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致命联用!未经临床验证,PD-1联用这些药物会有致命副作用!

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金秋十月,丹桂飘香。作为近十年来肿瘤治疗领域最大的突破,PD-1/PD-L1抗体也收获硕果:凭借跨时代的治疗效果,帮助两位科学家斩获2018年诺贝尔生理学或医学奖,癌症免疫治疗的知名度又上了一个新台阶。

无论是医生还是患者家属,恨不得所有的癌症病人,都来试一试PD-1、PD-L1免疫治疗。单药无效的,就尝试各种各样的联合治疗——一派热火朝天、欣欣向荣。

的确,PD-1抑制剂联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成的靶向药、联合溶瘤病毒、联合新生抗原特异性的肿瘤疫苗等新老抗癌手段,都取得了不俗的疗效,PD-1抗体联合化疗已经被批准成为了晚期非小细胞肺癌的首选治疗。

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但是,凡事没有绝对的。并不是所有的抗癌药物,都可以拿来和PD-1抗体做联合的。一小部分荒唐的联合方案,副作用极大,甚至让患者丧命。我们盘点一下相关资料。

注意:

虽然已经上市四年,PD-1/PD-L1治疗领域依然有很多未解之谜,本文所有资料也仅供参考,一切都以临床数据为准。

 

PD-1和PD-L1抗体联用:脑洞大开,当心致死副作用

 

截止目前,全球范围内已经上市了3个PD-1抗体、3个PD-L1抗体,不同的产品疗效和副作用大同小异(PD-L1抗体总体而言,肺炎的发生率较低),因此绝大部分病友只会选择其中一个药物进行治疗。但是,天下之大,无奇不有,国内外都有“脑洞大开”的病友,尝试PD-1抗体和PD-L1抗体联合使用的,有的是同时用,有的是先后用。

这种联合方式,是非常危险的。大家都知道,PD-1至少有两个搭档,一个是PD-L1,一个是PD-L2;PD-L1至少有两个搭档,一个是PD-1,一个是CD80;PD-L2至少有两个搭档,一个PD-1,一个是RGMB(这一段比较绕,大家多读几遍再看下图就明白了)。

 

 

因此,用PD-1抗体的时候,只能阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的联系,但是PD-L2和RGMB的联系还在;当用PD-L1抗体的时候,只能阻断PD-L1与CD80、PD-1的联系,但是PD-1与PD-L2的联系还在。PD-1、PD-L1、PD-L2、RGMB等分子的存在,对于维持免疫系统的平衡非常重要,当单独只用PD-1抗体或者PD-L1抗体的时候,只是部分阻断了这个复杂网络里的一部分;但当同时使用PD-1抗体和PD-L1抗体的时候,这个复杂网络里的所有联系几乎都被阻断了——其后果就是免疫反应过于亢进,免疫系统杀红了眼,对正常组织和器官也格杀勿论,甚至攻击起了正常的心脏组织,导致病人短时期内丧命。

今年的欧洲肿瘤学会议上,台湾的马偕纪念医院报告了一个血淋淋的案例:一个61岁的晚期肺腺癌患者,先接受了5次PD-1抗体O药治疗,然后副作用不能耐受,自行换成了PD-L1抗体T药;用T药1次后,患者就出现了严重的心肌炎,抢救无效死亡。

为了深入探究为何PD-1抗体和PD-L1抗体联合使用会导致病人死亡,台湾的同行在小鼠身上进行了模拟:单独使用PD-1抗体或者PD-L1抗体,小鼠均未出现严重的副作用;联合两种药物,接受治疗的3只老鼠全部出现了严重的心肌炎,老鼠死后解剖发现,老鼠的心脏里全部都是浸润的T细胞,高度怀疑是“杀红眼”的免疫细胞错误地攻击心脏组织,导致了免疫性心肌炎(摘要号:1215P)。

 

 

PD-1联合EGFR、ALK抑制剂:也要格外小心

 

日前,世界肺癌联盟的官方杂志《JTO》公布了一项数据:13位携带ALK融合突变的初治的晚期非小细胞肺癌,接受PD-1抗体O药联合克唑替尼治疗。结果:5位患者出现了严重的肝毒性,不得不停止治疗;其中2位患者抢救失败去世,而且这两位患者的去世均被认为与治疗导致的肝毒性有关。这项临床试验本来还要招募更多患者,现在不得不紧急叫停。已经入组的13名患者,只有5名患者客观有效,有效率为38%(单独吃克唑替尼,有效率都高于60%),5位严重肝毒性,2位病友甚至付出了生命的代价。

详情参考:

突发:PD-1联合治疗或再添绝对禁忌!2人死亡3人严重肝损伤

无独有偶,2016年,阿斯利康公司曾经公开报告过一项小规模临床试验的数据:他们尝试利用AZD9291联合PD-L1抗体Durvalumab治疗EGFR突变的晚期肺癌,结果:64%初治的患者发生了间质性肺炎,其中不少患者是严重的间质性/免疫性肺炎。鉴于这种联合的安全性问题,这个临床试验也是被紧急叫停。

最后,对于PD-1/PD-L1抗体,我们还有很多未知,始终保持敬畏之心,安全第一!

 

参考文献:

1. Phase 1/2 Study of the Safety and Tolerability of Nivolumab Plus Crizotinib for the First-line Treatment of ALK Translocation-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 370). J Thorac Oncol. 2018. pii: S1556-0864(18)30176-X

2. Combination of immunotherapy with targeted therapies in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). https://doi.org/10.1177/1758834017745012

 

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