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根除83%的肿瘤,这个药物改造很成功!

作者:半夏|2021年09月02日| 浏览:3643

什么是“冷/热肿瘤”?

简单来说,癌细胞周围有许多识别癌细胞的免疫细胞,就是“热肿瘤”,反之则为“冷肿瘤”。免疫检查点抑制剂对“热肿瘤”有一定的效果,对“冷肿瘤”则没啥效果。

包括PD-L1/PD-1抗体、CTLA-4抗体等在内的免疫治疗已广泛应用于各种肿瘤治疗,调动人体自身免疫对抗癌细胞。但是受限于反应性差的“冷肿瘤”,这类药物的治疗效果仅在一小部分患者中得到有效的体现。

所以,很多研究人员就一直致力于把“冷肿瘤”变为对免疫疗法有反应的“热肿瘤”。本文关注的研究新成果也是基于此展开,为大家带来一种高效对抗肿瘤、安全且副作用小的新药物。

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半分钟读全文

  • 喜树碱是一种有效的抗癌成分,被用于化疗药物伊立替康,但是副作用非常严重,限制了它更广泛的临床应用。

  • 将喜树碱进行脂质体纳米平台改造——Camptothesome-4,提高肿瘤渗透的同时,减低人体毒副作用,加大了抗癌作用。

  • Camptothesome-4能够增强免疫检查点抑制治疗的效果,尤其是PD-1/PD_L1药物的抗癌效果,将免疫“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。

  • Camptothesome-4的应用有望推广到各种肿瘤的治疗,成为一种癌症免疫化疗范式

改造喜树碱,让肿瘤由“冷”变“热”

什么是喜树碱?

说到喜树碱,就不得不提伊立替康,用于晚期大肠癌的一线治疗,也用于肺癌、乳腺癌、胰腺癌等的治疗。而伊立替康正是半合成水溶性喜树碱类衍生物,也是本篇研究的重点。

来源

从喜树(别名旱莲、水栗、水桐树、天梓树、旱莲子、千丈树、野芭蕉、水漠子)中提取得到,在上世纪就被发现具有抗肿瘤效果,但毒性过大,经过很长时间的研究,才以伊立替康和拓扑替康的形式用于临床。

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优点

喜树碱的抗肿瘤作用已经被广泛认可,对各种癌细胞(包括结直肠癌)均有效,且能够增强细胞毒性T 淋巴细胞介导的肿瘤杀伤潜力,将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。

缺点

它最大的问题是:水溶性差、稳定性差、不良反应严重。这限制了其在临床的应用,也限制了其与免疫药物的联合治疗。

如何改造喜树碱?

研究人员利用近年来较热门的纳米技术对喜树碱进行改造。经过一系列的尝试,研究者对游离喜树碱搭建脂质体纳米平台,增加肿瘤敏感键等,终于将其“组装”成一个全新的药物:Camptothesome-4,在血液动力学、体内生物分布和肿瘤渗透方面均表现优异,有望推广到各种肿瘤的治疗,为癌症免疫化疗范式开启新征程。

新药抗癌功效大增,根除肿瘤率高达83%

根除肿瘤,尤其与PD-1/PD_L1药物联用

小鼠接种了T26肿瘤细胞后,分别静脉注射Camptothesome-4或PD-1/PD_L1药物,或两者联用。每只小鼠每三天注射100μg药物,连续观察20天。结果显示:

  • 与空白对照组相比,使用了Camptothesome-4的小鼠肿瘤大小略微增长(如下图中上排蓝框结果所示);

  • 与Camptothesome-4组相比,Camptothesome-4联合PD-1/PD_L1药物的小鼠肿瘤几乎无增长,且有一只小鼠根除肿瘤如下图中下排蓝框结果所示

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接种了更凶险的MC38肿瘤细胞后将小鼠分组,分别接受与上述相同的治疗措施,并观察25天,结果发现:

  • Camptothesome-4能够明显引起肿瘤缩小,联合PD-1/PD_L1药物后小鼠更显著;且联合治疗组83.3% 的小鼠根除肿瘤如下图中蓝框结果所示

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联合治疗治愈后,还能预防复发

经过上述联合治疗成功根除肿瘤的5只小鼠,再次受到MC38肿瘤细胞的攻击后,体内无肿瘤复发,表明记忆性免疫在治疗后被激活,并成功预防复发。

新药的安全性和有效性

半衰期长游离喜树碱进入血液后被迅速消除,而Camptothesome-4显着延长循环半衰期,将有效抗癌成分释放到肿瘤中。

肿瘤渗透能力强:与游离喜树碱相比,Camptothesome-4向肿瘤递送23.3 倍的药物,并渗入肿瘤组织中。

副作用小:即使高于FDA批准的纳米药物使用剂量,camptothesome-4 在心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏的分布仍然较低,最大限度地减少了非特异性全身毒性。

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改造后,对难治性肿瘤效果加倍

前文中提到,大多数结直肠癌对免疫检查点抑制治疗效果很差,原因是这类肿瘤中存在吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO1)高表达,抑制免疫治疗。

研究人员建立的原位结直肠癌小鼠模型也表现出肿瘤快速转移,对免疫治疗效果很差,甚至有一只小鼠在肿瘤接种后18天死亡。

研究人员尝试把IDO1抑制剂——indoximod (IND),与诱导剂阿霉素 (DOX)结合形成DOX-IND与Camptothesome-4共同注射。结果显示:

  • 与对照组相比,游离 DOX-IND并不能抑制肿瘤生长,而Camptothesome-4 单药治疗显着抑制肿瘤生长并减少肿瘤扩散;

  • 与Camptothesome-4单独用药相比,DOX-IND与Camptothesome-4共同给药提高了疗效;

  • 当与叶酸靶向一起使用时,DOX-IND/Camptothesome-4进一步抑制了肿瘤的生长,并在 33.3% 的小鼠中根除了肿瘤;

  • 结合 PD-L1/PD-1药物,叶酸/DOX-IND/Camptothesome-4 使 66.7% 的恶性程度高的肿瘤小鼠在没有肿瘤转移的情况下存活

另外,在恶性程度相同的黑色素瘤小鼠实验中,联合PD-L1/PD-1 药物后,叶酸/DOX-IND/camptothesome-4 的使用能根除 40% 小鼠的原发性肿瘤,完全缓解肿瘤转移。

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以上数据表明DOX-IND与Camptothesome-4对免疫治疗效果差的结直肠癌和部分黑色素瘤有明显抑制效果,尤其在叶酸靶向结合作用下,将免疫“冷肿瘤”变成“热肿瘤”,提高了肿瘤内药物摄取率,效果大大加倍

洋葱总结

虽然肿瘤治疗在近年取得了飞速的进展,各种免疫、靶向药物持续上市,但是肿瘤耐药、药物利用率不高等问题仍困扰广大肿瘤患者。

本研究中的新药物Camptothesome-4有望打破这个局面,将免疫联合化疗成为一种成熟的范式,为肿瘤患者带来新的治疗希望。

参考文献

Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy. Nat Nanotechnol. 2021 Aug 12.

 

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