「一石二鸟」抗癌症：降脂、减肥、抗过敏，这些日常药物均可助力免疫治疗，或可对你有所帮助！

免疫治疗是已经成为癌症治疗的主要方法之一，但依然有不少患者在使用免疫治疗后没有反应。如何进一步提升免疫治疗的有效率，也是改进癌症治疗效果的关键问题之一。

 

最近，科学家们发现3种可以提升免疫治疗效果的现有药物^[1-3]。它们是①抗过敏药杜匹鲁单抗、②减肥药奥利司他和③降脂药非诺贝特，均为国内已上市药物。

目前，已有一名原本对免疫治疗耐药的患者受益于杜匹鲁单抗，全身肿瘤消失。

杜匹鲁单抗：抗过敏转职抗肿瘤

杜匹鲁单抗是一个IL-4受体的抗体，通常用于阻断IL-4和IL-3信号，治疗各类过敏性疾病，如湿疹、哮喘、慢性鼻窦炎等。而西奈山伊坎医学院的研究人员发现，IL-4也是促使髓系细胞向免疫抑制表型转化的关键因子。

在小鼠中，耗竭嗜碱性粒细胞（IL-4的主要来源）明显减少了肿瘤中源自单核细胞的巨噬细胞数量，并显著降低了小鼠的肿瘤负荷。

而在6名PD-(L1)治疗后进展的无驱动突变NSCLC患者中，杜匹鲁单抗与PD-(L)1抑制剂联合给药也使肿瘤微环境得到重塑，促炎细胞因子水平快速上升。

3个治疗周期后，有1名患者部分缓解，并继续使用K药维持治疗。9个月后，这名患者的肿瘤继续缩小，而PET检查显示他体内几乎已经没有活跃的癌细胞了。

其中一位患者肿瘤持续缩小，最终几乎完全消失

奥利司他：减肥药战肝癌

奥利司他是目前国内唯一获批用于减肥的药物，它是一个脂肪酸结合蛋白1（FABP1）的抑制剂，可以减少肠道对脂肪的吸收。

不过，江苏省人民医院和天津中医药大学的科学家们发现，在III期肝细胞癌中，肿瘤中巨噬细胞的FABP1表达水平明显高于II期肿瘤和肿瘤旁的正常组织。进一步的研究发现，FABP1在巨噬细胞中可以帮助其燃烧脂肪，从而维持免疫抑制的M2表型。

在肝细胞癌小鼠中，FABP1抑制剂奥利司他与PD-1抑制剂联用，明显增加了肿瘤中CD8+ T细胞的浸润和活化，增强了PD-1的治疗效果。而如果将奥利司他制成脂质体，还能让药物集中到肝脏，产生更好的肿瘤抑制作用。

奥利司他增强PD-1治疗效果，以脂质体形式给药疗效更好

除了肝细胞癌外，研究人员还发现FABP1的表达缺失可以减少结直肠癌的肝转移。肺癌、结直肠癌、胃腺癌、肾癌、胰腺癌也都有一定的FABP1阳性率。或许奥利司他在这些肿瘤中也能增强免疫治疗的效果。

非诺贝特：帮T细胞燃脂

非诺贝特主要用于以甘油三酯（TG）或极低密度脂蛋白（VLDL）升高为主的原发性高脂血症。通过激活核受体PPARα，非诺贝特可以增加多种脂蛋白脂酶的表达，加速乳糜微粒及VLDL的降级，产生降低血脂的作用。

而美国Wistar研究所的科研人员发现，非诺贝特激活PPARα的作用同样可以影响T细胞，将T细胞从糖酵解代谢转化为燃脂代谢，相当于诱导了T细胞的代谢重编程。而这也是提高免疫治疗效果的方法之一。

在使用TIL疗法治疗黑色素瘤小鼠时，如果在体外培养T细胞时就加入非诺贝特，并在T细胞输回小鼠体内后给小鼠口服非诺贝特，可以明显增强TIL疗法的效果，减缓肿瘤的生长。而解剖分析结果也证实，非诺贝特组小鼠肿瘤中T细胞浸润数量明显增加，并且以脂肪酸代谢为主。

不过，这三种药物辅助免疫治疗的作用还在研究之中。特别是后两种，目前只进行了小鼠试验。它们是否能成为提升免疫治疗效果的秘诀，依然有待进一步的研究揭晓。

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参考文献：

[1]. LaMarche N M, Hegde S, Park M D, et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis[J]. Nature, 2023: 1-9.

[2]. Tang W, Sun G, Ji G W, et al. Single-cell RNA-sequencing atlas reveals an FABP1-dependent immunosuppressive environment in hepatocellular carcinoma[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2023, 11(11).