PD-1抗体、PD-L1抗体的出现改写了众多实体瘤的诊治指南，甚至改写了众多中晚期癌症患者的人生，让越来越多原来被判了死刑的病友重获生机。
不过，临床工作中依然存在着大量PD-1治疗失败的病友：
对于这些PD-1抑制剂治疗失败的病友，接下来该如何治疗？这是近年来研究的重点，其实主要的思路，无非两种：
在PD-1抑制剂等免疫治疗出现之前，各类癌症都已经有诸如化疗、靶向治疗等传统治疗，既然PD-1抑制剂治疗无效或者失败了，重新回归原来的传统治疗，是目前大多数情况下的主流思路。
比如PD-1抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌，可以考虑接受化疗，可以考虑接受抗血管生成药物治疗，对极少数合并驱动基因突变的患者也可以尝试特异性的靶向治疗等。
有多项回顾性研究显示：PD-1抑制剂治疗失败的晚期实体瘤患者，接受化疗等传统治疗后，这些传统治疗的有效率，相比于历史记录，有时候会更高。比如单药多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的有效率一般低于20%，然而多项回顾性研究显示PD-1抗体单药或者PD-1抗体联合一线化疗失败后的晚期肺癌患者，接受多西他滨治疗的有效率可以高达30%以上。这种现象在肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等多种实体瘤中均有报道。
想办法再次启动机体的抗癌免疫反应，恢复免疫治疗的敏感性
比如，对合适的病灶进行立体定向放疗，减轻肿瘤负荷同时释放抗原，恢复PD-1抑制剂的敏感性（详见：价廉物美的立体定向放疗：治愈寡转移、增敏PD1）；
再比如，尝试其他的免疫治疗新组合。近日一种全新的组合疗法闪亮登场，那就是靶向药达沙替尼联合树突细胞疫苗。
匹斯堡医学院的Walter J Storkus教授研发了一种全新的树突细胞疫苗，该疫苗靶向的抗原并不是直接来源于癌细胞上高表达的特殊蛋白，而是肿瘤组织中的血管内皮上高表达的特殊蛋白，比如DLK1，EphA2，HBB，NRP1，RGS5和TEM1等。
这些蛋白在肿瘤组织的血管内皮上表达量特别高，在正常组织的血管内皮上含量却不多。因此引导免疫系统攻击这些蛋白，可以摧毁给癌细胞供应能力和营养的血管，从而发挥抗癌疗效。而众多研究显示，达沙替尼具有增加免疫细胞浸润的功能，因此可以和树突细胞疫苗相配合的潜能。
Walter J Storkus教授开展的前瞻性临床试验，一共入组了15名PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者，接受达沙替尼（70mg一次，每天2次）联合新型树突细胞疫苗治疗，所有患者分成两组：
13名疗效可评价的患者：4名患者肿瘤明显缓解，3名患者肿瘤稳定——而且一开始就口服达沙替尼的患者，有效率更高（66.7% vs 0%）、生存期更长（19.1个月 vs 8.3个月），起效的患者中，疗效维持时间最长的患者已经超过2年。
此外，该方案不仅对恶性黑色素瘤，国内的研究团队在动物试验中发现对包括乳腺癌在内的其他实体瘤或许也有效果。
上图显示，相比于未接受治疗的老鼠以及单独接受达沙替尼、单独接受树突细胞疫苗的乳腺癌老鼠，接受达沙替尼和树突细胞疫苗联合治疗的老鼠，肿瘤生长明显更慢、生存期明显更长。
[1]. Dendriticcell vaccines targeting tumor blood vessel antigens in combination withdasatinib induce therapeutic immune responses in patients withcheckpoint-refractory advanced melanoma. J Immunother Cancer. 2021Nov;9(11):e003675
[2]. Synergisticanti-tumor effects of dasatinib and dendritic cell vaccine on metastatic breastcancer in a mouse model. Oncol Lett. 2018 May;15(5):6831-6838
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