江苏省预防医学会环境卫生专业委员会常委
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员，IASLC会员
澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院访问学者
主要从事肺癌的诊治以及呼吸科介入治疗的临床研究，对肺癌的早期诊断、精准治疗及全程管理有丰富的临床实践经验。
问题一：目前国内新冠疫情还没有彻底平息，而冬季更利于病毒传播，作为一线临床医生，您觉得肺癌患者在防疫方面有哪些需要特别注意的？
张宇教授：肺癌患者属于免疫力相对低下的人群，因此在防范新冠肺炎方面相比普通人群要更加谨慎。
就诊住院时，必须特别注意：
就诊前做好预约，避免在医院长时间逗留，同时减少跟其他患者的接触。对需要住院的患者来说，现在大部分医院入院前都要经过核酸检测和CT检查，而且院内对病房的消毒和管理也很严格，所以总体来说都是安全可控的。
日常生活中，患者还需注意：
第一，戴口罩、勤洗手。这是最基本，最重要的防疫手段。戴口罩能够防止病毒、细菌、支原体的入侵，外出回家以后第一时间用洗手液和流动水洗手，能够有效减少病毒的接触传播。
第二，避免去人群密集的公共场所，尤其是超市、菜场等密闭环境，以减少感染的机会。家中注意通风清洁。
第三，适量运动。在做好防护和保暖的情况下，可以到空气清新、通风良好的地方，坚持适当的体力锻炼。
第四，保持良好的心态。心情愉快，免疫系统也会更加健康。
第五，保证均衡、多样化的饮食。加强营养，增强免疫力，也是对患者最基本的保障。
问题二：您能不能给广大癌症患者介绍一下，肺癌的主要治疗手段包括哪些？
张宇教授：肺癌的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗等。对于早期患者来说，以手术治疗为主；中期患者需要内科、外科和放疗科等的多学科综合治疗；晚期患者则主要是靶向治疗、免疫治疗、化疗和以及与抗血管生成治疗的联合。
近10多年来肺癌的治疗取得了非常重大的突破。例如外科手术微创化，放疗设备和化疗药物更新迭代，还涌现出了许多靶向和免疫治疗的药物，使肺癌的治疗取得长足的进步，肺癌患者的生存期也得到了显著的延长。
展开来讲，对早期患者来说，微创手术的创伤非常小，相比以前二十几公分的大切口，现在单孔胸腔镜只有4厘米左右的小切口，有利于快速康复。早期患者大多通过手术就能达到根治。
对于中期患者来说，针对初诊有纵膈淋巴结转移的患者，通过新辅助的化疗或者免疫治疗，实现肿瘤降期后再进行手术切除，能够让患者的预后更好；对于不能根治性切除的中期患者，经过根治性的放化疗之后，再进行免疫巩固治疗，也能明显延长生存期。
对晚期患者来说，以往只有化疗一种治疗手段，但随着靶向和免疫治疗的加入，能让这部分患者活得更长、更好。例如针对PD-L1高表达的患者，单纯的PD-1抑制剂就能够让1/3的患者活过5年，是非常振奋人心的。
问题三：相比于放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？
张宇教授：放化疗和靶向治疗都是直接作用于肿瘤细胞来进行杀伤的，而我们现在说的免疫治疗（以免疫检查点抑制剂为代表），它不是直接杀伤癌细胞，而是激活病人自身的T淋巴细胞去识别和杀伤癌细胞。
打个比方，人体自身的免疫系统就像是护卫我们健康的一支军队。正常情况下，这支训练有素的军队每天会巡查我们的身体，一旦发现肿瘤细胞，就会把它视为异己，“原地处决”，把肿瘤扼杀在“摇篮”里。但是肿瘤细胞非常狡猾，它会伪装自己，从而躲过免疫系统的识别，也就是我们说的肿瘤免疫逃逸。免疫治疗可以揭开肿瘤细胞的伪装，打破免疫逃逸，让免疫系统能够识别从而清除肿瘤细胞。
为什么我们那么期待、看好免疫治疗呢？因为它有着传统疗法无可比拟的优点：
第一，它一旦起效，疗效可以长久维持。患者能够得到长期生存，这是医患双方共同追求的目标。
第二，与化疗相比，免疫治疗总体来说副作用比较小，患者的耐受也比较好。
第三，从目前的研究结果来看，虽然免疫单药的有效率偏低，不超过20%，但是免疫联合化疗/放疗/抗血管生成药物等，有效率可能达到50%，也是目前肿瘤免疫治疗一个重要方向。
