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一项至少曾接受过两种治疗且近期发现病情进展的202例患者；静脉给予本品，剂量为1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后停药10天（即21天为1个疗程），最长8个疗程；对54例多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究（M34100-24）中，注射本品每次1.0mg/m2或1.3mg/m2，每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全缓解，总缓解率（CR+PR）分别为30%（8/27）和38%（10/26）。
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未经治疗的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究（682例），研究与MP联合疗法比较，本品合用MP组中仍然观察到了有统计学意义的生存获益（HR=0.695；p=0.00043）。MP组的中位生存期预估为43.1个月，本品合用MP组的中位生存期预估为56.4个月。
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288例复发/难治性多发性骨髓瘤患者（RRMM）之前已接收过至少2种治疗（包括佐米、度胺）；PX-171-003-A0试验，28d×12周，治疗剂量为20mg/m2，1，2，8，9，15，和16天给药，结果患者全部缓解率为16.7%，平均治疗期3个月，中位缓解期7.2个月；PX-171-003-A1，28d为一个疗程，每周连续2d给药，持续3周，然后停药12d，直到病情恶化，或出现不能接受的毒性，最多12个疗程，结果患者全部缓解率为22.9%，平均治疗期3个月，中位缓解期7.8个月；临床收益反应率37%，中位临床获益期8.3个月，无进展生存期3.7个月，中位总存活期15.6个月。
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Ⅱ期PX-171-004中，35例曾经接受硼替佐米治疗的RRMM患者；28d为一个疗程，共计12个疗程，每个疗程的的1，2，3，8，9，15和16d静脉注射本品20mg/m2，必要时使用地塞米松4mg进行预防；结果患者全部缓解率为17.1%，中位缓解期大于10.6个月。
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PX-171-006研究，卡非佐米结合来那度胺并使用少量的地塞米松用于RRMM患者；治疗周期为28d，联合用药治疗未达到耐受剂量且显示了良好的耐受性，最高剂量下的ORR为78%。
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60例复发性和（或）难治性MM患者进行伊沙佐米的单药治疗；1个疗程为4周，结果显示最大耐受剂量为2.97mg·m2（9例，18%）患者达到部分缓解或更佳疗效；
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60例以往分别接受过硼替佐米、来那度胺、沙利度胺、卡非佐米/marizomib治疗的复发性和（或）难治性MM患者，给予单药伊沙佐米治疗，剂量为0.24~2.23mg·m2，l、4、8、11d，以21d为1个周期，最终15%获得了部分缓解，76%获得了稳定疗效；
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33例至少接受过2种治疗方案的复发性和（或）难治性MM患者，用药剂量为5.5mg/周，每个疗程为4周，于每个疗程的前3周连续口服用药，在第2个疗程结束时仍未获得轻度缓解者，以及第4个疗程末仍未获得部分缓解者，或者在疗程进行过程中出现疾病进展者，联合给予地塞米松进行治疗，结果显示，33例患者的总有效率为34%；
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722例复发性、难治性，或者复发性+难治性的MM患者，既往均接受过来那度胺和地塞米松的1~3线治疗，但效果均欠佳；采用伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（伊沙佐米组）以及安慰剂联合来那度胺和地塞米松（安慰剂组）进行治疗，结果表明，对于复发性和（或）难治性MM患者，伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松的治疗方案可使既往接受过至少1种治疗方案者获得更长的PFS，更好的临床缓解率，口服Pls伊沙佐米具有较高的临床应用价值。
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115例MM患者，结果显示，伊沙佐米组和安慰剂组的PFS分别为6.7个月和4.0个月，总生存期分别为25.8个月和15.8个月，两组差异均有统计学意义，一方面说明伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松的方案可有效延长中国患者的PFS，也是国际上首次证实该联合用药方案可有效延长复发性和(或)难治性MM患者的OS。
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首先，从现有高阶段临床品种来看，均为口服药物，解决依从性和用药周期，肯定是需要解决的临床方向。
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其次，外周神经系统不良反应是该类药物的共同问题，这也是有待解决的主要内容。
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再次，我们还是要回到临床价值这个点，所谓的临床价值，对于蛋白酶体抑制剂来说，更多的是针对多发性骨髓瘤这个适应症的临床价值，新药开发方向是否仅局限于与同类药物的对比，来证明研发者认定的优势？还是要更多的与临床一线用药和治疗方案来PK疗效和价值？相信，更多的倾向将会是后者。
参考资料：
1. Proteasome inhibitors:from research tools to drug candidates. Chemistry&Biology8(2001)739-758.
2. Next-generation proteasome inhibitors for cancer therapy，Translational Research (2018)，https://doi.org/10.1016/j.trsl.2018.03.002.
3. Pharmacology differences among proteasome inhibitors: Implications for their use in clinical practice. Pharmacological Research 167(2021)105537.doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105537
4. Proteasome inhibitors in cancer therapy. NATUREREVIEWS|CLINICALONCOLOGY.doi:10.1038/nrclinonc.2016.206
5. 硼替佐米药品说明书
6. 伊沙佐米药品说明书
7. 卡非佐米药品说明书
8. CNKI文献数据
9. 万方文献数据
本文仅供医学药学专业人士阅读
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