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胆道肿瘤领域再迎新款靶向药,泛FGFR抑制剂后线治疗中位总生存近16个月

作者:半夏|2021年09月02日| 浏览:849

随着三款靶向药物的获批,胆管癌的靶向治疗目前已走上正轨。而针对相应靶点的研究也正在火热开展中。临床前和早期的临床工作显示了靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)途径的有趣的抗肿瘤活性,但获批适应症都局限于FGFR2亚型。今天,就给大家介绍一款用于胆管癌的泛FGFR抑制剂,针对四种受体亚型(FGFR-1, 2, 3和4)的改变均有效。

Ponatinib治疗难治性胆道肿瘤

总生存达15.7个月

Ponatinib(普纳替尼/帕纳替尼)是由日本武田制药公司研发生产的一款新型的口服活性多靶点TKI,既往已获批慢性粒细胞白血病适应症。靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL阳性的白血病中得到疗效验证。基于其存在FGFR靶点,研究人员对其治疗FGFR改变的胆管癌患者的疗效和安全性进行了初步研究。

这是一项多中心、单机构的试点研究,旨在评估ponatinib在伴有FGFR改变的晚期难治性胆道肿瘤患者的疗效。研究的主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS),并评估健康相关生活质量(HRQoL)。

研究共纳入12名患者晚期难治性胆道肿瘤患者。结果显示,12例患者中有1例观察到部分反应(PR),中位PFS为2.4个月,中位OS为15.7个月。所有观察到的毒性都是可控和可逆的。不良反应较轻,以淋巴细胞减少(75%)、皮疹(63%)和疲劳(50%)最为常见。未观察到对整体生活质量的显著损害。可以看出,Ponatinib作为FGFR改变的胆道肿瘤的单一药物是可耐受的,但临床活性有限。

这是首个前瞻性评估ponatinib对FGFR突变的胆道肿瘤患者的研究,也是首个报道其对HRQoL影响的研究。针对ponatinib将进行进一步更大规模的临床研究,以更好地优化患者选择,重点是联合其他分子靶向药物,传统的细胞毒性化疗,以及更好地了解治疗耐药机制的研究。

多款泛FGFR抑制剂胆管癌领域大放异彩

1、泛FGFR抑制剂Derazantinib中位无进展生存期7.8个月

其实,这并不是第一款用于胆管癌的泛FGFR抑制剂。Derazantinib是一种口服、泛-FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂,目前正被开发用于治疗iCCA和其他高频率FGFR突变的肿瘤类型。

II期FIDES-01研究队列1(FGFR2基因融合的肝内胆管癌)的最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%,疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%,中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月,进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 队列2(FGFR2基因突变或扩增)中期分析结果中,疾病控制率(DCR)为79%,其中1例确诊完全缓解CR,1名患者部分缓解PR但未经确认,9名患者病情稳定SD并且获得最佳缓解BOR。在美国和欧盟,Derazantinib已被授予孤儿药资格,用于治疗iCCA。

2、国产二代FGFR抑制剂Gunagratinib二线治疗DCR达91.7%!

Gunagratinib是诺诚健华自主研发的一种新型高选择性的泛FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂,可通过共价结合不可逆地抑制FGFR活性,也可以克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。已于2021年6月18日被FDA授予孤儿药称号,认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。

ICP-CL-00301是一项首次在人体内进行的I/lla期剂量递增和剂量扩大研究,在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中,总缓解率(ORR)为33.3%,其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR), 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR),疾病控制率(DCR)为91.7%

未报道剂量限制毒性(DLT),未达到最大耐受剂量(MTD)。未见中枢性浆液性视网膜病变(CSR)/视网膜色素上皮脱离(RPED)报道。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)(> 20%)包括高磷血症、高钙血症、ALT或AST升高、腹泻和高甘油三酯血症。

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相信随着泛FGFR抑制剂在胆道肿瘤中的研究探索,未来胆管癌患者的治疗选择将会更多,非FGFR2亚型突变的患者也有药可医。期待能有多的新药新研究面世,造福更多患者。

 

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