的是，Breyanzi 今年2月才获批上市，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者，且其独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用；Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期临床试验中主要终点与关键次要终点结果显示，与标准治疗相比，显著改善复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的无事件生存期，完全缓解率和无进展生存期。 不过，诺华运气就没那么好了。今年8月，诺华宣布CD19 CAR-T疗法Kymriah二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的3期临床BELINDA未达到主要终点EFS。 然而，今年诺华公司将公布另两款CAR-T的早期临床结果，这两款CAR-T分别为靶向CD19的YTB323 和 靶向BCMA的PHE885。 多款国产CAR-T即将亮相ASH年会 强生/传奇生物将在2021年ASH年会上展示CARTITUDE系列研究（靶向BCMA的CAR-T疗法——西达基奥仑赛cilta-cel用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者）的更新数据。2018年，该产品在中美获得IND许可，并在一年后获得FDA突破性疗法认定。今年11月，美国食FDA将cilta-cel处方药使用者费用法案(PDUFA)日期由 2021年11月29日延迟至2022年2月28日。如果cilta-cel最终能够获得FDA批准，有望成为全球第二款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。 此外，传奇生物还将首次分享新型三特异性单域抗体（VHH) CAR-T（LCAR-AIO）的临床前体内数据。LCAR-AIO 靶向CD19、CD20和CD22三种抗原，具有开发用于治疗复发性B细胞淋巴瘤和既往接受过CD19 CAR-T治疗患者的潜力。 除了cilta-cel，科济生物的BCMA CAR-T和亘喜生物的CD19/CD7双靶向CAR-T也将亮相今年的ASH年会。 科济药业将在今年 […]
本文汇总了细胞治疗5个方面的最新进展，也展示了这些疗法在肿瘤学和其他治疗领域的潜力。 科学家已经在过去几十年的临床上成功地将人类干细胞用做血液肿瘤的治疗方法，然而，由于将人类细胞转化为治疗方法，所面临的挑战难度较大。即便是最初采用干细胞移植的方式，也需要从供体或患者自己身上获得后再进行移植。移植后的细胞必必须在患者体内成功增殖扩张，才可能达到预期的治疗效果。这是一项耗时且昂贵的过程，许多人甚至认为此类技术永远不可能扩大到用于常规临床使用。因此，应用细胞疗法治疗实体肿瘤或其他疾病的研究进展一直以来还比较缓慢。 现在，每年有5万名患者进行骨髓移植手术，细胞疗法也取得了较大的进展。2017年，Kymriah成为了全球第一个获得FDA批准上市的CAR-T细胞治疗方法，到现在，已有许多不同类型的细胞治疗方法正在研发中，其中有超过2000多种疗法可用于癌症治疗。如今，基于细胞的治疗方法也多种多样，包括使用血液干细胞、间充质干细胞、人类诱导多能干细胞（hiPSCs）和免疫细胞等。本文汇总了细胞治疗5个方面的最新进展，也展示了这些疗法在肿瘤学和其他治疗领域的潜力。 01 CAR-T细胞疗法积极研发“现成”细胞 自2017年FDA首次批准嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法Kymriah用于治疗某些形式的急性淋巴细胞白血病以来，目前已有超过1150种CAR-T细胞疗法正在进行肿瘤试验。CAR-T细胞是从患者的血液样本中获得的T细胞，然后将该T细胞重新基因编辑后，使其具有识别和攻击肿瘤的能力，最后将该增殖、纯化的细胞输入患者体内，利用患者自身的免疫反应，达到治疗肿瘤的目的。 这也就意味着，CAR-T细胞疗法的细胞来源始终依赖于患者自己的T细胞，这样做的目的是防止宿主免疫系统产生排斥反应，但这种自体方法耗时较多，也很难标准化，并使得多剂量治疗变得很有难度。因此，研究人员目前正在努力开发“现成的”（off-the-shell）CAR-T细胞，使用现成的细胞将使其更容易被设计成具有对抗多种肿瘤抗原的能力，并可通过使用工业化大批量生产的方式，提高产能和效率来减少时间和治疗成本。目前，有近20个不同的临床前或早期临床方案正在使用现成的CAR-T细胞进行研究。 02 CAR-T细胞疗法有望治疗实体肿瘤 CAR-T细胞疗法领域面临的一个主要挑战是如何将其治疗潜力扩展到实体肿瘤。目前有一系列不同的抗原靶点正在探索中，比如在癌细胞上高水平表达的ErbB受体家族。