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抗癌史上最强对决:双免疫首次击败双靶向

抗癌史上最强对决:双免疫首次击败双靶向

过去二十多年里,晚期实体瘤治疗领域最大的突破就是靶向治疗和免疫治疗,并且随着彼此药物研发的不断进步,目前已经开始出现越来越多的组合疗法:靶向药联合靶向药、免疫治疗联合免疫治疗、靶向药联合免疫治疗、免疫/靶向治疗联合传统治疗。   一系列强强联合的组合疗法中,双靶向治疗(如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂、双HER2单抗联合、EGFR抑制剂联合MEK抑制剂等)和双免疫治疗(如PD-1抗体联合CTLA-4抗体、PD-1抗体联合LAG-3抗体等),是其中最亮眼的组合模式。   一直以来,“看热闹不嫌事大”的专家和病友们,都在期待这样的临床试验,能够直接回答:如果某种实体瘤既能接受双靶向治疗,又适合接受双免疫治疗,那么到底哪个组合更强?   毕竟双靶向和双免疫,堪称目前能找到的TOP组合拳了,这两者巅峰对决,自然能激起学术界和病友圈极大的八卦心理。   近日,《JCO》杂志公布了全球首个直接头对头比较双靶向和双免疫治疗的三期随机对照临床试验数据——首个回合,双免疫治疗胜!   这是一个针对晚期、未经任何治疗的BRAF突变的恶性黑色素瘤患者开展的多中心三期临床试验,这类患者既可以接受双免疫治疗PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药,也可以接受双靶向药治疗BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼,那么O+Y组合 vs 达拉非尼+曲美替尼,到底哪个疗效更好呢?   265例患者入组参与了这项随机对照临床试验,1:1分组,133接受了双免疫治疗,132人接受了双靶向治疗。当然假如疾病发生进展,可以交叉到另一种治疗,截止目前27例原本接受双免疫治疗的病人疾病进展后交叉到了双靶向治疗组,有46例原本接受双靶向治疗的病人疾病进展后交叉到了双免疫治疗组。   经过这样的治疗和随访后,结果显示: 两组治疗模式的有效率很接近(46% vs 43%),但是正如大多数专家预期的那样,双免疫一旦起效疗效维持时间会更长(未达到vs 12.7个月),双免疫治疗这一组的总生存期会更长(2年的生存率分别是71.8% vs 51.5%;3年生存率分别是66.2% vs 44.8%)。 因此,不出所望,双免疫治疗组完胜,2年生存率提高20个百分点。 此外,从上述生存曲线还可以发现一个之前已经被多次证实的规律:不管是双免疫治疗还是针对BRAF突变的双靶向治疗,在治疗满3年左右,生存曲线都会出现平台期,意味着那些治疗后满3年都没有出现疾病进展反弹的病人,很有可能已经实现了临床治愈(尤其是下图的无疾病进展生成曲线,依然看到了类似的平台期)。     那么从上图的生存曲线大致估计,双免疫治疗的5年生存率大约在60%(临床治愈率在30%),双靶向治疗的5年生存率大约在40%(临床治愈率大约在15%)。   作为第一个头对头比较双免疫治疗和双靶向治疗的3期随机对照临床试验,上述研究的更多结果,未来逐步揭晓以后,势必增加学术界对实体瘤诊治的深刻认知。   接下来最值得期待的巅峰对决将是双免疫治疗(PD-1抗体联合CTLA-4抗体)vs免疫联合靶向治疗(PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成的靶向药)在肾癌、肝癌等实体瘤中的疗效差异。     参考文献: [1]. Atkin MB, Lee SJ, Chmielowski B et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients […]

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肝癌免疫治疗迎来全新预测指标:除了AFP,这个指标也很重要!

肝癌免疫治疗迎来全新预测指标:除了AFP,这个指标也很重要!

中国是一个肝癌大国,不过近些年来肝癌的新疗法诞生了不少,尤其是免疫+抗血管的治疗组合,像K药+仑伐替尼的“王炸”组合、T药+贝伐单抗的TA组合、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的双艾组合,都在肝癌中获得了不错的疗效。   不过再好的治疗方法也存在个体差异,哪些患者使用这些治疗组合效果更好?或许,看CRP和AFP这两个指标就够了。 近日,日本48家医院联合研究发现,根据CRP和AFP计算得出的CRAFITY评分可以很好地预测肝癌患者接受TA组合治疗的效果[1]。 评分为0、1和2分的患者,在TA组合治疗后的中位无进展生存期分别是11.8个月、6.5个月和3.2个月,中位总生存期分别是未达到、14.3个月和11.6个月。而且,评分为0的患者治疗中出现的不良反应也较少。 CRAFITY评分的标准十分简单: 0分:AFP<100ng/mL且CRP<1mg/dL; 1分:AFP<100ng/mL,CRP≥1mg/dL,或AFP大于等于100ng/mL,CRP<1mg/dL; 2分:AFP≥100ng/mL且CRP≥1mg/dL。   这里面,AFP中文名甲胎蛋白,是肝癌的一种特征性标志物,与肝癌的复发和进展相关。CRP全称C反应蛋白,代表了体内的炎症,是肿瘤进展的一个标志。   本次研究回顾性分析了日本297名接受TA组合治疗的肝细胞癌患者。这些患者中位年龄73岁,81.8%为男性。他们在肝癌前患慢性肝病的原因包括丙肝(33%)、乙肝(16.8%)、酒精(18.2%)和非酒精性脂肪肝(20.2%)。   按照CRAFITY评分规则,这些患者中: ● 评分为0的有119人,中位无进展生存期11.8个月,中位总生存期未达到,1年生存率81.1%; ● 评分为1的有110人,中位无进展生存期6.5个月,中位总生存期14.3个月,1年生存率63.5%; ● 评分为2的有110人,中位无进展生存期3.2个月,中位总生存期11.6个月,1年生存率33.2%。 评分为0的患者无进展生存期更长 安全性上,研究中主要出现的不良反应包括疲劳、蛋白尿、食欲下降、高血压和肝损伤,其中疲劳、蛋白尿、发热、食欲下降和3级及以上肝损伤的发生率与CRAFITY评分也有显著关系,评分为0的患者中发生的更少。 不过研究人员也表示,此次研究只是一个回顾性分析,纳入人数较少,观察期也很短,还需要进行一个长期随访的前瞻性研究,进一步证实CRAFITY评分对TA组合,乃至“王炸”组合等其它免疫+抗血管疗法治疗肝癌效果的预测价值。     参考文献: [1]. Hatanaka T, Kakizaki S, Hiraoka A, et al. Prognostic impact of C-reactive protein and alpha-fetoprotein in immunotherapy score in hepatocellular carcinoma patients treated with atezolizumab plus bevacizumab: A […]

