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血液基因监测:没准还能预测PD1疗效

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血液基因检测,还有一个高大上的名字——液体活检。

普通的活检,都要穿刺或者做微创的手术,一部分病人不愿意配合,而且也不能反复做。但是,血液、尿液、胸水、腹水等体液,相对而言,还是很容易获取的。因此,最近几年关于液体活检的研究,方兴未艾。

液体活检,目前做的最多的,就是循环肿瘤DNA(ctDAN)和循环肿瘤细胞(CTC),利用这两项技术,动态监测(每隔一定时间复查一次),可以用于术后复发监测、疾病耐药监测、指导靶向药选择、协助判断生存期等。

最近,国外的几大研究小组,陆续报道:基于血液循环肿瘤DNA(ctDNA)的动态监测,可以用于协助判断PD-1抑制剂的疗效。

2014年12月,美国约翰霍普金斯大学的Diaz LA Jr教授,研究了12位接受PD-1抗体或CTLA-4抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者,治疗前、治疗过程中以及治疗后的ctDNA的变化。他们发现ctDNA中的基因突变浓度变化,与疾病演变相符;在一个经典病例中,ctDNA中肿瘤基因突变浓度的下降,比肿瘤缩小以及症状改善提前了很久——这位患者用药6周时,ctDNA中的肿瘤基因突变已经不可测;用药4个月后,影像学提示肿瘤明显缩小。

2017年4月,巴黎文理研究大学的F.C.Bidard教授,入组了15位接受PD-1抗体治疗的肺癌、肠癌、恶性黑色素瘤患者,治疗前测一下ctDNA水平,治疗8周后测一次ctDNA谁。他们发现:治疗8周后ctDNA浓度由原来的较高值降低到不可测的患者,对PD-1抗体疗效较好,生存期较长——下图的黄色和蓝色曲线,代表服药8周后ctDNA浓度降低到不可测的病友,7位病友,6位有效。

2017年6月,图卢兹大学医院Pradines A教授,发现对于那些接受PD-1抗体治疗后,影像学上出现肿瘤增大、出现新增肿瘤等疾病进展表现的病人,如果他们的ctDNA水平是下降的,那么有较大可能性是“假进展”。

下面这位病友就是一个典型的案例,这个病友在接受PD-1抗体治疗前,ctDNA中KRAS突变的浓度在200多,用药1个月后浓度就已经降到0了。病人2个月、4个月的时候,复查CT,肿瘤都是“增大”的,但是它的ctDNA浓度一直是0,于是他的主管医生觉得应该再给他一些机会,结果再过一段时间,肿瘤就消退下去了——一例经典的“假进展”。

而下面这位病友,则是真进展,肿瘤增大,且ctDNA中肿瘤基因突变的浓度也在增大。

CtDNA中基因突变的监测,可以用于免疫治疗疗效的早期预测,可以用于真假进展的判断,看来的确不错。当然,上述研究入组的病人都较少,尚需更大规模的临床试验进一步证实。

 

参考文献:
[1]Lipson EJ, Velculescu VE, Pritchard TS, et al. Circulating tumor DNA analysis as a real-time method for monitoring tumor burden in melanoma patients undergoing treatment with immune checkpoint blockade. J Immunother Cancer. 2014 Dec 16;2(1):42
[2]Cabel L, Riva F, Servois V, et al. Circulating tumor DNA changes for early monitoring of anti-PD1 immunotherapy: a proof-of-concept study. Ann Oncol. 2017 Apr 29.
[3]Guibert N, Mazieres J, Delaunay M, et al. Monitoring of KRAS-mutated ctDNA to discriminate pseudo-progression from true progression during anti-PD-1 treatment of lung adenocarcinoma.Oncotarget. 2017 Jun 6;8(23):38056-38060

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