PD-L1新闻及点评

斯坦福免疫大牛发明强效PD-L1蛋白拮抗剂

抗X免疫大腕,斯坦福大学的Irving Weissman教授课题组在正在举行的CRI-CIMT-EATI-AACR国际X免疫大会上报道了一种靶向PD-L1免疫哨卡的工程蛋白。这种工程蛋白分子量虽然较小,只有普通抗体的十分之一,但和PD-L1的亲和力却是PD-1的5万倍。临床前实验证明,这种PD-L1的蛋白拮抗剂不仅比传统的抗PD-1/PD-L1抗体的抗X疗效更好,而且和其它免疫疗法联合使用表现更好的的协同效应。这些初步临床前结果虽然说明这类新型的PD-L1的蛋白拮抗剂具有抗PD-1/PD-L1抗体的基本属性,但能取代抗PD-1/PD-L1抗体成为新一代的抗X免疫药物吗?

我们之前多次讨论,抗X免疫疗法是当下制药工业最热门的研究领域。不仅抗CTLA4抗体Yervoy、抗PD-1抗体Opdivo和Keytruda相继上市,还创造了多个“传奇”:比如默克Keytruda的“奇兵突起”超过施贵宝Opdivo,成为第一个登陆美国市场的PD-1抑制剂;FDA从接受申请到批准Opdivo的鳞状非小细胞肺癌适应症只用了短短4个工作日,创FDA审批记录;Opdivo三次因和标准疗法相比显示生存期优势其临床试验被提前终止等。PD-1抑制剂不仅在美国获批治疗晚期黑色素瘤、鳞癌非小细胞肺癌,在包括肾癌、X癌、头颈癌、和三阴性X癌等其它多个实体瘤和几个血癌适应症中也观察到疗效。免疫哨卡抑制剂的市场总额预计高达350亿美元。

虽然制药工业已经开发了许多抗PD-1、PD-L1、和CTLA4等免疫哨卡的单克隆抗体,其中包括百济神州的BGB-A317和江苏恒瑞的SHR-1210,但这些抗体作为单药使用的应答率还较低,平均只有15-20%。我们还不知道这些免疫哨卡抑制剂为什么应答率还比较低,但这些单克隆抗体具有一些比如分子量很大(大约150kDa),很难渗透到大一点的固体X等天生缺陷。除此之外,这些抗PD-1、PD-L1抗体一方面抑制免疫哨卡,提高免疫系统识别并清除X的功能,但同时也降低了PD-1、PD-L1起关键作用的杀伤X的免疫细胞,限制了这些抗体药物的治疗潜力。

Weissman课题组通过一个称为“定向进化”(directed revolution)的开发平台设计了一种能靶向PD-L1,抑制PD-1/PD-L1信号传导的一种工程蛋白。这种工程蛋白既保持了传统PD-1/PD-L1抑制剂的生物功能,又不会消耗PD-1或PD-L1,导致以上所述的“误伤反作用”。其中最好的工程蛋白对PD-L1的亲和力比PD-1高5万倍,而其分子量只有普通抗体的十分之一大小。而且这个工程蛋白因为分子量小,正如预期的那样对X的X能力要明显优于抗体。比如研究人员通过荧光标记发现,这类蛋白能X到固体X的内部,而抗PD-1抗体主要存留在离X血管较近的区域。另一个更重要的优势是这些工程抗体不象抗PD-1、PD-L1抗体那样降低淋巴结T细胞的数目,不会“误伤” PD-1或PD-L1的其它免疫功能。

当然,这些靶向PD-L1的工程蛋白距上市并成为新一代的免疫疗法还有很长的路要走,比如因为这些工程蛋白分子比较小,更容易从体内排出,半衰期比较短,不能象抗体药物那样每2周甚至每月一次给药。这些工程蛋白也具有“免疫原性”,导致免疫系统对这些蛋白产生免疫反应。当然科学在迅速发展,今天在《自然》发表的“仿生纳米粒”或许就能解决其中的一些问题。

(来源:中美药源)

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!