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逆转PD-1抗癌失败有新招:达沙替尼+树突疫苗

逆转PD-1抗癌失败有新招:达沙替尼+树突疫苗

PD-1抗体、PD-L1抗体的出现改写了众多实体瘤的诊治指南,甚至改写了众多中晚期癌症患者的人生,让越来越多原来被判了死刑的病友重获生机。 不过,临床工作中依然存在着大量PD-1治疗失败的病友: ○ 首先,如果不加选择,绝大多数晚期实体瘤对PD-1抑制剂无效,毕竟PD-1治疗绝大多数癌症类型的有效率徘徊在20%左右; ○ 其次,即使是一开始治疗有效的病友,其中一部分经过一段时间后也会出现药物耐药。 对于这些PD-1抑制剂治疗失败的病友,接下来该如何治疗?这是近年来研究的重点,其实主要的思路,无非两种: ① 回归传统治疗 在PD-1抑制剂等免疫治疗出现之前,各类癌症都已经有诸如化疗、靶向治疗等传统治疗,既然PD-1抑制剂治疗无效或者失败了,重新回归原来的传统治疗,是目前大多数情况下的主流思路。 比如PD-1抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌,可以考虑接受化疗,可以考虑接受抗血管生成药物治疗,对极少数合并驱动基因突变的患者也可以尝试特异性的靶向治疗等。 有多项回顾性研究显示:PD-1抑制剂治疗失败的晚期实体瘤患者,接受化疗等传统治疗后,这些传统治疗的有效率,相比于历史记录,有时候会更高。比如单药多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的有效率一般低于20%,然而多项回顾性研究显示PD-1抗体单药或者PD-1抗体联合一线化疗失败后的晚期肺癌患者,接受多西他滨治疗的有效率可以高达30%以上。这种现象在肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等多种实体瘤中均有报道。 ② 想办法再次启动机体的抗癌免疫反应,恢复免疫治疗的敏感性   比如,对合适的病灶进行立体定向放疗,减轻肿瘤负荷同时释放抗原,恢复PD-1抑制剂的敏感性(详见:价廉物美的立体定向放疗:治愈寡转移、增敏PD1); 比如,加上CTLA-4抗体、LAG-3抗体、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等其他免疫治疗手段,恢复PD-1抗体的敏感性(详见:应对PD-1耐药,LAG-3来帮忙); 再比如,尝试其他的免疫治疗新组合。近日一种全新的组合疗法闪亮登场,那就是靶向药达沙替尼联合树突细胞疫苗。 匹斯堡医学院的Walter J Storkus教授研发了一种全新的树突细胞疫苗,该疫苗靶向的抗原并不是直接来源于癌细胞上高表达的特殊蛋白,而是肿瘤组织中的血管内皮上高表达的特殊蛋白,比如DLK1,EphA2,HBB,NRP1,RGS5和TEM1等。 这些蛋白在肿瘤组织的血管内皮上表达量特别高,在正常组织的血管内皮上含量却不多。因此引导免疫系统攻击这些蛋白,可以摧毁给癌细胞供应能力和营养的血管,从而发挥抗癌疗效。而众多研究显示,达沙替尼具有增加免疫细胞浸润的功能,因此可以和树突细胞疫苗相配合的潜能。 Walter J Storkus教授开展的前瞻性临床试验,一共入组了15名PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者,接受达沙替尼(70mg一次,每天2次)联合新型树突细胞疫苗治疗,所有患者分成两组: ○ 一组先接受疫苗治疗,第五周开始口服达沙替尼治疗; ○ 另一组从一开始就接受达沙替尼和疫苗联合治疗。 13名疗效可评价的患者:4名患者肿瘤明显缓解,3名患者肿瘤稳定——而且一开始就口服达沙替尼的患者,有效率更高(66.7% vs 0%)、生存期更长(19.1个月 vs 8.3个月),起效的患者中,疗效维持时间最长的患者已经超过2年。 此外,该方案不仅对恶性黑色素瘤,国内的研究团队在动物试验中发现对包括乳腺癌在内的其他实体瘤或许也有效果。 上图显示,相比于未接受治疗的老鼠以及单独接受达沙替尼、单独接受树突细胞疫苗的乳腺癌老鼠,接受达沙替尼和树突细胞疫苗联合治疗的老鼠,肿瘤生长明显更慢、生存期明显更长。   参考文献: [1]. Dendriticcell vaccines targeting tumor blood vessel antigens in combination withdasatinib induce therapeutic immune responses in patients […]

