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JAK抑制剂大战中, TYK2在银屑病领域崛起,BMS、辉瑞等谁能率先突围?

作者:半夏|2021年06月18日| 浏览:2.07万
文章来源:新浪医药

 

当JAK抑制剂用于开发已经被生物制剂攻占的领域时,大家关注的始终包括两个问题,其一是疗效能否与生物制剂媲美?其二是感染、血栓等安全性风险是否可控?当TYK2特异性抑制剂在银屑病方面获得了最新积极数据时,这些疑问同样存在。

 

JAK抑制剂在自免治疗领域崛起

 

JAK家族细胞内有4个蛋白质酪氨酸激酶:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。随着对JAK-STAT通路在各类自身免疫疾病中作用机制的研究加深,JAK抑制剂作为最新类型的自身免疫靶向药物,目前逐渐在类风湿性关节炎RA、银屑病关节炎PsA、特应性皮炎获得上市批准,并且还有更多适应症处于临床晚期在研状态,包括强直性脊柱炎AS、溃疡性结肠炎UC、克罗恩病等。在第一代JAK抑制剂中,靶点主要集中在JAK1、2、3亚型,目前第二代JAK抑制剂中,靶向TYK2的JAK抑制剂开发也在加速。

 

已获批上市用于自身免疫疾病的JAK抑制剂

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以靶向JAK亚型为主的已上市的第一二代JAK抑制剂都已经获得了目前自身免疫疾病中最大的适应症人群——RA,而目前TYK2特异性抑制剂进攻另一自免大人群——银屑病,目前还没有JAK抑制剂获批。

 

银屑病疗效标准在提高

与针对靶向单一细胞因子的生物制剂相比,JAK抑制剂展现出了多种优势,可以阻断多种细胞因子,理论上增加了一个药物可以治疗的疾病范围,口服给药或以局部用药的给药,相对于生物制剂的静脉内/皮下给药,提高了临床使用便利程度和患者的依从性,并且也基本不会产生生物制剂所可能产生的抗药抗体。

曾被认为作用不明的TYK2 ,目前发现能介导 IL-6、IL-10、IL-12、IL-23 和I型干扰素等信号的传导,涵盖了目前认为的银屑病疾病进展的关键细胞因子IL-12和IL-23,并且早年最早在TYK2特异性抑制剂下赌注的BMS和辉瑞在银屑病方面公布的积极临床结果,也证实了这一点。

银屑病大分子和小分子靶向药物的竞争格局

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PASI 75(银屑病面积与严重性指数评分相对于基线改善75%)是目前银屑病新药临床试验的主要终点之一,在大分子方面竞争较为激烈,传统抗TNFα抗体对银屑病患者的第12周PASI 75缓解率只有50-70%,且诱导结核复发的风险较高,而后上市的白介素类抑制剂将PASI缓解率提高至80%左右。在小分子药物方面,PDE4抑制剂apremilast PASI 75率仅为33%。在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治疗中度至重度斑块状银屑病的两项关键Ⅲ期,名为POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的临床试验结果,试验评估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分别达到59%和64%。这个数据与白介素类抑制剂虽然还有一点差距,但是在小分子药物中已经成为银屑病最优选择。

 

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POETYK PSO-1和2试验有效性结果

安全性挑战和竞争

最近FDA对于辉瑞的Abrocitinib用于治疗特应性皮炎上市申请的PDUFA日期比之前指定的2021年4月推迟了三个月。欧盟正在进行审评,有可能在年中获得批准。在JAK抑制剂开发走向高特异性时,普遍认为非特异性JAK抑制剂,特别是对JAK2和JAK3靶点,会导致在自身免疫疾病中的运用会产生更高的不良事件发生率。而这也不是绝对的,例如Galapagos/Gilead的JAK1抑制剂filgotinib,由于担心与高剂量药物相关的睾丸毒性,它于2020年8月被FDA否决。目前在POETYK PSO-1试验中Deucravacitinib组的不良反应发生率较低,特别是严重不良事件和导致停药的不良事件,优于安慰剂组。常见的不良反应与JAK1抑制剂类似,包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛等。

 

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POETYK PSO-1试验安全性结果

 

目前Deucravacitinib有可能会成为首个上市用于银屑病的TYK2抑制剂,但其面临的竞争不少,前有已经上市的IL-17、IL-23抗体,后还有在研的IL-17抗体Bimekizumab,以及其他TYK2抑制剂。其他临床在研TYK2抑制剂进展得最快的是辉瑞的PF-06826647,处于II期银屑病试验阶段,另一个JAK1/TYK2抑制剂brepocitinib目前在PS的适应症主推外用制剂,也是目前唯一一个临床在研的TYK2外用制剂。其他处于银屑病I期试验的还有Nimbus/新基的NDI-031407,和Galapagos的GLPG3667,其他还有VTX-958和ESK-001以及诺诚健华的ICP-332。除了辉瑞和Galapagos外,其他都是刚进入JAK抑制剂领域的企业。

 

尽管对于新一代TYK2特异性抑制剂在银屑病、UC、SLE等适应症的有效性和安全性仍在探索中,但制药行业对于这一靶点的开发兴趣也在加大。

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