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大救星:这药能解PD1致死性副作用

作者:小D|2017年10月27日| 浏览:7101

 

PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂,单独使用、联合使用或者与其他治疗(化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗)联合使用,在最近几年内正一路高歌地猛进。

目前已经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。

此外,这类免疫治疗已经批准用于恶性黑色素瘤术后的辅助治疗,同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗,用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验,小规模数据提示前景诱人。

免疫治疗的出现,让不少肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体,有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率,从15%左右提高到40%-50%;而PD-1抗体单药,有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌,5年生存率从5%左右提高到15%左右——都是提高3倍左右的辉煌战绩!

但是,人无完人,金无足赤!

PD-1抗体等药物偶尔也会导致严重的、甚至是致死性的副作用。免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌、免疫性心脏炎症甚至免疫性神经系统炎症,已经夺去了一条又一条生命。对于这些不幸中招的病友,目前的常规治疗手段就是大剂量激素,甚至是冲击剂量的激素,联合各种常见的免疫抑制剂(比如霉酚酸脂、英夫利昔单抗等)以及最强的支持治疗。不过尽管如此,因为PD-1抗体导致的猛烈的免疫性炎症而死亡的极端案例,还是时有发生。

2016年,顶尖医学杂志NEJM报道,PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六;而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用,这一比例将上升到千分之三左右。一旦发生严重的心脏炎症,几乎必死无疑。国内外罕见成功抢救的报道。详情请看:安全第一:PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭!

不过,也不是完全没有!

最近,澳大利亚墨尔本大学的Andrew Haydon教授在山穷水尽、无计可施的时候,冒险给病人用了“马抗胸腺细胞球蛋白”,配合常规的激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗,成功强求了一例恶性的、难治的、凶险的免疫性心脏炎症。

这个病人是一个无自身免疫病病史、无心脏病史的64岁的胶质瘤患者,在接受第二针PD-1抗体后出现了心动过速、心肌酶升高、室性二联律等严重的心律失常、心肌炎。在给予常规的激素、免疫抑制剂治疗无效后,该患者及时植入了临时的起搏器,但是病情依然急剧恶化。主管医生给病人做了心肌活检,全是T细胞浸润,未发现其他异常情况,因此基本确认就是PD-1导致的免疫性心脏炎症。

无计可施的医生们,在全院大讨论以后,创新性地尝试使用了抗胸腺细胞球蛋白,其他治疗继续维持。

因为胸腺细胞球蛋白是一种能对T细胞格杀勿论的免疫抑制剂,常用于骨髓干细胞移植后的急性排斥反应等类似的T细胞活性过强的情况。

既然干细胞移植后T细胞攻击移植物太过猛烈导致的急性排异反应,可以被抗胸腺细胞球蛋白压制住。那么,T细胞猛烈攻击心脏细胞导致的严重的、让患者濒临死亡的炎症,或许也可以试一试。

果然用药3天后,病人情况就开始出现好转;心肌酶和心律失常在用药5天后就基本恢复正常;用药10天后,再次心肌活检提示浸润的T细胞明显减少。6周后,第三次心肌活检提示除了一些纤维化和心肌细胞坏死以外,基本恢复正常。下图是用药前和用药6周后,心肌活检的对比图:

此后,该患者彻底停用了PD-1,顺利移除了临时起搏器,还顺利接受了脑部的放疗,目前疾病稳定,患者生活可以自理,无病状态已满半年——衷心祝愿这位大难不死的老阿姨能有后福,肿瘤不再复发,得以颐养天年!

马抗胸腺细胞球蛋白,这或许是一个新的可以对付免疫治疗副作用的良药,大家记清楚了么!


参考文献:
[1]Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy. British Journal of Cancer (2017), 1–4 | doi: 10.1038/bjc.2017.253
[2]Chmiel KD, Suan D, Liddle C, Nankivell B, Ibrahim R, Bautista C, Thompson J, Fulcher D, Kefford R (2011) Resolution of severe ipilimumab-induced hepatitis after antithymocyte globulin therapy. J Clin Oncol 29: 237–240
[3]Johnson DB, Balko JM, Compton ML, Chalkias S, Gorham J, Xu Y, Hicks M(2016) Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med 375: 1749–1755

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