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2021年,癌症治疗领域的这「四件大事」,你必须清楚

2021年,癌症治疗领域的这「四件大事」,你必须清楚

不管怎么说,这个充满了困难与惊喜的2021年,总算是过去了。 在抗癌的日子里,癌友们不管是平平安安,或是跌跌撞撞的度过每一个年头,都是值得庆贺的—— 因为我们有一个“抗癌胜利”的倒计时:带瘤生存一年、带瘤生存三年、带瘤生存五年……带瘤生存五年是一个坎,只要过了这个坎,癌友们的长期生存概率就会大大提高。 想必每一位癌友在2021年都有属于自己或惊险或庆幸的抗癌故事,也为每一件重磅的抗癌事件进展而欢呼。2021年同样是我们抗癌最新进展“收获满满”的一年,接下来,我们就来盘点一下,2021年几项最值得关注的抗癌“重要事件”。   1 2021年度医保目录更新,免疫治疗全新癌症适应症获批是亮点 自2017年开始,每年的医保目录更新无疑是医生和患者们最为关注的抗癌重磅事件。无论新药怎样更迭,真正让抗癌药物负担得起,让患者们用上「神药平价」的抗癌药物,才是真正惠及患者们最实在的重要事件。 从这一点上来看,医保目录纳入更多抗癌药物和适应症,远比几个抗癌新药的面世重要得多。 2021年,国家医保目录的更新同样给力,在2021年末给所有癌症患者带来了一份令人振奋的大礼。 累计18种抗癌药物进入医保目录: 更值得庆祝的是PD-1抑制剂更多全新适应症续签纳入医保范围: 无论是需要使用免疫治疗药物(PD-1抑制剂)的患者或是需要使用其他纳入医保范围抗癌药物的患者们,都将大大受益于2021医保目录的更新及执行。 详情参考:神药PD-1又降价:最高62%,6年降了80倍 2 PD-1不再是疗效「天花板」,更多新兴抗癌药值得关注!   免疫治疗“神药”PD-1抑制剂的上市,要追溯到2014年起。就以目前最具代表性的K药为例,上市7年来,K药拿下了29项适应症,同时在联用领域创造了诸如肝癌“王炸组合”等一系列联用方案,一直以来都作为抗癌治疗中疗效“天花板”一般的存在。详情参考:王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 随着我们的临床探究在不断突破,如今,我们已经不仅仅局限于PD-1抑制剂这个药物了,更多的新药,更多的临床实验正在挑战传统的PD-1抑制剂“老大哥”,为患者们带来更多更有希望的重磅抗癌药物。 根据我们的粗略统计,包括恒瑞、百济神州、君实、信达、乐普在内,诸多抗癌“明星企业”都在不断探索新的抗癌药物,开展与PD-1抑制剂K药这个行业龙头的“头对头”单挑对决: 而这仅仅是2021年抗癌新药的冰山一角。在这篇总结里,我们很难去一一概述,只是要请大家相信,更多更好的抗癌药物已经正在路上。   3 靶向、免疫治疗进军早期癌症!大大降低早期癌症复发概率 如果说2021年的抗癌治疗要有一个年段关键词的话,那么“早期癌症”一定是其中的热门。在2021年以前,早期癌症患者只有手术以及辅助化疗(新辅助化疗)这么一种治疗方式。通过这类治疗结束以后,后续癌症是否会复发,就要看“天意”了。 而就在2021年,靶向治疗与免疫治疗进军早期癌症的临床结果出炉,靶向与免疫治疗的介入大大提升了早期癌症患者的疗效,临床试验中复发概率大大降低,早期癌症患者们再也不是毫无选择,而可以选择疗效更佳的根治性治疗方案,跟癌症彻底说“永别”了。 ① 三代EGFR靶向药物——奥希替尼进军早期肺癌治疗   2021年5月,阿斯利康公布了奥希替尼III期临床试验ADAURA重磅结果: 在早期肺癌患者的治疗中,奥希替尼作为辅助治疗方案,临床效果明显: ● 针对Ⅱ和ⅢA期患者,3年无疾病生存率高达80%,疾病复发或死亡风险下降83%; ● 针对IB、Ⅱ、ⅢA期患者,3年无疾病生存率高达79%,疾病复发或死亡风险下降79%。 有意思的是,ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布,只因数据太好了,提前公布,为的是让全世界尽早了解到这个临床数据,为肺癌患者带来多一份生存希望。 详情可参考:颠覆历史! 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗, 疾病复发/死亡风险降低83% ② PD-1/PD-L1抑制剂进军多种癌症早期治疗   如果说靶向治疗只在肺癌的早期治疗中展现了惊艳风采外,我们寄予厚望的PD-1/PD-L1抑制剂,则在多种早期癌症中都体现出优异的疗效,为患者们带来全新的选择。 首先还是离不开我们最熟悉的肺癌。2021年,PD-1抑制剂O药的研发企业百时美施贵宝宣布,III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期的主要研究终点。 我们一定要说明的是,这项临床创造了一个令人目瞪口呆的惊艳数据:在本次报告的pCR(肿瘤病理完全缓解,即手术切除标本中未发现癌细胞)数据显示,术前接受O药联合化疗治疗的患者中,24%达到了pCR,而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%,疗效差距达到了十倍有余。 这就是为什么我们把免疫治疗称为跨时代的癌症治疗方式的重要原因。 除了肺癌以外,PD-1/PD-L1抑制剂在肾癌等多种癌症均在今年进军早期癌症治疗,并都取得非常优异的成绩。相信在不久的将来,我们能在癌症尚处在早期的阶段,就彻底消灭癌症! 详情参考:势不可挡! 免疫治疗全面进军早期癌症, 这类癌症实现彻底治愈的未来已来! 4 2021年,这些「神仙抗癌药」崭露头角,实现抗癌突破! […]

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免疫+靶向,胃癌新突破:传统方案联合PD-1,灭癌效率更高!

免疫+靶向,胃癌新突破:传统方案联合PD-1,灭癌效率更高!

