当前位置: 首页靶向药正文

流浪癌细胞为何喜欢肝?肝转移新发现

作者:小D|2019年03月11日| 浏览:1457

俗话说“心肝宝贝”,肝脏对于人体的重要性不言而喻。而这么重要的一个肝脏,却常常成为肿瘤转移的目标。

为什么受伤的总是肝?这里面自然有人体解剖结构方面的原因,不过肝脏本身的组织特性也绝对难辞其咎。

近日,宾夕法尼亚大学的Jae Lee和Gregory Beatty等研究发现,胰腺癌细胞在早期,就会胁迫周围组织分泌IL-6,改造肝脏微环境,增加其中髓系细胞数量,并引起细胞外基质沉积,便于癌细胞转移。相关研究发表在Nature[1]

 

 

肿瘤转移,尤其是肝转移这样的远处脏器转移,一直是肿瘤造成死亡的重要原因[2]。而不同种类的肿瘤也有着不同的转移模式,像乳腺癌,就经常转移到骨、肺、肝和脑,而肺腺癌则偏爱脑、骨、肾上腺和肝。

在各种转移瘤中,肝和肺可以说是最常躺枪的两个器官了。它们俩,一个经右心接受全身的静脉血和淋巴,一个经门静脉接受消化道的血,都是进入血液循环的肿瘤细胞所要经过的第一个毛细血管网。这也就诞生了肿瘤转移的血流动力学假说[3]

 

肿瘤细胞(红色)卡在毛细血管网中

 

不过血流动力学假说并不能解决所有的问题,比如Stephen Paget在对735例乳腺癌患者的尸检中,发现其中32.8%的患者有肝转移,却只有2.3%的患者有脾转移[4],血流动力学假说完全解释不了为何脾转移如此之少。为此,Paget提出了种子-土壤假说。

种子-土壤假说把转移的癌细胞比作种子,而把靶器官中的各种细胞、基质比作土壤,只有合适的种子遇到了合适的土壤,才能生根发芽,长成肿瘤转移灶[5]

 

 

在各种肿瘤中,胰腺癌最偏爱肝脏,85%的胰腺癌会转移到肝脏,74%只转移到肝[6]。肝脏缘何如此受胰腺癌偏爱,Jae Lee和Gregory Beatty等展开了研究。

研究人员使用KRAS和TRP53突变的自发性胰腺癌小鼠,对比了16周龄以上,已长出胰腺癌的小鼠,和8~10周龄,还处于癌前病变阶段的小鼠的肝组织,发现那些已经长成胰腺癌的小鼠肝脏中,髓系细胞的数量增加了,还出现了细胞外基质纤连蛋白和I型胶原的表达沉积增加。

髓系细胞增加和细胞外基质的沉积可都是胰腺癌为转移所做的准备[7]。接下来,研究人员又把带标记胰腺癌细胞注入了这两组小鼠体内。那些本就有胰腺癌的小鼠肝脏中,带荧光的肿瘤负担足足是对照组的3倍,数量更多,体积更大,长得还更快。

 

本就有胰腺癌的小鼠新增的肿瘤负担更大

 

通过对肝细胞mRNA的测序,研究人员在两组小鼠中找出了275个存在表达差异的蛋白,其中差异最大的要数IL-6–JAK–STAT3相关的蛋白了。进一步对STAT3激活情况的分析表明,本就有胰腺癌的小鼠中,80~90%的肝细胞中的STAT3都被磷酸化激活了,而对照组只有2%。

到底是什么激活了这些STAT3?研究人员把目光转向了它上游的IL-6。研究人员发现,在敲除了IL-6的小鼠中,胰腺的原发瘤没有受到影响,不过肝脏中,STAT3的激活减弱了,髓系细胞趋化因子血清淀粉样蛋白(SAA)的表达下降了,髓系细胞和细胞外基质的积累也都减少了,更重要的是,肝脏对转移瘤的接受能力下降了。而封锁住IL-6的受体也产生了相似的效果。

进一步研究发现,这些改造肝脏微环境的IL-6并不是胰腺癌细胞产生的,当然也不是肝细胞产生的,而是胰腺癌细胞胁迫周围正常的宿主细胞产生的。

 

胰腺癌胁迫周围正常细胞分泌IL-6

 

为了进一步确定肝细胞中STAT3在促进肝转移中的作用,研究人员特异性敲除了小鼠肝细胞中的STAT3。敲除STAT3同样没有影响胰腺的原发瘤,却降低了肝脏接受肿瘤转移的能力,阻止了肝脏SAA的生产。而敲除SAA也同样在不影响原发瘤的情况下,减少了肝脏中的转移瘤。

 

较高的血SAA水平与预后不良相关

 

而在人类胰腺癌患者中,研究人员调查发现,血液中的SAA水平与小鼠一样,也增加了,而且高水平的SAA与预后不良相关。在7位胰腺癌肝转移患者中的5人里,研究人员也确实发现了肝细胞中SAA和STAT3的过表达。

此外,在非小细胞肺癌肝转移患者和结肠癌患者中,研究人员也分别发现了循环SAA水平的增加和肝细胞中SAA过表达。或许胰腺癌这一改造肝脏微环境,促进转移的机制,在其它肿瘤中也存在。

或许在将来,我们可以通过靶向肝细胞中的IL-6–JAK–STAT3通路,来阻止肿瘤肝转移这一癌症死亡的主要原因。

 

参考文献:

1. LEE J W, STONE M L, PORRETT P M, et al. Hepatocytes direct the formation of a pro-metastatic niche in the liver[J]. Nature, 2019.

2. Lopez-Soto A, Gonzalez S, Smyth M J, et al. Control of metastasis by NK cells[J]. Cancer cell, 2017, 32(2): 135-154.

3. Weiss L. Metastasis of cancer: a conceptual history from antiquity to the 1990s[J]. Cancer metastasis reviews, 2000, 19(3-4): I.

4. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast[J]. The Lancet, 1889, 133(3421): 571-573.

5. Fidler I J. The pathogenesis of cancer metastasis: the’seed and soil’hypothesis revisited[J]. Nature Reviews Cancer, 2003, 3(6): 453.

6. Hess K R, Varadhachary G R, Taylor S H, et al. Metastatic patterns in adenocarcinoma[J]. Cancer, 2006, 106(7): 1624-1633.

7. Costa-Silva B, Aiello N M, Ocean A J, et al. Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver[J]. Nature cell biology, 2015, 17(6): 816.

8. Urieli-Shoval S, Linke R P, Matzner Y. Expression and function of serum amyloid A, a major acute-phase protein, in normal and disease states[J]. Current opinion in hematology, 2000, 7(1): 64-69.

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 奇点网 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
关键词:
首批接受PD-1药物治疗的人如何了?5年生存率增长420% !
上一篇

首批接受PD-1药物治疗的人如何了?5年生存率增长420% !

跟上步伐!二代PD1单抗袭来,你准备好了吗?!
下一篇

跟上步伐!二代PD1单抗袭来,你准备好了吗?!

阅读相关文章
TOP