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BCMA靶点强者辈出,谁能笑傲江湖?

作者:半夏|2021年06月16日| 浏览:2035

文章来源:新浪医药

 

近日,BCMA靶点消息不断。6月1日,美国FDA授予杨森的Teclistamab(JNJ-64007957)突破性疗法认定(BTD),Teclistamab是一款CD3×BCMA双抗。6月3日,岸迈生物的CD3/BCMA双抗EMB-06的临床试验申请获NMPA受理。

 

BCMA作为多发性骨髓瘤(MM)的关键诊断标志物和治疗靶点,诸多公司相继布局。目前,靶向BCMA的CAR-T细胞疗法和ADC药物已经获批上市,双抗药物正蓄势待发。未来,靶向BCMA的双抗、ADC和CAR-T谁能笑傲江湖,值得深思。

 

01

BCMA

BCMA全称B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen),属于肿瘤坏死因子受体家族成员。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面,而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。凭借特异性的表达能力,BCMA成为多发性骨髓瘤(MM)良好的诊断标志物和治疗靶点。

 

BCMA的配体主要是BAFF和APRIL。当BCMA与BAFF结合后,可活化经典及非经典NF-κB通路和JNK信号通路,上调抗凋亡蛋白表达,下调促凋亡蛋白的表达;当BCMA与APRIL结合后,上调免疫检查点表达水平,创造一个免疫抑制的骨髓微环境。

 

图一:BCMA配体示意图

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02

BCMA ADC

Blenrep(Belantamab mafodotin, GSK2857916)是由GSK研发的一款靶向BCMA的ADC药物,也是全球首款BCMA ADC药物。2020年8月,Blenrep获批用于治疗先前已接受过至少四种疗法的复发性或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。

 

Blenrep结构:
(1)抗体:J6M0是一款全人源化抗BCMA单抗,在Fc区通过去盐藻糖基化,增强了单抗FcR的结合能力,可更有效阻断由BCMA与BAFF/APRIL结合而活化的NF-kB的下游通路,下调抗凋亡蛋白表达并上调促凋亡蛋白表达。
(2)Linker:不可裂解Linker,不具有旁观者效应。

(3)Payload:Blenrep使用MMAF作为Payload,MMAF为一种微管蛋白抑制剂,能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂,使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导细胞凋亡,DAR=4。

图二:Blenrep结构示意图

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Blenrep的获批上市基于关键性DREAMM-2研究,试验共入组196例既往过度治疗的R/R MM患者,既往接受过7种中位治疗方案。试验结果显示,Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率为31%。在病情缓解的患者中,有73%的患者DoR≥6个月。

 

在不良事件方面,Blenrep3级或以上不良事件包括角膜病变/微囊藻样上皮改变(MEC;46%)、血小板减少(22%)、贫血(21%)、淋巴细胞计数下降(13%)和中性粒细胞减少(11%)。接近一半的受试者不得不忍受角膜病变的眼毒性,Blenrep的安全性难言可观

 

2020年ASCO还公布了Blenrep联用硼替佐米/地塞米松治疗MM的数据,联用方案整体ORR达78%,VGPR达50%。整体疗效数据十分亮眼,但不良事件发生率随之提升,3级或以上TRAE包括角膜病变(MEC,56%)、血小板减少(61%)。未来,GSK需要考虑如何控制Blenrep方案的安全性,否则角膜病变导致的失明恐怕是患者无法接受的

 

03

BCMA 双抗

BCMA双抗可同时靶向骨髓瘤细胞上BCMA和T细胞上CD3,通过招募T细胞对BCMA高表达的骨髓瘤细胞进行杀伤,目前尚无CD3×BCMA双抗产品获批上市。多家跨国巨头布局BCMA双抗,包括再生元、艾伯维、杨森、辉瑞、安进。国内百济神州(引入安进的AMG701)和岸迈生物(EMB-06)也布局了这一双抗靶点组合。

 

图:杨森teclistamab作用机制

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从设计上看,大部分双抗产品均为静脉给药,而杨森和辉瑞的双抗品种为皮下给药,皮下给药有望降低静脉给药的高毒副作用,提升药物安全性。

 

从有效性数据分析,杨森的Telistamab整体ORR达65%,其次是Abbvie的TNB-383B,ORR达52%;从安全性的角度分析,杨森、艾伯维、再生元的双抗产品尽管血液毒性较高,但目前未观察到三级或以上CRS与NT,安全性相对较高。辉瑞的PF-06863135由于在Ⅱ期临床发现3例外周神经痛不良反应而暂停试验,安进的AMG701因CRS风险暂停患者入组,而AMG420因使用BiTE平台,半衰期过短也早早中止了临床。

 

对于双抗产品而言,研发速度是第一要素。目前,CD3×BCMA的双抗布局已略显拥挤,对于双抗间的竞争,或许最好的策略是凭借良好的Ⅱ期数据率先上市,利用先发优势抢占市场的关键。而优于作用机制类似,双抗不及CAR-T疗法的临床疗效预计未来难以与CAR-T疗法匹敌。面对CAR-T的竞争,双抗或可采用低价策略予以匹敌,毕竟,目前自体CAR-T价格过于昂贵,普适性较低。

 

04

BCMA CAR-T

Abecma是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法,适应症为MM。Abecma的获批上市基于KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验,整体ORR达72%,CR为28%,疗效数据十分亮眼。安全性方面,≥3级CRS的发生率为9%,其中一名患者发生5级CRS,≥3级NT的发生率为4%。CAR-T疗法疗效显著优于双抗及ADC药物的核心原因在于CAR-T可以以非MHC限制性方式识别和杀伤肿瘤细胞,对于目标抗原低表达的肿瘤细胞同样具有识别和杀伤功能。

 

但Abecma的定价过于高昂,总定价41.95万美元,价格可能是双抗疗法的两倍。而强生/传奇生物的BCMA CAR-T亦在紧追不舍,2020年12月已向FDA递交BLA申请,根据2021ASCO最新披露的数据,ORR为95%,CR为75%,3级或以上CRS发生率为10%,无3级以上神经毒性(NT),数据较Abecma有明显优势。此外,该药物正在探索门诊用药的适应性,未来有望降低CAR-T药物整体费用。

 

05

总结

靶向BCMA的治疗方法正展示出百花齐放的繁荣景象,新一代疗法如双抗、ADC、CAR-T悉数上阵,从疗效的角度,CAR-T疗法正凭借较高的ORR和CR脱颖而出,但其安全性风险,包括CRS和NT风险不容小觑。而双抗、ADC药物亦不甘落后,联用方案有望进一步提升疗效,但随之提升的安全性风险亦值得考虑。但BCMA这一赛道的空间究竟几何,仍值得深入探讨,毕竟,无论是CAR-T疗法,抑或双抗和ADC,均获批既往接受过四种或更多疗法的MM适应症,空间十分有限。或许,谁能抢先获批前线适应症,率先撼动来那度胺、硼替佐米、达雷妥尤单抗等药物的地位,谁才能真正笑傲江湖。

END
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