胃癌是国内的一大癌种,按发病率在国内排第二位,按死亡率排在第三位,全球大约有一半的胃癌患者在中国[1]。 近些年来,胃癌治疗上比较大的突破主要有两个,一个是十年前的HER2靶向药曲妥珠单抗,另一个就是免疫治疗了。那如果将这两种方法结合起来,效果如何呢? 近日,顶级期刊Nature上发布了免疫治疗药物K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌III期临床试验的第一次中期分析数据[2]。试验中,在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药,使得患者的客观缓解率提高了22.7%,肿瘤的缩小也更为明显。 HER2是乳腺癌和胃癌中都比较常见的驱动基因。在乳腺癌中,已经有了不少的HER2靶向疗法,无论是拉帕替尼、奈拉替尼等小分子抑制剂,还是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子抗体药物,都对HER2阳性的乳腺癌有不错的疗效。 但在胃癌中,却只有曲妥珠单抗和新近获批的DS-8201两种可用的HER2靶向疗法,拉帕替尼、帕妥珠单抗等其它HER2靶向疗法的效果都十分有限,这是为何? 曲妥珠单抗这样的抗体类靶向药,可以通过两条不同的途径来杀伤癌细胞: ● 一是通过抗体的头部(Fab段)结合目标分子,抑制目标分子的功能 ● 二是通过抗体的尾部(Fc段)引起ADCC作用,通过免疫反应来杀死癌细胞 研究显示,帕妥珠单抗结合癌细胞表面的HER2后很容易被水解丢失其尾部[4],使其诱导抗肿瘤免疫的能力减弱。而曲妥珠单抗则被发现可以增加树突状细胞对HER2的摄取和呈递,引起更强的抗肿瘤免疫[5]。 或许在胃癌的HER2靶向治疗中,免疫相关的机制占据了主导地位,才使得多种HER2靶向药中,除“神仙抗癌药”DS-8201外,仅有曲妥珠单抗有较好的效果。那如果再加上PD-1,能不能与曲妥珠单抗产生1+1>2的效果? 抗体包括Fab段和Fc段两个部分,Fab结合靶分子,Fc可以与多种免疫细胞表面的Fc受体结合,引起免疫反应 KEYNOTE-811试验就测试了PD-1抗体K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的效果。研究纳入了434名晚期HER2阳性胃癌患者,217被分配到K药组,接受K药+曲妥珠单抗+化疗的治疗,216人被分配到安慰剂组,仅接受曲妥珠单抗+化疗的治疗。 此次中期分析时,全体患者中位随访了9.9个月。133名K药组患者和131名安慰剂组患者被纳入了疗效分析,这些患者中位随访12.0个月。 分析显示,K药组和安慰剂组的客观缓解率分别为74.4%和51.9%。在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药,让HER2阳性胃癌患者的客观缓解率提高了22.7%。 此外,K药组患者的肿瘤缩小也更为明显。相比基线时,K药组患者的肿瘤体积中位缩小了65%,而安慰剂组中位缩小了49%。32.3%的K药组患者肿瘤缩小超80%,而只有14.8%的安慰剂组患者肿瘤缩小超80%。 K药组(上图)相比安慰剂组(下图)客观缓解率更高,肿瘤缩小更为明显 安全性上,K药组和安慰剂组的严重不良反应发生率相似,分别为57.1%和57.4%。两组中分别有24.4%和25.9%的患者因不良反应停止治疗,3.2%和4.6%的患者因不良反应死亡。两组中最常见的不良反应都是腹泻、恶心和贫血。 目前,FDA已加速批准K药联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗[6]。 参考文献: [1]. Wang S M, ZhengR S, Zhang S W, et al. Epidemiological characteristics of gastric cancer inChina, 2015[J]. Zhonghua liu xing bing xue za zhi= Zhonghua liuxingbingxuezazhi, 2019, 40(12): 1517-1521. [2]. Janjigian Y Y,Kawazoe […]

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重磅!癌症全新双免疫方案疗效逆天,“双T方案”帮助患者有效率提升3倍,生存期提升4倍!

重磅!癌症全新双免疫方案疗效逆天,“双T方案”帮助患者有效率提升3倍,生存期提升4倍!

近日,欧洲临床肿瘤协会免疫治疗年会(EMSO-IO)正在如火如荼地召开。其中,最亮眼的数据来自一个被称为CITYSCAPE的前瞻性II期临床试验:这项研究对比了PD-L1抗体联合TIGIT单抗 vs PD-L1抗体单药,在晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性。由于疗效数据惊艳而不良反应增加有限,一下子就把TIGIT单抗推到了学术界讨论的焦点。 这项研究一共入组了135名PD-L1表达超过1%的晚期非小细胞肺癌患者,按照1:1随机分组,一组接受T药联合TIGIT单抗(Tiragolumab)治疗,一组接受单独的T药治疗,中位随访30.4个月后,有效率、无疾病进展生存期、总生存期数据依次揭晓。 有效率   TIGIT单抗的加入,客观缓解率从21%提高了37%;尤其是在PD-L1强阳性人群中,有效率从24%翻几倍到67%。 无疾病进展生存期   TIGIT单抗的加入,让中位无疾病进展生存期从10.7个月延长到了17.6个月;尤其是在PD-L1强阳性的亚组,中位无疾病进展生存期从4.1个月延长到了16.6个月,翻了4倍。 总生存期   TIGIT单抗的加入,在总人群中,让中位总生存期从14.5个月延长到了23.2个月,患者死亡风险下降了31%;而在PD-L1强阳性的亚组中,中位总生存期从12.8个月延长到远超30个月,患者死亡风险下降了77%——这部分患者,2年总生存率从33.7%提高了78.2%,生存率翻倍都不止。 疗效明显提升的同时,TIGIT单抗的加入,并未明显提高严重不良反应的发生率:3-5级治疗相关不良反应的发生率从25.0%变成了25.4%,几乎没有差异;3-4级免疫性炎症的发生率从16.2%轻度升高到19.4%。 除了罗氏公司的Tiragolumab,国内外还有十几个同类产品正在研发。 比如默沙东公司研发的Vibostolimab,该药物单药或者联合默沙东的PD-1抗体K药,治疗多种晚期实体瘤,近期也公布了数据: ● 剂量摸索阶段招募了34名患者接受TIGIT单抗单药治疗,42名患者接受TIGIT单抗联合K药治疗,结果显示:联合治疗组有7%的患者肿瘤明显缩小(其中部分患者已经接受过单药PD-1抗体,治疗失败); ● 在剂量拓展阶段,39名未接受过PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者接受了TIGIT单抗联合K药治疗,另外67名已经接受过PD-1抑制剂治疗、疾病依然进展的极端难治性肺癌患者接受了TIGIT单抗(34人)单药或者TIGIT单抗联合K药(33人)治疗。结果显示:未经过PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者,接受TIGIT单抗联合K药治疗的,客观有效率为26%(历史数据显示:单药K药的有效率大约在15%-20%);而对PD-1抑制剂治疗抵抗的晚期肺癌中,接受TIGIT单抗单药治疗或者联合治疗的客观有效率均为3%。 这个结果提示我们:还要是尽可能挑选本身就对PD-1抑制剂治疗敏感的人群,让PD-1抗体和TIGIT单抗强强联合,进一步提高有效率。而对PD-1抑制剂治疗抵抗的人群,即使加上TIGIT单抗,能逆转耐药的可能性也不大。 再如英国生物制药公司Mereo Biopharma研发的TIGIT单抗Etigilimab,该药物一周前也公布了临床试验数据。23名晚期难治性实体瘤患者纳入了I期毒性监控和剂量摸索的临床试验,Ib期剂量拓展组一共纳入了10名晚期实体瘤患者。 ● I期阶段,23人入组,7人疾病稳定; ● Ib期阶段,10人入组,1人肿瘤明显缩小(卵巢癌患者),1人疾病稳定但是“超长待机”(微卫星稳定的胃癌患者,截止目前,疗效维持已经超过8个月)。 综上所述,TIGIT单抗,在PD-1抑制剂治疗敏感的人群,与PD-1抑制剂联合治疗的时候,很可能可以“锦上添花”,进一步提高疗效。期待更多的药企研发的TIGIT单抗,公布积极的数据,同时早日进入3期临床试验,结出硕果,造福更多的肿瘤病友。 参考文献: [1]. ESMO-IO:Updated analysis and patient reportedoutcomes from CITYSCAPE: a randomised, double blind, Phase II study of the antiTIGIT antibody tiragolumab +atezolizumab vs placebo + atezolizumab as firstline treatment […]

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从肝癌出发,联合治疗凸显优异疗效:仑伐替尼2021 ASCO进展全汇总,多项惊艳数据披露!