有四种不同的ErbB受体，它们分成9种组合，都可以被CAR-T细胞靶向，这也意味着肿瘤更难以对CAR-T细胞产生耐药性。一种针对ErbB的潜在CAR-T细胞治疗，目前正在头颈部癌症的临床试验中进行测试，不过该疗法只是用于实体肿瘤CAR-T细胞治疗的40多种不同抗原之一。 不过，想要治疗实体肿瘤不仅仅需要选择正确的抗原，CAR-T细胞治疗还必须在更异质的肿瘤微环境中工作，包括纤维化组织和血管失调等物理障碍，以及抑制细胞和细胞因子的免疫抑制。为了规避这些负面的情况，新型CAR-T疗法被设计成能够表达免疫刺激趋化因子或促进纤维化的生长因子的抑制剂，另一种研究思路是将工程细胞直接注入肿瘤部位，而不是依赖于通过体循环使CAR-T细胞到达肿瘤部位。 03 工程T细胞受体（TCR）或技高一筹 与CAR-T细胞治疗一样，工程T细胞受体（TCR）可使用已经准备好对抗肿瘤的T细胞来治疗癌症。两种技术虽然都涉及在T细胞表面加入工程受体，但TCR技术可以使该细胞识别不同类型的抗原。在CAR-T细胞疗法中，T细胞被设计成可识别肿瘤细胞上自然发生的抗原，而在TCR技术中，工程受体直接与蛋白质连接，可标记外来细胞被免疫系统破坏的过程。从本质上说，工程TCR疗法的T细胞由于具有特定的受体，能够识别癌细胞上的这些信号，因此有望进一步增强患者的免疫反应。 这种方法最近被应用于靶向KRAS基因突变的癌细胞，该基因一直被认为是“不可用药的”的靶点。有KRAS突变的胰腺癌患者在其肿瘤细胞上，表达了一种特定类型的人类白细胞抗原。研究人员可以针对特定KRAS突变的T细胞受体，研究该技术是否能够引起免疫系统攻击肿瘤细胞。在此前进行的转移性肺癌异种移植物的小鼠试验中，研究人员发现用工程技术识别KRAS的T细胞治疗可以完全根除肿瘤。基于这些研究发现，基于TCR技术的相关疗法将在2022年开始对携带KRAS突变的晚期胰腺癌患者进行临床试验。 04 间充质干细胞有望加强艾滋病治疗效果 间充质干细胞（MSCs）指的是在骨髓、脂肪和脐带等各种组织中发现的多能细胞。这种细胞易于分离和扩增，因此研究人员选择该细胞做为许多不同适应症的细胞疗法进行了测试。目前，有超过1200项骨髓间充质干细胞的临床试验。但迄今为止，只有少数基于间充质干细胞的疗法被批准，用于治疗移植物疱疹病和克罗恩病。 最近，研究人员发现骨髓间充质干细胞可以帮助增强人体对艾滋病毒的免疫力，并有助于恢复该病造成的损害。虽然已有的逆转录病毒药物可以抑制艾滋病毒的复制，但它们不能修复其对淋巴组织造成的损伤，从而导致患者免疫力受损以及出现胃肠道功能问题。当研究人员将从恒河猴骨髓中提取的间充质干细胞，注射给患有艾滋病的猕猴体内时，发现了即时的治疗收益，包括艾滋病毒抗体和T细胞的增加，以及肠道淋巴滤泡的恢复。因此，研究人员希望，骨髓间充质干细胞疗法与抗逆转录病毒药物联合使用，未来能够为艾滋病毒患者提供一种多管齐下的治疗策略。 05 第二代干细胞的治疗潜力更强 用于血液肿瘤和骨髓间充质干细胞移植的血液干细胞被称为第一代干细胞。现在，研究人员已经开发出了第二代干细胞，包括多能干细胞、人类胚胎干细胞（hESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。相比之下，新型的二代干细胞可以在体外无限期地扩张，并具有广泛的分化能力，并有望能够成为患者体内的每一种细胞类型。因此，人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞对于建立人类疾病的体外模型和用于再生医学，具有相当大的意义，比如可以使用该技术增殖出人类细胞和组织，取代病变或损伤的结构和器官。 最近在小鼠身上进行的一项原理证明研究表明，被设计为“低免疫能力”的心脏、肌肉和肺内皮细胞可以在免疫能力强的小鼠受者中存活并成功治疗疾病。此外，目前还没有治愈方法的糖尿病患者，也可应用多能细胞培养出健康的胰腺细胞，取代患者体内无法发挥正常功能的细胞。使用人类诱导多能干细胞更接近于细胞在胰腺中自然发育的方式，要比其他治疗方法有效得多。此前在1型糖尿病小鼠模型的实验结果显示，糖尿病小鼠的血糖水平会在两周内得到控制。然而，使用这些细胞疗法的努力仍然受到患者免疫系统接受大型现成干细胞能力的阻碍。 06 结论 综上所述，随着CRISPR等基因编辑技术的出现，学界对免疫学更深入的理解，以及生产、制造、运输、存储和处理特殊生物样本和材料的技术优化，这些种种的有利条件，都正在逐步推进细胞治疗领域的发展。尽管从第一次进行干细胞移植，到第一种CAR-T细胞疗法获批上市，再到今天细胞疗法的发展，相信未来我们势必会看到下一代细胞疗法可以使患有其他疾病的、更多的患者获益。 参考来源：Five Innovations in Cell-Based Therapy