需要注意的是，免疫治疗提倡早用，在病人一般情况良好的时候应用，能充分调动起免疫系统，给病人带来更好的疗效。
问题四：目前，国内已经有8款免疫治疗药物获批上市，在肺癌免疫治疗方面，有哪些药物值得关注？
张宇教授：目前国内获批的进口免疫治疗药物有帕博利珠单抗，纳武利尤单抗，度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，价格比较昂贵，年治疗费用大概是20万到30万，也分别获批了不同的肺癌适应症。我们国产的PD-1也有4个，分别是替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗和信迪利单抗，年治疗费用大多不超过10万。
在肺癌的免疫治疗方面，这几个PD-1都公布了一些临床研究数据。特别值得一提的是百济神州的替雷利珠单抗，无论在晚期NSCLC一线鳞癌以及非鳞癌免疫联合化疗的两大Ⅲ期临床研究中都取得了阳性结果，而且临床数据非常的好。同时，替雷利珠单抗还有一个独特的药学优势，它在Fc段进行了结构优化，进一步提高了药物的抗肿瘤疗效。
目前替雷利珠单抗已经提交了晚期鳞癌和非鳞癌一线治疗的适应症申请，近期有望获批。
我们也期待未来这些研究能获得更多、更好的数据，让更多的肺癌患者能从我们国家自主研发的免疫治疗药物当中获益。
问题五：免疫治疗药物是通过激活免疫系统实现对肿瘤细胞的杀伤，根据您的临床经验，免疫治疗的副作用一般包括哪些？一般该如何处理？
张宇教授：前面我们提到了免疫治疗不是直接杀伤癌细胞，它是激活病人自身的T细胞去识别和杀伤癌细胞。因此，免疫治疗的不良反应是弥散性的，意味着几乎全身的任何器官都有可能发生不良反应。由于作用机制不同，免疫治疗的不良反应谱与化疗、靶向治疗也是不同的，需要我们进行不同的应对和管理。
免疫治疗的不良反应，主要包括皮肤的毒性，比如皮疹、瘙痒、白癜风；呼吸系统的毒性，比如免疫相关性的肺炎；肝毒性，免疫相关性的肝炎，表现为转氨酶、胆红素的升高；内分泌毒性，比如甲亢、甲减、垂体炎；胃肠道的毒性，比如结肠炎。相对少见的有神经系统毒性，比如脑炎、重症肌无力、外周神经病变；眼毒性，比如葡萄膜炎、虹膜炎和巩膜炎；血液系统的毒性，表现为各种形式的血细胞减少。还有致死率非常高的免疫相关性心肌炎等。
说起来好像很多，但其实大家也不要害怕，因为免疫治疗不良反应的发生率是显著低于化疗的。在临床研究当中，免疫单药引起的不良反应的总体发生率大概是60%多，三四级也就是相对严重不良反应的发生率仅仅10%~15%。而化疗单药不良反应的总体发生率超过80%，严重不良反应的发生率达到了35~55%。
总体来说，免疫治疗的不良反应是低于化疗的，而且大部分免疫相关的不良反应通过暂时的停药和激素处理都能得到控制，并且是可以逆转的。
但是，对于免疫治疗的不良反应，我们必须要重视早期识别。如果说病人感到特别疲劳，出现了一些心慌、胸闷、咳嗽、气喘等症状，要及时联系医生。比如眼睛疲劳，眼睛睁不开了，可能是早期肌无力的表现，这样的病人有可能会发生免疫相关性心肌炎。比如咳嗽气短，有可能就是一个早期的免疫相关性肺炎的症状……如果能够早期识别、诊断，尽早地给予激素治疗，通过我们医生的分级管理，都能够妥善地处理好。
问题六：目前免疫治疗大多应用于晚期患者，那么针对早期肺癌患者，可不可以使用这些疗法呢？
张宇教授：除了把免疫治疗应用于晚期、局部晚期的肺癌患者，现在我们看到，有越来越多的临床研究尝试把免疫治疗往前移，移到围手术期，用于术前的新辅助或者术后的辅助治疗。从目前公布的数据来看，免疫治疗也确实发挥了非常重要的作用，甚至疗效比用于晚期、局部晚期的患者更有前景。
比如阿替利珠单抗和纳武利尤单抗用于新辅助治疗的临床研究在国际会议上报告的初步结果显示，取得了非常好的病理缓解数据。从患者切下来的肿瘤里发现，残存的肿瘤细胞已经不足10%。新辅助免疫治疗的效果可谓短平快，几乎在术前的2~3个周期就看到非常明显的效果。这跟我们通常说的“免疫治疗用于晚期患者起效慢，平均两个月才能看到疗效”似乎不太一样，术前的这种新辅助的免疫治疗起效更快，效果更加明显。