从肝癌出发,联合治疗凸显优异疗效:仑伐替尼2021 ASCO进展全汇总,多项惊艳数据披露!

仑伐替尼,作为近几年来癌症领域最重要的靶向药物之一,相信大家并不陌生。 2018年11月,仑伐替尼正式登陆中国,它是自2008年索拉非尼在中国获批后,我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药,一款真正“十年磨一剑”的靶向药物,专门为中国肝癌患者“量身定制”。 在仑伐替尼关键的全球多中心III期REFLECT研究中,入组了288例中国患者。仑伐替尼在中国患者亚组中的疗效创造了一个非常惊艳的数据:中位总生存期(OS)达到15.0个月,中位无进展生存期(PFS)达到9.2个月,患者客观缓解率达到了43.8%[1],仑伐替尼迅速成为了中国患者最为重要的肝癌药物之一。 尽管取得了如此优异的成绩,但2018年末方在中国启航的仑伐替尼事实上还是一款“潜力无限”的明星药物,在癌症治疗领域还有着非常多的可能性等待着研究者去发掘。 2021年6月8日,全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议正式落幕。仑伐替尼还在续写着它的传奇,除了在原本就具备优势的肝癌领域有重磅进展外,在其他癌种的治疗中也取得了非常让人惊喜的数据,我们将在本篇文章中对仑伐替尼在2021 ASCO会议中的重磅研究进行汇总。 1 肝癌 肝癌是仑伐替尼的优势治疗癌种。在单药治疗取得了惊艳的成绩后,本次ASCO会议中研究者们把目光投向了联合治疗。两项关于仑伐替尼联合治疗的临床研究创造了更加优异的结果:   【1】特瑞普利单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗一线治疗肝癌,ORR高达63.9%[2] 这项一线肝癌临床试验叫做LTHAIC研究,是一项单臂II期研究。研究共纳入36例晚期肝癌患者,接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗一线治疗。   研究结果显示,中位随访11.2个月后,中位无进展生存期为10.5个月,中位生存期由于疗效较好,暂未达到,客观缓解率(ORR)达到了66.7%。其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外,8例患者可降期转化为可切除的肝癌,其中1例接受肝移植,4例接受根治性手术切除,其中1例达到了病理完全缓解。   研究者把肝癌一线治疗由仑伐替尼单药拓展到使用综合治疗,再次提升了肝癌一线治疗的疗效“天花板”,期待看到它的后续研究结论。   【2】肝癌治疗升级套餐:碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术(TACE)+仑伐替尼+PD-1单抗治疗系统性治疗,ORR高达66.7%,OS高达18个月[3]   2021 ASCO会议期间,复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术(TACE)+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌(uHCC)合并门静脉癌栓(PVTT)的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议。研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上,联合或不联合系统治疗(仑伐替尼+PD-1单抗)的疗效与安全性。   结果表明,联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率(ORR)高达66.7% ,显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期(OS)这个关键指标上,两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。   事实上,这项临床数据更偏向于实际应用:在实际临床中,肝癌患者经常伴随着癌栓造成血管堵塞,采用介入的方式植入支架后因病情不受控制,癌栓很容易继续发展,造成二次堵塞。   在支架旁放入碘125粒子条是颜志平教授团队独特的局部治疗方式,可以很好的控制癌栓不再复发。这个临床方案与LTHAIC研究类似,同样是PD-1抑制剂联合仑伐替尼的综合治疗,同样取得了非常优异的临床结果。可以预见到的是在未来综合治疗方案将给肝癌患者带来更多获益。   2 消化道肿瘤 (胃癌、肠癌、胆管癌)   除了具备优势的肝癌领域外,在本次ASCO会议中,仑伐替尼的联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”了。 【3】仑伐替尼+帕博利珠单抗消化道肿瘤全面开花,胃癌、肠癌、胆管癌均有好消息   本次ASCO会议中,一项“大杂烩”临床实验LEAP-005格外吸引眼球。LEAP-005是一项Ⅱ期、多队列、非随机的临床实验,它的特点是并没有制定某一个特定的癌种,而是选择了既往接受过治疗的晚期实体瘤患者作为研究对象,验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗在患者中的疗效。   这是一个浩大的工程。本次ASCO会议中,公布了这项临床胃癌队列、结直肠癌队列以及胆管癌队列的研究结果,值得关注的是,它们都是消化道肿瘤,并且都有不错的疗效。   胃癌:接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31位胃癌患者中,客观缓解率(ORR)为10%;1位患者实现了完全缓解(3%),2位患者实现部分缓解(6%),12位患者保持病情稳定,疾病控制率为48%,中位无进展生存期为 2.5 个月,中位生存期为5.9个月。对于2线治疗后的胃癌患者而言,免疫+仑伐替尼的搭档显示出的疗效可以说非常不错。期待看到更多后续临床的结果[4]。   结直肠癌:共有32位结肠癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗。在所有32位患者中,客观缓解率(ORR)为22%。对于非MSI-H(微卫星高度不稳定)/错配修复蛋白缺陷(dMMR)结直肠癌患者而言,免疫+仑伐替尼的搭档同样有着不错的疗效[5]。   胆管癌:31位胆管癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗,在所有患者中,3位患者病情评估为部分缓解(PR),18位患者病情评估为稳定(SD)。客观缓解率虽然仅有10%,但其他数据不错:疾病控制率达到了68%;中位持续缓解时间为5.3个月;中位无进展生存期为 6.1 个月;中位生存期为8.6个月。对于胆管癌这样难治的肿瘤,特别是二线治疗及以后的胆管癌患者,免疫治疗+仑伐替尼的组合实际上取得了非常不错的临床数据,为患者们提供了一个全新的治疗思路[6]。     3 胆管癌 刚刚提到,胆管癌是一种恶性程度极高且难治的肿瘤。除了仑伐替尼联合免疫治疗外,本次ASCO会议中有研究者们还进行了加强的“四联方案”   【4】特瑞普利单抗四联法一线治疗胆管癌:ORR为80%[7] […]