文章来源：基因药物汇 相信大家对于“细胞免疫治疗”这种新兴的癌症治疗手段都不陌生。这种治疗方案总是伴随着争议出现，患者们被它已经展现出的卓越疗效所吸引，但又无法确定自己是否真的能够成为这种新生治疗方案的受益者、成为被“奇迹”眷顾的那个“超级响应者”，或者像其它追求希望的人一样，最终失望而归。 这种顾虑让许多患者踟躇不前，不知是否应该跟上研究者的脚步。但细胞疗法的潜力确实明显，因此大部分研究者的脚步并没有顾虑而停滞，反而更加大踏步地向前迈进着。 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是继嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法之后又一个能够明确地使晚期癌症患者获益的细胞免疫疗法。就在近期，一项全新的TIL疗法临床试验开启。这一次，研究者将试验从末线提到了二线，细胞疗法终于开始正式冲击实体瘤二线治疗方案！ LN-145，从宫颈癌到非小细胞肺癌 LN-145是一款患者自体来源的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）制剂。治疗前，研究者会从患者体内提取肿瘤组织样本，并取得其中的TIL，在试验室中进行扩增。此外，患者将接受环磷酰胺或氟达拉滨的非清髓性淋巴结切除术，之后接受LN-145的回输治疗，同时接受白介素（IL）-2治疗。 研究者表示，IL-2将用于在患者体内激活TIL细胞，因此同样是关键性的治疗步骤。 目前，LN-145已经在宫颈癌和非小细胞肺癌等适应症上展现出了卓越的潜力。 01 宫颈癌：已获FDA突破性疗法指定，有望上市！ 根据已经在2019年ASCO大会上公开的研究结果，第二阶段的innovaTIL-04（C-145-04）中，LN-145治疗晚期宫颈癌患者的整体缓解率为44%，其中完全缓解率11%，疾病控制率更是高达85%。 根据目前更新的随访数据，接受治疗的患者中，81%的患者肿瘤突变负荷减轻。 这一阶段试验的结果让LN-145顺利获得了FDA的突破性疗法指定，并预计在2021年，也就是今年年内提交上市申请。 02 非小细胞肺癌：获孤儿药称号，Ⅱ期临床试验开启！ 继宫颈癌之后，研究者又将目光投向了非小细胞肺癌。2021年4月6日，LN-145二线治疗非小细胞肺癌的临床试验正式登记。 在IOV-LUN-202试验中，研究者将筛选共计95例无法切除的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者均应在接受免疫联合化疗或免疫、化疗联合贝伐单抗一线治疗后进展，且不存在EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变。 03 更多适应症 除了宫颈癌和非小细胞肺癌，研究者还在筹备LN-145单药或联合派姆单抗治疗黑色素瘤、头颈淋巴细胞瘤等的临床试验，在非小细胞肺癌适应症上，研究者也计划尝试LN-145与纳武单抗和伊匹木单抗（“O+Y”）的联合应用效果。 什么是TIL疗法？ TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等。 与其它循环于血液中的同类T及NK淋巴细胞相比，TIL对于癌细胞的识别能力及攻击能力更强大，一定程度上能够突破癌细胞及肿瘤组织的免疫抑制效果。 说到这里，相信大家也都明白了，TIL疗法与CAR-T疗法相似，都属于过继性免疫疗法，需要在提取免疫细胞后进行试验室内扩增并回输到患者体内，甚至部分制剂同样也会为TIL附加嵌合抗原受体（CAR）。但TIL疗法中所采用的免疫细胞比起CAR-T疗法更加强大，因此一度被视为最有希望追赶甚至超越CAR-T疗法的新型实体瘤T细胞疗法。 细胞免疫治疗，到底可不可以信任？ 与放疗、化疗、靶向治疗等相比，细胞免疫疗法问世不久，尤其是在实体瘤领域尚处于一个“摸着石头过河”的阶段，有一些令人眼前一亮的出色数据，也有一些让人担忧的新闻，可以说是“喜忧参半”。 但从临床试验的角度来说，在正规机构规范接受细胞治疗临床试验的患者，整体疗效还是比较让人满意的。几款国内外的CAR-T、TIL细胞和癌症疫苗方案在末线治疗阶段取得了举世瞩目的成就，NK及DC等虽未有颠覆性成果，但也是受到FDA等权威机构重视的新型治疗及辅助手段。 我们始终认为，应该用客观、科学而辩证的态度来看待细胞免疫治疗。发展的实质是新事物超越或替代旧事物的过程，新生的事物应当对旧事物采取“扬弃”的态度，继承并发展其中合理的、积极的东西，并否定其中错误的、腐朽的部分。 细胞免疫治疗是一种新生的事物，它具有蓬勃的活力，以及大量尚未被完全挖掘的潜力。同时，它所代表的、使用免疫能力治疗癌症的思路，也符合广大患者更高疗效、更少副作用的需求，是一个值得深入发掘的方向。 也许它尚且不够完善，但我们也不应该将其全盘否定，而是谨慎地、科学地参与其中，获取其“利”、摒弃其“害”，为肿瘤患者争取更有效的治疗、更长的生存期。
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