所以现在我们外科医生也都很关注这方面的研究，非常愿意尝试把免疫治疗放在术前的新辅助，希望能让患者更大获益。我们国家自主研发的这几款PD-1也在做免疫新辅助的一些临床研究，比如替雷利珠单抗用于肺癌新辅助治疗的Ⅲ期临床研究RATIONALE 315正在开展，数据还有待公布。
问题七：使用靶向药耐药的患者，可以使用免疫治疗药物吗？
张宇教授：一般来说，有着驱动基因突变的肺癌患者，免疫治疗疗效是不佳的。所以对于初治的驱动基因突变的晚期肺癌患者还是以靶向治疗为主。但是在靶向药耐药之后，我们首先应该考虑，除了免疫治疗是否有其他更好的治疗方案。
其实有驱动基因突变的患者，肿瘤进展的原因可能与新通路的开放有关。所以在治疗过程当中，我们要时刻注意是否存在着一些异常通路的激活。
发生进展的时候，我们通常建议患者进行再次的活检，找寻耐药的机制。对于有着明确耐药机制，仍然能够找到可以使用靶向药物靶点的患者，可以根据检测的结果继续靶向治疗。举个例子，比如TKI耐药以后出现了MET的扩增，通过联合MET抑制剂，仍然可以让这部分患者得到比较好的疗效。
对于靶向治疗耐药后，没有其他方案可选的患者，PD-1的治疗也是可行的，不是禁忌。目前的临床研究结果表明，靶向耐药之后，免疫单药治疗的获益非常有限，但是免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗以及免疫+化疗+抗血管生成的四药联合可以给这部分患者带来获益。
问题八：随着靶向药和免疫治疗药物的普及，有些患者认为传统的放化疗已经没用了，甚至让患者情况更糟，您怎么看待这个问题？肺癌患者应该如何科学地选择化疗、靶向和免疫治疗呢？
张宇教授：随着分子检测技术的不断进步，驱动基因的不断发现，还有靶向药物、免疫治疗药物的不断推出和普及，现在肺癌的诊疗已经进入了一个精准化的全程管理时代。
我们说“有靶打靶，无靶免化”，也就是说有驱动基因突变的患者，我们首选靶向治疗；对于驱动基因阴性的患者，可以考虑免疫联合化疗。如果是PD-L1高表达，也就是PD-L1表达水平大于50%的患者也可以单用PD-1抑制剂治疗。应该说免疫治疗的加入，让一部分晚期肺癌患者实现了长期生存。对于不适合免疫治疗的患者，可以选择含铂的双药联合抗血管生成药物的治疗，或者单纯的化疗。
在肺癌的全程管理中，放化疗仍然起着比较重要的作用。我们提“去化疗”的概念，不是说把这些治疗都去掉，而是在合适的时机和情况下给病人选择最恰当的治疗方式。患者也应该在专科医生的指导下，选择适合自己的个体化治疗方案，而不是轻易地拒绝或者放弃自己认为没有用的治疗，这样才能让自己最大程度获益。
问题九：很多人体检结果会提示肺结节，您是这方面的专家，哪些肺结节值得警惕？一旦查出来肺结节，需要注意什么？
张宇教授：通常我们把直径3厘米以下的结节称之为肺结节。从影像学上看，可以分为纯磨玻璃结节、亚实性结节和实性结节。亚实性结节的恶性概率最高，磨玻璃结节其次，实性结节相对低。
我们会根据结节的大小，形态，密度和生长方式，来辨别它的良恶性。很多病人觉得肺部长了结节可能就是得了肺癌，因此非常焦虑，觉得不手术不行。其实肺癌筛查的临床研究发现90%以上的结节是良性的。发现肺结节应该到呼吸专科就诊，医生会对结节进行风险评估，决定随访时间，必要时活检或者手术干预。
特别需要提到的是对于初次影像学检查发现肺上有结节的时候，不要恐慌，要给予一定的观察时间，有部分结节是能够吸收的。还有磨玻璃结节并不可怕，生长非常非常缓慢，即便是肺癌也通常是癌前病变或者早癌，比如不典型腺瘤样增生、原位癌、微浸润癌，像这些早癌通过手术切除是能够达到根治的，术后也不需要放化疗。跟病人沟通时说明这些情况，也能让他们相对放心，减轻不必要的焦虑。
所以我们给病人的建议就是要在专科医生的指导下，明确结节属于哪一种结节？恶性概率如何？随访的频率怎么安排，是需要1个月再复查，3个月复查，半年复查还是1年复查？在医生的指导下进行随访和治疗选择。
封面图来源：摄图网
本文仅供医学药学专业人士阅读
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