小D
还在谈“铂”色变吗?——小剂量卡铂联合免疫治疗老树开新花

还在谈“铂”色变吗?——小剂量卡铂联合免疫治疗老树开新花

文章来源:与爱共舞订阅号     本文作者:Vv 1978年顺铂被正式获准使用,铂(Pt)作为抗癌药物进入临床,常见的铂类有:顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂。 40多年后,即使在精准医学、靶向、免疫疗法时代的冲击下,铂类药物依然是使用最广泛的抗癌药物之一。 DNA损伤修复功能异常是肿瘤发生发展的重要特点之一,在癌症发展过程中,大多数癌症失去了关键的DDR途径,DNA损伤反应(DDR)为Pt药物敏感性提供了解释。 铂类药物共同的细胞杀伤作用机理:他们可与DNA双链中的嘌呤碱基共价结合,这种共价结合使得DNA双链形成固定的构型,从而产生DNA双链局部变性,若这种损伤不能被有效修复,细胞会通过凋亡或非凋亡途径死亡。 但与此同时,铂类治疗所带来的毒副作用如:脊髓毒性、恶心呕吐、腹泻、肝肾毒性和神经毒性等等,让患者苦不堪言,有些副作用甚至在停药后,也不可逆转。 Pt药物发展史 正如标题所示,今天的主角是人类最广泛应用的化疗药物之一——“卡铂。 由于铂类药物是细胞周期非特异性药物,可作用于细胞增生周期的各个时相,对肿瘤细胞的作用强而快,能迅速杀灭癌细胞,其剂量反应曲线接近直线,在体内能耐受的毒性限度内,其杀伤能力随剂量增加而提高,血药浓度是影响疗效的最主要因素。 通常情况下,在患者耐受的情况下,要尽可能的把使用剂量提高。 如今,这位抗癌药中的老干部也开花了,最新的一则来自《Cancer Letters》期刊的研究综述“小剂量“卡铂”通过STING信号通路重组肿瘤免疫微环境并与PD-1抑制剂协同治疗肺癌”——铂类Pt,也搭上了免疫联合疗法春天的列车。 接下来,Vv就给大家讲讲这条新闻到底怎回事~ 免疫联合疗法在肺癌领域中一直是一个热点,但是真正关于协同作用机制的研究却非常少,安全性也是临床医生在联合治疗选择时所考虑的重要问题,因此,确定合理的化疗剂量和化疗周期,探讨其与免疫治疗的协同作用机制,具有重要意义。 这项研究发现“卡铂”可以诱导DNA损伤,激活经典的STING/TBK1/IRF3通路和非经典的STING-NF-κB信号复合物。低剂量卡铂通过信号核心STING,将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤,增加CD8+T细胞浸润,增加PD-L1表达,从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤作用;   重要的是,没有明显的副作用。 此外,阻断肿瘤细胞的STING可有效逆转PD-L1的上调和STING通路的激活,降低卡铂和卡铂-PD-1抑制剂联合应用的抗肿瘤作用。 我们的研究结果共同报道了低剂量卡铂靶向在STING通路中的作用,为提高PD-1抑制剂治疗肺癌的疗效提供了一个经济、有效和安全的选择。 铂类药物和肿瘤微环境相互影响,Pt化合物对肿瘤微环境表现出了免疫调节作用,Pt治疗增加了肿瘤新抗原的释放,导致肿瘤反应性细胞通过受刺激,抗原呈递细胞分泌扩大。 在以往的研究综述中也曾经报道过““顺铂”可增加NSCLC(非小细胞肺癌)STING通路的激活和PDL1表达” 在治疗初期和复发的肺腺癌中,STING激活与较高水平的内源性DNA损伤、靶向免疫检查点和趋化因子有关。 临床观察到,较高频率的(STK11)突变具有较低STING和免疫表达;而TP53共突变的肿瘤中,则显示出较高的免疫和STING相关基因表达。 NSCLC中STING通路的激活可预测免疫治疗反应的特征,顺铂治疗可增加多个NSCLC临床前样本(包括腺癌和鳞癌)中STING通路的激活和PD-L1的表达。 以上内容没听懂的小伙伴可以跳过,Vv来帮你直接抓重点: 1. 铂类对肿瘤微环境有调节作用 2. 低剂量卡铂增加CD8+T细胞浸润和PD-L1表达。 3. 低剂量的卡铂是安全的,可以把“冷”的肿瘤变成“热”的肿瘤。 4. 小剂量卡铂增强PD-1抑制剂的抗肿瘤作用。 5. 卡铂诱导DNA损伤并激活STING信号通路。 6. 在肿瘤中抑制STING可逆转低剂量卡铂的抗肿瘤作用。 最后,Vv提醒大家,虽然“铂类”老树开花为我们的免疫联合疗法,又开辟了全新的“减法”思路,但基于目前关于单药低剂量铂类联合免疫的研究,仍存在缺陷,临床证据仍不够充分,我们并没有大规模临床对比实验证明,这种联合疗法在生存期和疗效上明显优于免疫单药或其他免疫联合疗法,具体到实际应用中还需要尊重医嘱哦~ 小伙伴们,今天你学会了吗?   参考文献: [1]《铂类抗肿瘤耐药机制研究进展》胡倩倩 王振辉等 药学进展2017年10期 [2] Sakai, W. et al. Secondary mutations as a mechanism […]

