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跟上步伐!二代PD1单抗袭来,你准备好了吗?!

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随着四种PD1在国内陆续上市,许多患者都开始追捧免疫治疗,掀起一股全新狂潮。但是,这种通过激活自身免疫T细胞来抗肿瘤的崭新方式,单药有效率大约在20%-30%左右,并非神药,因此免疫联合策略便应运而生。研究发现,双药联合方案存在不良反应较大、价格高等明显的缺点。新开研发不断,近年“二代PD1”横空出世,2018年ASCO大会报出首个二代PD1——M7824的临床数据,成功惊艳全场。紧随其后,还有众多新型PD1双抗步入人体临床试验,其中还有不少的国产研发药。今天,小编引领大家走在免疫治疗最前端,观览各大PD1双抗的精髓。

 

首个二代PD1数据公布,肺癌二线有效率创下86%新高!

 

M7824(MSB0011359C)由Merck自主开发,是一种双功能的融合蛋白,为PDL1/TGF-β双抗,由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构(Y),类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体;另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白(Trap),可以捕获TGF-β,从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。鉴于这种独特的作用机制,M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1。

 

图片来源:医墨

TGF-β可以促进癌症转移、同时阻挡免疫细胞进入肿瘤中心。在微卫星稳定型肠癌、胰腺癌等PD-1抗体难治性实体瘤中,均发现TGF-β的身影。在体外动物试验中,将TGF-β敲除或者调低,肿瘤组织中的免疫细胞数量会明显增多。M7824将TGF-β的捕获剂和PD-L1抗体两者耦联在一起,能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路,双剑合璧,解除免疫系统的抑制状态,提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。

 

M7824在晚期非小细胞肺癌NSCLC、人HPV病毒相关癌症、胆道癌、胃癌等多种难治性癌症中显示出了令人兴奋的临床数据。

在2018年ASCO,该药二线治疗晚期NSCLC的结果公布,PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)!

在GSK最新披露的2018年财报中,M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86%,创下史上免疫单药疗效新高!

 

图片来源:GSK

 

此外,M7824在针对宫颈癌、胰腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果。2018年ASCO上,公布M7824治疗的19名晚期实体瘤患者的疗效。结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效。

 

图片来源:clin cancer res

 

这两个试验的安全性良好,患者可以耐受。2018年11月,M7824已经获得我国CDE受理公示,并于今年2月初获批国内NSCLC的临床试验。

 

国内恒瑞跑的最快:SHR-1701已经开展临床

 

恒瑞医药在研双特异性抗体SHR-1701靶向于PD-L1和TGFβ两个靶点,处于Ⅰ期临床(CTR20181823),拟用于晚期恶性实体瘤或前列腺癌患者的治疗,这是首家进入临床阶段的国产PD-L1/TGFβ双特异性抗体。在国外已经进行到了II期研究。

 

多个PD1/CTLA4双抗出世,临床试验已开启

 

PD1与CTLA4免疫双组合为近年研究热点,比如百时美施贵宝的O药(Opdivo)联合伊匹单抗(Ipilimumab)在各个癌种中获得了免疫疗效新高(在小细胞肺癌高TMB患者中,联合组的中位OS提高了3倍以上,22m vs 5.4m),阿斯利康的I药(Imfinzi)联合tremelimumab亦在不同癌种绽放光芒(比如二线治疗PDL1高表达非鳞NSCLC的有效率为35.1%)。但这种双药组合不良反应(AE)大,O药+伊匹单抗3-4级AE发生率就达到50%以上,再加上实际用药价格昂贵,真实世界使用遇到了种种难题。所幸,多个PD1/CTLA4双抗已经过临床前研究证实其有效性,正积极展开进一步试验。

PD1/CTLA4单抗属于双免疫调节剂的一种,由两种不同的免疫调节靶点化合物结合而成,可同时阻断两种免疫检查点通路,从而降低肿瘤对免疫的抑制,实至名归“二代PD1”。

 

 

目前,国内外已有多个PD1/CTLA4双抗完成了临床前研究,发现免疫双抗可以良好的诱导肿瘤局部免疫细胞及因子激活、浸润,展现可观的抗肿瘤能力。以下以Xencor研发的PD1/CTLA4双抗XmAb20717为例,以图说话。

 

 

上图所示,相比于PD1单药,免疫双抗药可以更好地促进肿瘤局部白介素-2、CD45+及干扰素γ的聚集激活,调动集体的免疫细胞功能。与PD1单抗+CTLA4单抗双药结合相比,双抗单药的能力毫不逊色。

 

 

上图中,XmAb20717能有效地减轻小鼠模型中的肿瘤负荷。

 

国内处于临床阶段的PD1/CTLA4双抗汇总:

 

国产争气!首个PD1/PDL1单抗,信达IBI318全球领跑

 

信达的IBI318新药临床试验(IND)申请,近日已获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,拟在患者体内开展针对血液肿瘤及晚期实体瘤的临床试验。据悉,IBI-318是由礼来公司与集团共同发现,并由集团负责在中国进行开发。IBI318同时阻断PD-1及PDL1信号转导途径,并增强免疫突触的形成,从而加强抗肿瘤活性。该药为全球首个PD1/PDL1双抗类在研药,也是国产新药,非常值得期待。

 

图片来源:药物简讯

 

其他类型PD1双抗

 

除了以上介绍的PD1/TGF-β、PD1/CTLA4及PD1/PDL1这三种备受瞩目的双抗,针对不同靶点的各式免疫双抗也在研发中,大分类包括T细胞重新定向类、NK细胞重新定向类、肿瘤靶向免疫调节剂类及双免疫调节剂,种类繁多。各药百家争鸣,侧重点有所不同,以下例举。

 

注明:PC为临床前阶段、Market为上市

 

参考文献:

Eva Dahlen et al. Bispecific antibodies in cancer immunotherapy. 2018

 

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