半夏
抗癌新趋势-免疫联合疗法

抗癌新趋势-免疫联合疗法

晚期癌症的治疗是当今医学研究的最大热点之一,而免疫治疗更是热点中的热点。以免疫检查点(PD1/PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗方式在很多癌症的治疗中展现出令人鼓舞的疗效,但多种机制限制了免疫检查点抑制剂单药的疗效,其疗效提升空间还很大。研究发现,传统放疗、化疗、抗血管治疗和免疫治疗存在一定的协同作用,联合治疗方案成了免疫治疗发展的另一个方向。   图1.晚期癌症治疗策略(https://www.houstonmethodist.org/cancer/treatment-options/)   1 免疫治疗联合放疗   放疗是指通过放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方式。放疗会导致肿瘤细胞内产生大量DNA损伤,使得肿瘤细胞最终裂解死亡。裂解的肿瘤细胞会暴露大量肿瘤特异性抗原,进而激活一系列免疫反应,促进T细胞对其它肿瘤细胞的杀伤作用。放疗可以加快肿瘤特异抗原的呈递进程,是其发挥和免疫治疗协同作用的关键。   在免疫检查点抑制剂问世之前,临床医生就发现,少数情况下局部放疗可以发挥全身治疗的效果。一些癌症晚期多发转移的患者,在对单个病灶放疗后,全身的病灶都得到控制甚至消失,这一现象被称为远端效应(abscopal effect)。多年来的研究表明,远端效应的出现和放疗激活免疫系统密切相关,但只有在少数情况下远端效应才会出现,发挥类似“癌症疫苗“的功效。这种”少数情况“限制了放疗在晚期癌症的中的广泛应用,毕竟不是每一个患者都那么幸运,可以通过局部放疗获得全身病灶的缓解。   免疫检查点抑制剂面世之后,科学家们敏锐地觉察到免疫检查点抑制剂或可增加远端效应的发生率。2012年,权威的《新英格兰医学杂志》报道了一个临床案例,一位晚期黑色素瘤患者,使用一种免疫检查点抑制剂治疗后结果不理想,病灶持续增多,脊柱旁边的病灶增大压迫了神经导致严重疼痛,为缓解疼痛,医生给她做了一个局部放疗。放疗一个月后,除了脊柱外各处病灶依然没有变化,医生再次给患者使用免疫检查点抑制剂治疗。这次免疫治疗使得患者身上出现奇迹,不光脊柱旁的病灶缩小,其它没放疗的病灶也持续缩小,直到半年后CT几乎检查不到病灶。通过采集患者血液分析,发现患者体内针对癌细胞的抗体增加了30多倍。已有大量临床试验支持放疗和免疫治疗的联合,但是个体差异仍然存在,最合适免疫检查点抑制剂种类、剂量和联合治疗时机仍有待更多的研究揭示。   图2.远端效应(图片来源:Reference: https://en.wikipedia.org/wiki/Abscopal_effect)   2 免疫治疗联合化疗   化疗同放疗一样,与免疫治疗之间也具有协同作用。被化疗药物杀死的癌细胞破碎后,癌细胞特异性抗原暴露出来,直接激活免疫系统,提高肿瘤细胞的免疫原性。另一方面,细胞毒性化疗药物可以降低肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用,改善免疫抑制性的肿瘤微环境。但化疗耐药是临床上的一个普遍现象,通过联合免疫治疗的方式延缓耐药的时间是一个可行策略之一。近年来,受益于大量免疫治疗联合化疗临床试验成果,免疫治疗联合化疗已然成为很多癌种的一线治疗标准,包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌等,其中非小细胞肺癌更是已获批多种不同的免疫联合化疗策略,奠定了免疫化疗联合治疗方案的地位。   但由于免疫治疗药物和化疗药物众多,不同的组合甚多,针对个体选择哪些药物联合治疗最好仍是临床上的难点。目前尚没有大型临床研究研究头对头比较不同的免疫药物联合不同的化疗药物的疗效,只能基于当前已有的循证医学的证据来选择免疫与化疗方案。仍有大量的免疫治疗联合化疗临床研究正在进行,不同的癌种,不同的免疫检查点抑制剂,不同的化疗药物组合,期待这些研究在将来解决药物选择问题。   除此之外,联合治疗带来的毒副作用累加也是临床一大痛点。研究表明,免疫治疗联合化疗的总体毒副作用中位发生率为84.5%,三级以上发生率高达43.7%。免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性,造成输注反应发生率及肾脏毒性的增加。   深入研究免疫治疗联合化疗的作用机制,使联合治疗发挥更大协同效应,是未来联合治疗临床研究的重要方向。   图3. 化疗药物的免疫调节作用机制(https://www.mianfeiwendang.com/doc/faa74e363276b769af564e1a/4) 3 免疫治疗联合抗血管治疗   在一些癌种中,免疫治疗联合靶向治疗也能获得不错的疗效,如黑色素瘤、肝癌、子宫内膜癌、肾癌,这类联合治疗方案以免疫检查点抑制剂联合血管生成抑制剂为主。抗血管靶向药可以抑制肿瘤组织血管的生成,抑制肿瘤细胞对自身损伤DNA的修复,改善恶劣的肿瘤微环境。肿瘤组织血管的渗透性通常较高、淋巴管较少,使得免疫细胞很难进入肿瘤组织。而VEGF-VEGFR抑制剂等血管生成抑制剂能阻断血管生成因子的作用,使肿瘤血管正常化,促进免疫细胞对肿瘤组织的浸润,这是免疫治疗和抗血管治疗具有协同作用的原因之一。   图4.抗VEGF/VEGFR的药物类型和机制(来源:http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-148265_53.html?hashid=29230542458401&checkid=101380092759255)   在可以预见的未来,晚期癌症新的治疗方式肯定越来越多,联合治疗方案的选择肯定也越来越复杂,如何选择最合适的联合治疗策略有赖于大量的临床研究结果,就当下来说,可供参考的联合治疗疗效预测分子marker很少,我们能做的还有很多。很期待新型的革命性的联合治疗方式。     “以上信息仅供您参考。如有任何问题,请咨询医疗卫生专业人士”   参考文献: [1]. Huang Y, Kim B, ChanC K, et al. Improving immune-vascular crosstalk for cancer […]

小D
王炸组合:10种癌症,控制率最高100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段

王炸组合:10种癌症,控制率最高100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段

目前,国内已经有8种免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1药物上市,适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、恶性黑色素瘤等,癌症治疗已进入“免疫时代”。不过,随着使用人数的增加,大家发现PD-1/PD-L1药物并不完美:针对大部分癌症,单药有效率在20%左右。 因此,如何进一步提高PD-1/PD-L1药物的有效率已成为科学家、临床医生和患者最关心的问题,这是将免疫治疗从20%的“小众获益”转为“全民获益”的关键。 对于这个问题,咚咚已经多次报道过王炸抗癌组合(仑伐替尼+PD-1),在有效率、生存期等方面可以给患者更多获益,并且已经于2019年9月被美国FDA批准用于治疗晚期子宫内膜癌患者。参考:抗癌“王炸”组合获批, 10%患者肿瘤完全消失, 更多惊喜即将到来 近期,王炸组合针对肝癌和胃癌等癌症的临床数据陆续登上《柳叶刀-肿瘤学》和《JCO》等权威医学杂志,针对“PD-1耐药”患者的临床数据也已公布。 今天,我们来盘点一下王炸组合的最新进展。 1 肝癌:生存期达到22个月 11%患者肿瘤消失 最近几年,肝癌系统治疗发展迅速,多款抗癌药相继上市,包括以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物和以PD-1抗体类的免疫药物,为晚期肝癌患者带来了福音。2020年7月底,JCO杂志公布了“王炸组合”针对晚期肝癌的治疗数据[1],具体如下。 临床设计:招募104位肝癌患者,仑伐替尼剂量12mg(大于60kg患者)/天或8mg(小于60kg)/天,PD-1抗体帕博利珠单抗(K药)剂量是200mg(3周一次)。 临床数据: ○ 客观缓解率方面:100位患者中,46位患者肿瘤显著缩小,客观缓解率46%(mRECIST IIR标准),包括11位患者肿瘤完全消失(CR); ○ 生存期方面:中位总生存期高达22个月,6个月生存率为81%,一年生存率67.5%,更重要的是,随着随访时间的延长,王炸组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期,意味着这些患者可能获得长期生存的机会。 ○ 副作用方面:约67%的患者经历过3级及以上治疗相关不良反应,最常见的是高血压(17%)。 100位肝癌患者的肿瘤大小瀑布图 鉴于如此优异的临床数据,目前一项评估王炸组合 VS 仑伐替尼单药的三期临床试验(LEAP-002)正在进行中,预计到2021年会有初步结果,期待王炸组合为肝癌患者带来更多的选择。 2 胃癌:有效率69%,值得期待 胃癌,作为我国高发的癌症类型,一二线治疗以化疗为主,三线使用免疫药物纳武利尤单抗(O药)的客观缓解率11.2%。而随着肿瘤“免疫时代”的到来,胃癌患者会有新的选择。 2020年6月底,《柳叶刀-肿瘤学》公布了“王炸组合”针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床(EPOC1706)数据[2],客观缓解率高达69%,给胃癌患者带来了新的希望。 临床设计:招募29位初治或接受过一线治疗的晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者,其中两位为dMMR类型。仑伐替尼剂量20mg/天,帕博利珠单抗剂量是200mg(3周一次)。 临床数据:29位患者中,20位患者肿瘤显著缩小,客观缓解率高达69%(RECIST1.1标准),包括一位患者肿瘤完全消失,疾病控制率100%。中位无进展生存期7.1月。 不良反应:48%的患者发生3级不良事件,最常见的是高血压(38%)、蛋白尿(17%)和血小板计数减少(7%);未发现4或5级与治疗相关的不良事件。 29位患者的肿瘤大小瀑布图 3 PD-1耐药的肾癌 有效率51%,疾病控制率91% 随着免疫治疗药物的普及,PD-1/PD-L1抗体耐药问题已经成为大家关注的重点。在2020年ESMO会议中,王炸组合更新了一个代号为KEYNOTE-146的临床试验数据,针对是PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者。 临床设计:招募了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者,这些患者使用过包括PD-1/L1疗法、PD-1/L1联合其他抗血管药、或O+Y双免疫疗法等,属于PD-1/L1耐药的患者。仑伐替尼剂量20mg/天,帕博利珠单抗剂量剂量是200mg(3周一次)。 临床数据:在104位可评估的患者中,55位患者的肿瘤显著缩小,包括三位患者肿瘤完全消失,客观缓解率高达52.9%(RECIST1.1标准)。值得一提的是,对于之前接受过PD-1/PD-L1+血管生成抑制剂或者双免疫治疗的患者,王炸组合依然有不低于50%的客观缓解率。具体数据如下: 98位免疫治疗耐药患者的肿瘤大小瀑布图 副作用:常见的副作用包括疲劳(55%)、腹泻(46%)、蛋白尿(38%)、高血压(38%)、发音困难(37%)。 所以,即便是面对PD-1/L1耐药的肾癌患者,王炸组合依然能达到52.9%的有效率,并且中位反应持续时间(DOR)达到了10.6个月,临床表现优异,为PD-1/L1耐药患者提供了新的解决思路。 除了以上数据,王炸组合还公布过针对非小细胞肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和甲状腺肿瘤(RR-DTC)的数据[3],都显示出了优越的抗肿瘤活性,具体如下。所以,期待王炸组合能够带来更优异的临床数据,咚咚也会继续保持关注并及时更新。 咚咚提醒: ① 目前,王炸组合的子宫内膜癌适应症获得了FDA的批准,肝癌和肾细胞癌获得了“突破性疗法”认定。虽然已经在多种癌症中公布了优异的临床数据,但对于未获批适应症,临床仍需谨慎选择,期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性。 ② 正如一句广告词所说:不是所有牛奶都叫特仑苏。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的成功,并不代表PD-1抗体联合任何靶向药都能让患者获益,除了抗血管生成,仑伐替尼作为多靶点抑制剂,不但能够“多管齐下”有效抑制肿瘤增殖、转移的通路,还能有效调节免疫微环境,最大化驱动临床获益。 当然,不同机制药物的联合无法进行单纯的“排列组合”,比如,之前就有报道PD-1/PD-L1抗体联合EGFR抗体药物可能导致间质性肺炎增加,所以,患者一定需要在专业医生的咨询下合理使用抗肿瘤药物。详情参考:2万病例:PD-1不建议和EGFR抑制剂联用     参考文献: [1]. Finn, R. S. et al. […]

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多所顶级研究机构证实

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